Способ получения замещенных производных пенем-3-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами
Изобретение касается замещенных производных гетероциклических соединений, в частности производных пенем-3-карбоновой кислоты, или их солей, или эфиров общей формулы (I): НзС-СН- Ш- C-CH2-S-A RiO 0 С-TSI - 0-0(0) где ,3,4 тиадиазол-2-ил, замещенньтй в положении 5 NH или карбоксиметилтиогруппой, в которой карбоксил может быть в виде соли со щелочным металлом; 1,2,3-тиадиазол- -5-ил1 З-амино-1,2,4-триазол-5-ил; 4-этил-1,2,4-триазол-З-ил; 1,3,4- -триазол-2-Ш1; 2-аминотиазол-5-ил; тиазол-2-ил, дизамещенный СК , или СН -СООИ, где карбоксил может быть в виде соли со щелочным металлом; 1-метилимидазол-2-ил: тетразол-5-ил; неили замещенный в положении 1. CHj, цианоэтилом, аминокарбонилэтилом, диметиламиноэтилом, тетразол- :5-ил-метилом, , СН,-СН -СООН, сульфометилом или сульфоаминоэтилом, в которых карбоксиили сульфогруппа может быть в виде соли со щелочным металлом; 6-метоксипиразин-2-ил; 2-метил-5-оксо-6-окси-2,5-дигидро- -1,2,4-триазин-З-ил или 4-метил-5- -ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дигидро-1,2,4-триазил-3-ил, в которых гидроксил может быть в виде соли со щелочным металлом; тетразоло 1,5-Ь пиридазин-6-ил, неили замещенный в положении 8 NH , или СООН, причем последняя может быть в виде соли со щелочным металлом; или защитная группа: п - нитробе.нзилоксикарбонил или трет. бутилдимет1тс1тил; R,,H или защитная группа, образующая сложный зфир: пнитробензил, ацетоксиметил, аллил или трет.бутилдиметилсилил, которые могут найти применение как антибактериальные вещества в медип.ине или ветеринарии. Для выявления активности у соединений указанного класса были получены новые I, которые обладают повышенной активностью к штаммам микроорганизмов, мало чувствительных к известным антибиотикам пеницилинового ряда. Синтез I ведут из I, в котором вместо группы Я-А имеется группа ОН, этерифипированна:я в виде реакционноспособного сложного эфира с сульфокислотой или диарилфосфорной кислотой, или он в виде реакционноспособного комплекса с соединением фосфора (+3). и С,-С,-алкиловым эфиром азодикарбоиовой кислоты, i со с bO CD со ел to CM
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
„SU „„1299512
А3
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н AATEHTY
ЬЧЕЛИ117"*::i:"Л
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 357890!/23-04 (22) 07.04.83 (31) 8210410 (32) 08.04.82 (33) GB (46) 23.03.87. Бюл. У 11 (71) Фармиталия Карло Эрба С.п.А (IT) (72) Марко Алпеджиани, Анжело Бедески, Маурицио Фолье, Джованни Франчески и Этторе Перроне (IT) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент СССР 9 507245, кл, С .07 D 501/36, 1969 °
Патент Великобритании -1597261, кл. С 2 С, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ.
ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНЕМ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ
СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЬМИ МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение касается эамещенных производных гетероциклических соединений, в частности производных пенем-3-карбоновой кислоты, или их солей, или эфиров общей формулы (I):
Я С вЂ” СН вЂ” СН вЂ” СНЬ вЂ” С вЂ” СН 2 — S — А
/ !1
Я10 0 С N С С(0)ОЦ2 где А=1,3,4-.тиадиазол-?-ил, замещенный в положении 5 ИН или карбоксиметилтиогруппой, в которой карбоксил может быть в виде соли со щелочным металлом; 1,2,3-тиадиаэол-5-ил, З-амино-1,2,4-триазол-5-ил;
4-этил-1,2,4-триазол-3-ил; 1,3,4-триазол-2-ил; 2-аминотиазол-5-ил; тиазол-2-ил, дизамещенный СН или
СН -СООН, где карбоксил может быть в виде соли со щегочным металлом; др 4 (; 07 П 499/00 // А 61 К 31/43
1-метилимидазол-2-ил: тетраэол-5-ил; не- или замещенный в положении 1
СН, цианоэтилом, аминокарбонилэтилом, диметиламиноэтилом, тетразол-5-ил-метилом, СН СООН, СН -СН -СООН, сульфометилом или сульфоаминоэтилом, в которых карбокси- или сульфогруппа может быть в виде соли со щелочным металлом; 6-метоксипиразин-2-ил;
2-метил-5-оксо-б-окси-2,5-дигидро-1,2,4-триаэин-3-ил или 4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-l,2,4-триазил-3"ил, в которых гидроксил может быть в виде соли со щелочным металлом; тетразоло11,5 — Ь)пиридазин-б-ил, не- или замещенный в положении 8
NH или СООН, причем последняя может быть в виде соли со щелочным металлом; К,=Н или защитная группа: n— нитробензилоксикарбонил или трет. бутилдиметилсилил; R =1-, или защитная группа, образующая сложный эфир: инитробензил, ацетоксиметил, аллил или трет.бутилдиметилсилил, которые могут найти применение как антибактериальные вещества в медицине или ветеринарии. Для выявления активности у соединений укаэанного класса были получены новые 1, которые обладают повышенной активностью к штаммам микроорганизмов, мало чувствительных к известным антибиотикам пеницилинового ряда. Синтез 1 ведут иэ
I, в котором вместо группы -A имеется группа ОН, этерифицированная в виде реакционноспособного сложного эфира с сульфокислотой или диарилфосфорной кислотой, или ОН в виде реакционноспособного комплекса с соединением фосфора (+3) и С -С -алки 1 6 ловым эфиром азодикарбоновой кислоты, 1299512
Изобретение относится к способам получения новых антибиотиков, а именно замещенных производных пенем-3-карбоновой кислоты или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, которые могут найти применение в качестве лекарственных ве" ществ в медицине и ветеринарии.
Целью изобретения является получение новых антибиотиков пеницилли- 1п нового ряда, обладающих повышенной антибактериальной активностью K штаммам микроорганизмов, малочувствительных к известным антибиотикам..
Сокращения pNB, ТГФ, ЕСОАс, ТВДИ 15 и TBJIPS означают соответственно, и- Hèòðoáåíçèë, тетрагидрофуран, этилацетат, трет-бутилдиметнлсилил и трет-бутилдифенилсилил.
Пример 1. трет-Бутилдифенилсилиловый эфир (5 Rg 68) 6-(1(R) îêсиэтил)-2-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты:
УФ-спектр (СНС1,) „, 329 Hì
SIMP (CDC1 ) о, ч/млн: 1,10 (9Н,в)>
1,34 (ЗН, d, J=6; 5 Гц); 3,10 (ЗН,s);
25 3,83 (1H, dd, J=l 5-6,0 Гц); 4,21 (1H, м); 5,17 (2Н, ABg, J=12 Гц,разделение внутренних линий 16 Гц);
5 66 (1Н, d, J 1 5 Гц); 7,21-7,85 (10H, м), OH
ОН
C00T BOP
Пример 2, трет-Бутилдифенилсилиловый эфир (5R, 6S)-6-Гl(R)-оксиэтил)-2-. ((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-пенем-3-карбоно35 вой кислоты:
oso,ñè
COOT BDPS или ОН в виде реакционноспособного смешанного ацеталя (II) . Указанное соединение II вступает в реакцию с
А-Н, где А — указано выше, или его солью со щелочным металлом, в среде инертного органического растворителя, например СН С1> (в случае необходимости, в присутствии основания) при температуре от (-70) С до комнатной температуры с последующим выделением целевого продукта. Если необходимо получить 1, где R =Н, то
2 снимают защитную группу. Аналогично поступают, когда необходимо иметь
,разные заместители в P. В случае использования II, где ОН этерифицирована, целесообразно использовать для этерификации метансульфо-, n-толуолсульфо-, трифторметансульфо- или п-бромбензолсульфокислоту, а когда
ОН в виде ацеталя, то для его образования лучше использовать неопентиловый спирт и диметилформамид. Антибактериальная активность I вышее, чем у известной 7-(Ь-цианоэтилен (цис)тиоацетамидо)-3- 1(тетразоло (1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
2 з,п. ф-лы, 2 табл.
Триэтиламин (45 мкл,0,32 ммоль) и хлористий метансульфонил (25 мкл, 0,32 ммоль) последовательно добавляют к перемешиваемому раствору дифенил-трет-бутилсилилового эфира (5R, 6S)-6- ()†(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,31 ммоль) в холодном (-300 С) безводном дихлорметане (5 мл). Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии.
Затем реакционную смесь промывают водным раствором МаНСО и водой, органическую фазу отделяют, высушивают над безводным NaäSÎö и выпари" вают под вакуумом при температуре ниже 10 С. Таким образом, получают названный продукт в виде масла (150 мг, 86X).
12995
ОИ озо сн, СОО ТВПГа
Х вЂ”
).) гЯ
1 l0
СН
СООТВВРЭ
ОН
N — Ж
Я Я Я
СНЗ
COOT HOPS
ОН
Раствор трет-бутилдифенилсилилового эфира (52) 6$)-Г1(R)-оксиэтил)К раствору трет-бутилдифенилсилилового эфира (5R, 6S)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,27 ммоль) в этилацетате (-2 мл) добавляют при перемешивании при
-30 С раствор натриевой соли 1-метил20
-5-меркапто-l, 2, 3, 4-тетразола (41,5 г, 0,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл).
Полученную смесь составляют при
-30 С в течение 6 ч, а затем выпари- 25 вают под вакуумом. Остаток поглощают в этилацетате (5 мл) и тщательно промывают водным раствором УНСО и водой. Органический слой сушат над безводным Na $04 и выпаривают под
2 4 вакуумом, получив названный продукт в виде масла (97 мг, 627).
УФ-спектр (СНС1з) мак 337 HM
ЯИР (CDC1 ), ч/млн: 1,13 (9Н,s);
1,34 (ÇH, d, J=6,0 Гц); 3,82 (1Н, dd, 1=2,0-6,0 Гц); 3,85 (ÇH,s)
4,19 (IH, м); 4,6 (2R) ABg) J=14 Гц, разделение внутренних линий 17 Гц);
5,61 (IН, d, J=1,5 Гц); 7,24-7,83 (I ОН, м) .
Пример 3. Натриевая соль
40 (5R, 6S)-6-11 (R)-оксиэтил1-2-1(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты:
12 4
-?-t(l-метил-1,2,З,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты (95 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), Н 0 (2 мл) и уксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.
Затем раствор выпаривают под вакуумом при температуре ниже 10 С. Маслянистый остаток поглощают в 2%-ном водном NaHCO (1 мл). Водную фазу з промывают этилацетатом и органическую фазу декантируют. Водную фазу затем пропускают через колонку с обращенной фазой. Посредством элюирования водой получают названное соединение в виде аморфного твердого вещества (34 мг, 673).
УФ-спектр (Н 0) 1 „„315 нм.
ЯМР (11 О) Ь ) ч/млн: 1,28 (ЗН, d, 3=6)3 Гц); 3,87 (IH, сЫ) J=l,4 и 6,3 Гц); 4,10 (31 ) s) 4 ) 19 (lHэ м); 4,40 (2Н, ABg, J=16,0 Гц разделение внутренних линий.J=IÇ Гц);
5)59 (IH, d, J=l,4 Гц).
Пример 4, Натриевая соль (5R, 6$)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты:
OH соана, ОН
N — с Б4м4
СООЪа СНз
Способ А, Суспензию натриевой соли (5R,6$)-6-(!(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,37 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывают хлористым третбутилдифенилсилилом (96 мл, 0,37 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывают и фильтрат охлаждают при -30 С. Затем к этому раствору добавляют при перемешивании цо каплям И(С Н ) (52 мкл, 0,37 ммоль) и хлористнй метансульфонил (29 мкл, 0,37 ммоль).Через 30 мин полученную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором
ИаНСО
12995
Аналогично получают следующие соединения: калий (5R, 68)-6-((1 R)-оксиэтил)- 55
-2-(1Н-1,3,4-триазал-?-ил)-тиометилпенем-3-карбаксилат. УФ (Н n) Д
245 и 306 мкм; ЯМР (D О) В: 1,27 г (3H, d, 3=6,45 Гц); 3,80 (1Н, dd, 58
0Н
N соормв
Органическую фазу тщательна промывают водой, высушивают над безводным Na >SO„, отфильтровывают и снова охлаждают при -30 С. Раствор натриевой соли 1-метил-5- меркапто-1,2,3, 4-тетразола (55,2 мг, 0,4 ммоль) в тетрагидрофуране (1О мл) добавляют к этому раствору. Через 6 ч при о
-30 С смесь выпаривают под вакуумом и остаток поглощают в этилацетате и !О промывают водой.
Высушенную органическую фазу выпаривают под вакуумом, и маслянистый остаток растворяют в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляют уксусную ки- !5 слоту (1 мл) и воду (2 мл),и раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч, а затем его выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют в 2 -ном водном NaHCO, 20 промывают этилацетатом и очищают на колонке с обращенной фазой, чтобы получить названное соединение, которое идентично соединению, описанному в примере 3. 25
Способ Б, Суспензию натриевай соли (5R,áS)-6-С! (R) -аксиэтил1-2-оксиметилпенем-3-карбоновай кислоты (100 мг, 0,37 ммоль), в безводном тетрагидро- 30 фуране обрабатывают хлористым триметилсилилом (150 мкл, 0,4 ммоль), Гетерогенную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем суспензию отфильтровывают, и фильтрат 35 о охлаждают до -30 С. Затем к раствору добавляют при перемешивании по каплям N(С К5) (52 мкл, 0,37 ммоль) и хларистый метансульфонил (29 мкл, 0,37 ммоль), а затем через полчаса раствор натриевой соли 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (55,2 мг, 0,4 ммоль) в тетрагидрафуране.
Полученную смесь перемешивают при -30 С в течение 6 ч, после чего ее выпаривают пад вакуумом досуха.
Остаток растворяют в ваде, содержащей 11аНСО, и раствор пропускают через колонку с обращенной фазой, чтобы получить названный продукт, который идентичен продукту, полученному способом А, г б
3=1,4 и 5,0 Гц); 4,18 (1Н, ш); 4,37 (2Н, АВ8, 3=14 Гц); 5,54 (!Н, с1, 3=
=l 4 Гц) и 8, 34 ч. /млн (1Н, S);, калий (5R, 6S) -6- C (I R) -оксиэтил j-2-(1-Мр.òèëèì ùàçîë-?-ил) -тиометилпенем-3-карбаксилат. УФ (Н O)it „ „, 315 мкм; ЯМР (D O)o : 1,27 (ЗН, д, 3=бе 4); 3178 (ЗГ1 S ); Зэ,83 (IHþ dd .J=1, 4 и 6 Г ц); 4, 07 и 4, 31 (2Н, каждый d, 3=14 Гц); 4, 25 (!H) (5, 561Н, й, -Т=1,4 Гц); 7,05 и 7,27 ч./млн (2Н, каждый d, J=1,3 Гц); калий (5R, 6S)-6- ((IR)-оксиэтил)-2- (I Н- I, 2, 3, 4-тетразал-5-ил) -тиометилпенем-3-карбоксилат УФ (H О)
В
1„261 и 314 нм; ЯМР (D O)S 1,28 (ЗН, d); 3,82 (I Н, dd, 3=1,5 и 6,0 Гц);
4,25 (IН, m) 4,42 (2Н, АВ8, J=
=14,4 Гц) и 5,53 ч./млн (IH, d. 3=..
=1,5 Гц) калий (5R бч)-6-l(1R)-оксиэтил)-2-(4-этил-1,2,4-триазол-Ç-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. УФ (Р О)
3„„„,?60 и 316 нм; ИК (KBr) 4„,„„о 3400, 1?ОО, 1600, 1570 см ; ЯМР (D О) 1,30 (3H, d, J=1á,6 Гц); 1,42 (ЗН, t,J=
=5,6 Гц); 3,77 (1Н, dd,J=1,6 и 5,6 Гц)
4,17 (2Н, q, 3=5,6 Гц); 4,20 и 4,43 (2Н, каждый d, 3 14 Гц); 4,25 (IН, m); 5,52 (IH, d, 3=1,6 Гц) и
8,55 ч./млн (1Н, з); калий (5R, 6S)-6- f(IR)-оксиэтил -2-(2-метаксипиразин-6-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. УФ (Н О) нано: 251 и 326 нм; VK (KBr)3„ „ .3430, 3040, 1765, 16?О, 1570, 1550, 1520, 1490 и 1255 см ; ЯМР (D<0)S
1,30 (ÇH, d); 3,77 (18, dd); 3,,97 (3H, s); 4,25 (IH, m); 4,60 (2Н, ABg); 5,55 (1Н, d) и 7,8-8,0 ч,/млн (2Н,m) калий (5R, 6S)-6-1.(1К)-оксиэтил3-2-(2-амина-1,3,4-тиадиазал-5-ил)=
-тиометилпенем-3-карбоксилат. УФ (Н O)il „ а 320 нм1 ИК (KBr) 4 о
3420, 3300, 3180, 1765, 1620, 1560 см, ЯМР (О О)8 :1,30 (ЗН, d)
3,92 (IH, dd); 4, 28 (IН, m); 4,42 (2Н, s) и 5,64 ч./млн (IН, d).
Пример 5. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) á-EI(R) ï-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-метилфульфонилаксиметилпенем-3-карбоновой кислоты:
1299512
ОСОгр В
0802СЯ3
C0OpNB Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 68)-6-Cl(R)-n-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 10
0,178 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) последовательно обрабатывают при -15 С триэтиламином (58 мг, 0,58 ммоль) и метансульфонилхлоридом (60 мг, 0,58 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия,, а затем водой. Высушенную (Na SO ) органическую фазу выпаривают под вакуумом получив названный продукт В 20 виде бледно-желтого сиропа.
УФ-спектр (СНС1 )Л „,=266,325 нм.
ЯИР (СРС1 ) 5 ч/млн: 1,51 (ЗН, d, J=7 Гц); 3,09 (ЗН, s); 4,02 (1Е, dd, J=2 и 7,5 Гц); 4,92 и 5,64 (2Н, цен- 25 тры ABg J=17 Гц); 5,16 (1Н, м);5,25 (2К, s); 5,27 и 5,51 (2Н, цантры
ABg J=l5 Гц); 5,71 (1Н, d, J=?. Гц);
7,50 (2Н, d, J=8 Гц); 7,60 (2Н, d, J=8 Гц); 8, 20 (4Н, два накладывающих- 3-0 ся дублета, J=S Гц).
10 И S (FD) м/е 637 (М+) ..
С Н l 0 S . Необходимо M 637.
3 Т3 2 р и м е р 6. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) -6- (1 (R) -п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2- Cl-метил-l, I
2, 3,4-тетразол-5-илтиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты: осо <еа
40 озо сн, сооружв
0COzpNB
N — N
1О1
Я jar g
I соорм3 снъ
Дигидрат натриевой соли 1-метил-5-меркаптотетразола (52 мг, 0,3 ммоль) добавляют в виде одной порции к холодному раствору в тетрагидрофура- 55 не (20 мл). мезилата, полученного в примере 5 (38 мг, 0,06 ммоль )
После выдерживания в течение одного часа при 0 С реакционную смесь. выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана/этилацетата. Таким образом получают названный продукт в виде бледно-желтого сиропа (29 мг, 757).
УФ-спектр (СНС1 )Л 266 и
330 нм, ЯИР (СПС1 )Ь, ч/млн: 1,48 (ЗН, d, J=7 Гц); 3,84 (1Н, dd, J=2 и
5,5 Гц); 3,96 (ЗН, s); 4,69 (2Н, ABg 3=14 Н, разделение внутренних линий 18 Гц ); 5,20 (1Н, м); 5,?4 (2Н, s); 5,27 (2Н, ABg, J=13 Гц, разделение внутренних линий 20 Гц);
5 61 (1Н, d, J 2 Гц); 7 51 (2Н, d, J=S Гц); 7,82 (2Н, d, 1=8 Гц); 8,02 (4Н, два накладывающихся дублета
J=8 Гц).
10 M S (FD) (M ), С Н т О„ Яд. Необходимо И, 657.
gg 2
Пример 7. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) 6 — C l (R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-и-толилсульфенилоксиметил-3-пенем-3-карбоновой кислоты:
OCOOpN8
0Н вЂ” юсооржв
OCOOpNB
Н Д 11 оз-©-си
coo m
К перемешиваемому раствору и-нитробензилового эфира (5R, 68)-6- CI(R)-и-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (56 мг, 100 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) последовательно добавляют при 0 С триэтиламин (17 мкл, 120 мкмоль) и и-толуолсульфонк? хлорид (21 мг, 110 мкмоль). Полученный раствор перемешивают при 0 С и течение 15 мин. Добавляют дополнительное количество триэтиламина (10 мкл) и и-толуолсульфонилхлорида (13 мг), и смесь перемешивают 20 мин при 5 С.
После этого органический раствор промывают 4Х-ным водным раствором бикарбоната натрия„ а затем рассолом.
Органическую фазу высушивают над
Na )2995 )О 0СООР>® В О) нь COOpNB ОСООрЪВ ж — Ъ -%4 COOL СН, ОСОгр В Хроматография остатка на силикагеле (элюируют смесью гексан/этилацетат) дает светло-желтое масло .(42 мг, 797,) . УФ-спектр (СНС1. )Л „ „,: 267, 327 нм VK-спектр (пленка) „, : 1795, 1750, 1710 см ". ЯМР (CDC1 ), ч/млн: 1,50 (ЗН, da J6,0 Гц); 2,47 (ЗН, s); 3,82 (IН, ДД, J=2,0; 6,0 Гц); 5,00-5,55 (4Н, 1О 2АВ8); 5,19 (IН, м); 5,31 (2Н, з); 5,63 (IК, d, J=2 Гц); 7,27-7,82 (BН, м); 8,22 (4Н, d, J=B Гц) ° Пример 8. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-()(R)-и-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2 3 4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-ll(R)-n-нитробензилокси.карбонилоксиэтил)-2-и-толилсульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,059 ммоль) в тетрагидрофуране обрабатывают дигидратом натриевой соли 1-метил-5-мер- 40 капто-1,2,3,4-тетразола (52 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, растворитель концентрируют поц вакуумом и остаток распределяют между этилаце- 45 татом и водным Nak)CO з Органическую фазу сушат (Ма 80 ) 2 4 и выпаривают, получив неочищенный продукт, который очищают на колонке силикагеля (этилацетат (С ET ) полу 50 чив таким образом 26 мг (68K) названного продуктА, который во всех отношениях идентичен веществу, описанному в примере 6. Пример 9. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-)1(R)-п-нитробензил.оксикарбонилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: осоорив 7 Я ОН 0СОор Е 0 сооружв СН3 Раствор диэтилазодикарбоксилата (21,6 мкл, 0,137 ммоль) и трифенилфосфина (36 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) перемешивают при 0 С в течение 30 мин, < этой смеси добавляют по каплям при О С раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S, BR)-6- 1(1-и-нитробензилок,сикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпе нем-3-карбоновоР„ кислоты (76,5 мг, 0,137 ммоль) и натриевой соли 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (18,9 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при 0 С в течение 10 мин, затем концентрируют под вакуумом и чистят препаративной тонкослойной хроматографией, получая названное соединение в виде белой пены (61 мг, 68X ) УФ-спектр (СНС1 ) il : 266, 330 нм, ЯИР (СРС1 )8, ч/млн: 1,48 (ЗН, d, 1= Гц); 3,84 (IY., dd, J=2,0 и 5,5 Гц); 3,96 (ЗН, s) 4,69 (2Y АВЕ, J=14 Гц, разделение внутренних линий =18 Гц); 5,20 (IH, м); 5,24 (2Н, s); 5,27 (2Н, АВ8, J=IÇ Гц, разделение внутренних линий, =20 Гц); 5,61 (IY., d, J=2,0 Гц); 7,51 (2Н, d; J=8,0 Гц); 7,82 (2Н, d, J=B,О Гц); 8,02 (4Н, d, J=B,О Гц). Пример 10. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) 6-(1(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиметил -2-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-.5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой KHcJIQTH; S он .. 0 C00)NB 0COzpNB сООрЖВ сн 12995 11 Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S) 6- (1 (R)-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,536 ммоль) в .ацетонитриле (10 мл) обрабатывают безводным 1-метил-5-меркапто-l,2,3,4-тетразолом и диметилформамиддинеопентилацетатом (каждого берут по 1,07 ммоль).После перемешивания в течение 3 ч при ком- 1О натной температуре, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле, получив названный продукт с низким выходом. K(спектр (CH С! )армс,кс : 1795, 15 1755, 1710. Продукт имеет те же спектры ЯМР и УФ, как и вещество, полученное согласно примеру 9. Пример 11. Натриевая соль 20 (5R, 6S)-6-!.1(R)-оксиэтил)-? (1-метил-!,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты: ОН он C00PNB OSOxCH3 COOpNB Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-tl(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,27 ммоль) в смеси CH Ñlä (4 мл) и тетрагидрофурана (1 мп) 1обрабатывают при перемешивании при 0 С Et N (56 мкл, 0,4 ммоль) и хлористым метансульфонилом (23 мкл, 0,3 ммоль) до тех пор, пока не закончится реакция (контролируют .с помощью тонкослойной хроматографии). Раствор разбавляют водным NaHCO з 35 и тщательно промывают водой. Водную фазу выливают и высушенную органическую фазу выпаривают под вакуумом, получая названный продукт в виде желтого масла. 40 ЯИР (СРС1 ) 8, ч/млн: 1,45 (ЗН, d, J=6,5 Гц); 3,11 (ЗН, s); 3,84. (1Н, сЫ, 5=1,5, 6,1 Гц); 4,25 (1Н, м); 5,33 (2Н, ABC, J=12 Гц, разделение внутренних линий 10 Гц); 5,38 45 (2Н, ABq, J=14 Гц, разделение внутренних линий 24 Гц); 5,75 (1Н, d, J 1 5 Гц); 7,61 (2Н, d, Õ=B Гц); 8,02 (2Н, d, J=B Гц). Пример 13. и-Нитробенэило50 вый эфир (5R, 6S)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-(l-метил-l,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: ОН! з к4 C0ON. СН3 55 ОН 0$02СН3 сооржв ОС02РЖВ NAN 00ð» СНЗ К раствору и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-Сl(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляют при 0 С при интенсивном перемешивании водный раствор NH С1 (1 моль/л, 7,5 мл) и 4 железный порошок (0,25 г). Через 20 мин добавляют дополни-. тельное количество водного раствора хлористого аммония (1 моль/л, 5 мл) и железного порошка (1,1 r), и перемешивание продолжают в течение 45 мин. Смесь отфильтровывают и фильтрат промывают диэтиловым эфиром (2к30 мл). Органический слой выливают и водную фазу выпаривают досуха под вакуумом. Остаток очищают на колонке с обращенной фазой, элюируя водой, получая (5R, 6S)-6-(1-(R)-оксиэтил,1-?-t(l-метил-1,2,3,4-тет1г l2 раз ол-5-ил) -тиоме тил1-пенем-3-карбоновую кислоту (20 мг), которую путем обработки эквимолярным количеством бикарбоната натрия с последующей вакуумной сушкой превращают н соответствующую натриевую соль идентичную образцу, полученному в.примере 3. Пример 1?. и-Нитробенэиловый эфир (5R, 6S) 6- Tl(R)-оксиэтил1-2-метилсульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты: 129 s+m-4 I сооряв » К раствору и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-Гl(К)-оксиэтил)-2-метипсульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (70 мг, 0,154 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляют при перемешивании при -70 С раствор натриевой соли i-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола (53,6 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) Через 1 ч температуру реакционной смеси повышают до -20 С и перемешивают в течение ночи при -20 С. о Затем раствор выпаривают под вакуумом. Полученный твердый остаток растворяют в этилацетате и промывают вцдным раствором NaHC0 з Органическую фазу отделяют, сушат над безводным Na ЯО, фильтруф ют и выпаривают под вакуумом, получая желтое масло, которое очищают хроматографией на колонке, элюируя смесью этилацетат/циклогексан. Таким образом, получают названное соединение в виде бесцветного масла (40 мг, 307-ный полный выход, ° исходя из 2-оксиметильного промежуточного соединения). УФ-спектр (СНС1 )М ; 255, 334 нм. ЯМР (СЭС1 ) 8, ч/млн: 1,38 (ЗН, d, J 6 Гц); 3,77 (IН, dd, J=),0 и 6,0 Гц); 3,93 (ЗН, s) 4,27 (28, ABq, J=15 Гц, разделение внутренних линий 16 Гц); 4,77 (2Н, ABq J=l5 Гц, разделение внутренних. линий 16 Гц); 5,30 (2Н, s); 5,33 (2Н, ABq, J=14 Гц, разделение внутренних линий 9 Гц); 5,64 (IН, d, J=2,0 Гц); 7,56 (2Н, d, J=8 Гц); 8,22 (2Н, d, 3=8 Гц). Пример 14. Натриевая соль (5R, 6S)-6-Г)(R)-оксиэтил)-2-((1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновой кислоты. Водный раствор NH C1 (1 моль/л, 2 мл) и порошковое железо (0,1 г) добавляют к тетрагидрофурановому раствору и-нитробензилового эфира (5R> 6S)-б-(1(R)-оксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,083 ммоль). Смесь интенсивно пе— ремешивают в течение 30 мин при ком9512 )4 натной температуре, после чего добавляют, если требуется (контроль с помощью тонкослойной хроматографии), допох.нительное количество реагентов, Когда исходный материал исчезает, смесь фильтруют, фильтрат промывают этиловым эфиром (2<30 мл) концентрируют до малого объема под высок- м вакуумом"и очищают на колонlð ке с обращенной фазой, элюируя водой. Названный продукт, идентичный образцу, описанному в примере 3, получают путем обработки карбонатом натрия и сушки вымораживанием, в виде белого аморфного твердого вещества (18 мг, 597.). Пример 15. трет-Бутилдифенилсилиловый эфир (5R, 6S) 6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксиметиппенем-3-карбоновой кислоты: OTBDNC СООЖа ОТЬЯ S — он О ) COOYBDPS Натриевую соль (5К, 6S)-6-LI (R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-235 -оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (30 мг, 78,6 ммоль) суспендируют в безводном тетрагидрофуране (4 мл). трет-Бутилдифенилсилилхлорид (20,1 мкл, 78,6 ммоль) добавляют при ,)р комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляют триэтиламин (5,5 мкл 39,3 ммоль) и дополнительное количество трет-бутилдифенилсилилхлорида (10 мкл, 39,3 ммоль). В течение получаса осадок полностью растворяется. Раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат, получая бесцветное масло (30 мг,64Х), УФ-спектр (CI C1 )А,„, : 331 нм. KC-спектр (СН Cl ))„ „, : 1790, 17)0 см . Ж1Р (СЭС1 )о, ч/млн: 0,07 и 0,08 (ЗН, twas); 0,88 (9H, s); 1,10 (9Н, s) 1,24 (ЗН, d, J=6,0 Гц); 3,50 (IН, t) обмен с DgO; 3,77 (IН, сЫ, J=l,5 и 5,0 Гц); 4,24 (IН, м); 4,42 (2Н, d, синглет после обмена с П О); 1299512 OH s N COONa CH О он C00TB0PS N — М 5 -Ъ 1 ИЗ СООТВВРЗ 20 отввм СООСНУССН, N — М С) ! S +g5 COOCHx CH 0СОСН OTBDNS OT HDQRS Я вЂ” Ж sL).ê О! Н COOT HDQRS 5,63 (1H, с1 J=1,5 Гц); 7,2-7э8 (10Н, м). Пример 16. трет-Бутилдифенилсилиловый эфир ° (5R, 6S)-6-{1(7)— -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2†(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)— -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: К охлажденному льдом раствору трет-бутилдифенилсилилового эфира (5R, 6S)-6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (47 мг, 78,бммол в безводном тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляют триэтиламин (11 мкл, 78,6 ммоль) и хлористый метансульфонил (6,1 мкл, 78,6 ммоль). Раствор перемешивают 10 мин при 0 С затем в виде одной порции добавляют бигидрат натриевой соли 1-метил-5-меркапто-.1,2,3,4-тетраэола (27,4 мг,. 157,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при О С в течение о 35 75 мин. Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищают хроматографией на колонке (колонка силикагеля, элюирование смесью циклогексан/ /этилацет. ), получая названное соединение в виде белой пены (34 мг, 60%). УФ-спектр (СНС1 )Л „„„, : 338 нм. Этот продукт нейосредственно используют для следующей стадии (двойное десилирование). Пример 17. Натриевая соль (5R, 6S)-6-(.1(R)-оксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиометил50 пенем-3"карбоновой кислоты: Раствор трет-бутилдифенилсилилового эфира (5R, 6S)-6-(l(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (34 мг, 0,049 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывают 50%-ной водной уксусной кислотой (10 мл).Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем выпаривают досуха под вакуумом, Остаток растворяют в ледяной дистиллированной воде (! мл), и при перемешивании добавляют бикарбонат натрия, чтобы довести значение рН до 7,5. Раствор промывают этилацетатом, а затем пропускают через колонку с обращенной фазой, получая названный продукт в виде аморфного твердого вещества (4 мг, .22%). Пример 18. Ацетоксиметиловый эфир (5R, 6S)-6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: Диэтилазодикарбоксилат (216 мкл, 0,137 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трифенилфосфина (36 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) при 0 С. Смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, затем ее добавляют к раствору ацетоксиметилового эфира (5Р, 6S)-6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил3-2-оксиметил-2+пенем-3-карбоновой кислоты (59 мг, 0 137 ммоль) и натриевой соли 1-ме1299512 ОСО2Р S - озоди, C00pN8 ОС02(ЖВ (0Н C00pN8 ОСО2Р В ососн COO pNB 17 тил-5-меркапто-l,2,3,4-тетразола (18,9 мг, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0 C. Смесь .перемешивают при О С в течение 15 мин. Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением, а за тем его очищают хроматографированием на колонке (силикагель, элюирование,смесью гексан/этилацетат), получая названное соединение в виде белой пены (38 мг, 58%). УФ-спектр (СНС1 )1„ „,: 335 нм. "К " к р (С"С 3 } -,: "85 1760, 1720 см . ЯМР (CDCl )6, ч/млне 0,05 (6Н, s); 0,87 (9Н, s); 1,19 (ЗН, с1, 3= 6,0 Гц); 2,18 (ЗН, s); 3,68 (1Н, с1Д, Л =2,0 и 4,0 Гц); 3,9? (ЗН, з); 4,21 (1Н, м}; 4,72 (2Н, АВ8, 3= 14,5 Гц, разделение внутренних линий 15 Гц); 5,54 (1H, d, J=2,0 Гц) 5,92 .(2Н, ABg, J=6,0 Гц, разделение внутренних линий 1 Гц). Пример 19. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-(1(К)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтип)-2-ацетоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты: Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-t1(R}-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (350 мг, 0,58 ммоль) в безводном СН Сl (5 мл) последовательно обрабатывают пиридином (140 мг) и уксусным ангидридом (80 мг), а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нести часов. Смесь промывают водным NaHCO (3 5 мл) и водой (1 5 мл). Высушенную На 80„ органи 2 4 ческую фазу выпаривают и маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент:циклогексан-этилацетат), получив названный продукт в виде сиропа (200 мг). УФ-спектр (Е ОН 957)Л,4 „, . 265 и 321 нм, 18 HK-спектр (CHC1 ) 1ц„„б . 1795, 1750, 17)5, 1610 и 1585 см . ЯМР (СОС1 )&, ч/млн: 1,50 (ЗН, d, 3=, Гц)1 2,11 (ÇH, s); 4,01 (1Н, сЫ, 7=1,8 и 7,5 Гц); 5,11 и 5,50 (2Н, центры ABq, J=14 Гц); 5, Г5 (1Н, м); 5,24 и 5,38 (2Н, центры ABq 3=12 Гц); 5„28 (2Нв з) 5э70 (1Нэ d, J=1,8 Гц); 7,55 (2Н, d, J=8 Гц)1 10 7,64 (2Н, d, J 8 Гц); 8,22 (4Н, d два накладьп)ающихся дублета =8 Гц). Пример 20. п Íèòðîáåíýèëîвый эфир (5R, 6S) 6- (1(К)-и-нитробензипоксикарбонилоксиэтил)-2-(1-(2l-аминокарбонилэтил)-1,2,З,4-тетразол-5-илД-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: К раствору и-нитробензилового эФира (5R, 6S)-б-t.l(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил) -2"мезилоксиметил-?-пенем-3-карбоновой кислоты (38 мг, 0,06 ммоль) в безводном . тетрагидрофуране (5 мл} добавляют при комнатной температуре триэтиламмониевую соль 1-(2-аминокарбонилэтил)-5-меркаптотетразола (80 мг, др 0,3 ммоль). После получаса реакционную смесь выпаривают под вакуумом, Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/ -/этилацетат, получая названный продукт в виде сиропа. УФ-спектр (СНС1 )с „ „,: 266 и 332 нм. ИК спектр (СН(1 я ) макс 3500 у 3400, 1795, 1750, 1710-1695, 1605 см 5р ЯМР (CDC1 з) 8, ч/млн: 1, 47 (ЗБ, с1, 2=7 Гц); ?,7 (2Н, г., 3=7 Гц); 3,83 (1Н, dd, J=? и 5,5 Гц); 4,35,0 (4Н, м); 5,2 (1Н, м); 5,25 (2Н, s); 5,3 (2Н, центр ABq); 5,62 (1Н, 55 d, J 2 Гц); 7,5 и 7,81 (каждый 2Н, сl, J=8 Гц); 8,0 (4Н, два накладлтвающихся дублета, J=8 Гц). HS (FD) м/е 7! 4 (М ) С H N O„ßä. Требуется М, 714 ° зйб 8 )2995)2 19 Пример 21. Натриевая соль (5R, 6S)-6-I.1-(R)-оксиэтил)-2-()— -(2-аминокарбонилэтил)-1,2,3,4-тетраэол-5"ил1-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: N — N -зC00NG 0Со р В 1 s l&N" 0 N coopm сн,сн,,соан М вЂ” М I1 3 (Я . " )5 СООИа М,СН,СОЛОН, Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-()(R)-n-нитробенэилокси- 20 карбонилоксиэтил)-2-()-(2-аминокарбонилэтил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил1-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатынают раствором Na . 0 2 2 4 (73 мг, 0,42 ммоль) и NaHC0 з н дйстиллированной воде (4,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре, контролируя реакцию с помощью тонкослойной хроматографии. Когда реакция почти закончится, растворитель выпаривают под вакуумом, водный раствор промывают этилацетатом, а затем пропускают через колонку с обращенной фазой, чтобы выде- 35 лить названный продукт, УФ-спектр (Н О): il 315 нм. ИК-спектр (КРг) 4: 3400, 1770 и 1695 и 1610 см, M S (Ь0) м/е (свободная кислота) 40 400 (M ). Для С. Н И 0 8 требуется И 400, Аналогичным способом получают натриевую соль (5R, 6S)-6- И (R)-окси- 45 этила-2-I.)-(2-аминокарбонилметил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты. Пример 22. Натриевая соль (5R, 6S)-6- C)(R)-оксиэтил )-2-(5-ме- 50 тил-1,2,3,4-диадиазол-2-ил)тиометилпенем-3-карбононой кислоты: ОН СОИ о. Хлористый трет-бутилдифенилсилил (0,1 мл) добавляют к суспензии натриевой соли (5R, 6S) 6-).1 (R) -оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг) в безводном тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре нерастворенный материал отфильтровывают и фильтрат, охлажденный до -30 С, обрабатывают хлористым метансульфонилом (0,03 мл), а затем через 30 мин раствором натриевой соли 5-метил;2-меркапто-).3,4-тиадиазола (60 мг) н тетрагидрофуране. Смесь выдерживают в течение ночи при -30 С,а затем ее выпаривают под вакуумом, распределяют между этилацетатом и водой и органическую фазу снова выпаривают, получая неочищенный третбутилднфенилсилиловый эфир названного продукта. Десилилирование с помощью водной уксусной кислоты и очистка, как описано н примере 4, дают конечное соединение в виде аморфного твердого вещества. УФ-спектр (Н 0)h.маис: 314 нм, ЯМР (О 20) 3, ч/млн: 1, 37 (ЗН, d); 2,77 (ЗН, s); 3,87 (1Н, dd); 4,30 (1Н, м); 4,62 (2Н, ABq) 5,62 ()H,d). Пример 23. и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S) — (6- (.) (R)-оксиэтил1-2-(1-(2-цианоэтил).-1,2,3,4-тетраэол-5-ил(-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты ОН OH — чмCOOpNB (S ыл С00р Ca Ca>CN и-Нитробензилонмй эфир (5R, 6S)-6-()(R)-оксиэтил )-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (37 мг, О;1 ммоль) добавляют к перемешинаемому раствору N,N-диизопропилэтилами" на (35 мкл, 0,2 ммоль) н безводном дихлорометане (1 мл). Затем добавля21 )2995) ют ангидрид трифторметансульфокислоты (25 мкл, 0„15 ммоль),смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, охлаждают в ледяной бане и обрабатывают дополнительным количеством диизопропилэтиламина (26 мкл, 0,15 ммоль), и сразу после этого 5-меркапто-1 (2-цианоэтил)-l,?,3,4-тетразолом (23 мг, 0 15 ммоль). После 2 ч при 0 C до- )О бавляют этилацетат (10 мл), и полученный раствор последовательно промывают водой, 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Орга- f5 нический слой сушат над На НО„, концентрируют под вакуумом и остаток фракционируют хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/циклогексан), чтобы получить названное сое- 20 динение (35 мг, 68%)в виде пены. ИК-спектр (СНС1 ) )„ „ : 2240, 1795, 1755, 1710 см . ЯМР (СРС1 ) &, ч/млн: 1,37 (ЗН, Й, J=7 Гц); 3,20 (2Н, Е .17 Гц); 25 3,77 (IH, сЫ, 3=2 и 6 Гц); 4,30 (IН, м); 4,62 (2Н, Е, 3=7 Гц); 4,8 (2Н, ABq J 15 Гц); 5,30 (4Н, s+ABg) 5,65 (IH, d, J=2 Гц); 7,6 и 8,23 (каждый 2Н, d, J=8 Гц). ЗО Пример 24 ° Натриевая соль (5R, 6$)-6-T.I(R)-оксиэтил)-2- t) †(2-цианоэтил — 1,2,3,4-тетразол-5-ил )-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: 0Н О а II ь-сн, COOTBDPS ОН N — N Ъ СООр а СН,СН,СХ )0 Раствор 2-меркапто-5-карбоксиметилтио- l, 3, 4-тиадиазола (41, 6 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (56 мкл, 0,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране добавляют при -30 С в атмосфере аргона к раствору трет-буткпдифенилсилилового эфира (5Н, 6S)-6-t.I(R)-оксиэтил)?-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (85 г, 0,15 ммоль) в том же растворителе. После перемешивания в течение 5 ч при -30 С, реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в этилацетате и экстрагируют водой. Органический слой сливают, водный слой подкисляют уксусной кислотой и дважды экстрагируют свежим этилацетатом. Этот экстракт сушат (Na ЯО4) концентрируют, растворяют в тетраОн М вЂ” Я I сажа сн,сн,сж и-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)— -6-!1(R)-оксиэтил )-2-tl-(2-цианометил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,068 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (15 мл), обрабатывают водным % 01 (I моль/л, 1,5 мл) и 4 железным порошком (О, I r) при интенсивном перемешивании. Через 30 мин фильтрат выпаривают под вакуумом и пропускают через колонку с обращенной фазой, элюируя водой, получая 2 22 таким образом 12 мг (45%) свободной кислоты, соответствующей названному продукту. И S (FD) м/е 382 (M ). Для С Н )1 О 8 требуется M 382. Посредством обработки свободной кислоты эквимолярным количеством бикарбоната натрия с последующей суш4 кой — вымораживанием выделяют соответствующую натриевую соль. УФ-спектр (H. О)Л „.,кс*: 315 нм, HK (KBr) "макс 3430, 2250, 1765 и 1615 см . ЯИР (1! О) S, ч/млн: 1, 26 (ЗН, d, 3=6,4 Гц); 3,23 (2Н, ); 3,84 (IН, сЫ, 3=),4 и 6,0 Гц); 4,20 (IН, m); 4,54 (2Н, ABq, J=14,2 Гц); 4,8 (?H t); 5,58 (IH, d, J=1,4 Гц). Аналогичным способом получают натриевую соль (5R, 6S)-6-(1-(R)-оксиэтил)-?-t.l-(2-цианометил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты. Пример 25. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-(I(R)-îêñèýòèë)-2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: N — N s4s A s-сн,соожо СООЖа 23 129951 гидрофуране (3 мл) и перемешивают в течение 2 ч с 357, †н водной уксусной кислотой, Реакционную смесь концентрируют под высоким вакуумом, обрабатывают насыщенным раствором NaHCO до рН 7,5 и фракционируют на колонке с обращенной фазой, элюируя водой, получая таким образом названное соединение (22 мг, 327), УФ-спектр (Н 0)Л „ : 314 нм. !О SIMP (D O)S, ч/млн: 1,25 (ЗН, d);ð 3,85 (IН, сЫ, J=l 5 и 6 Гц); 3,97 (2Н, s) 4,2 (IН„ м); 4,55 (2Н, s); 5,57 (IH, d, .Х-1,5 Гц). Аналогичным способом получают 15 двунатриевую соль (5R, бЯ)-6-1!(R):,-оксиэтил)-2-(5-карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты. Пример 26. Натриевая соль 20 (5R, 6S)-6- (1(R)-оксиэтил7-2-(1Н-I 2,3-триаэол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: 0Н 25 он C0ONa ОИ N —.И аА„ С008о, Н Натриевiло соль (5R, 6$)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль) последовательно обрабатывают третбутилдифенилсилилхлоридом (78 мкл), триэтиламином (42 мкл), метансульфо- 4р нилхлоридом (?4 мкл) и, наконец, натриевой солью IН-5-меркапто-1,2,3-триазола (43 мг, 0,35 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в. примере 4. 45 Полученный таким образом сложный эфир названного продукта непосредст венно расщепляют смесью уксусной кислоты — воды, чтобы получить после обработки водным раствором NaHCO и очистки на колонке (Li Chroprep RP-l8) нужную натриевую соль (49 мг, 477). УФ-спектр (Н.„0) Л „„ : 314 нм. КК-спектр (KBr) 4„„„,: 3420, 1770, 1610 см . MS (FD) м/е (свободная кислота) 328 (М ). Для C H N O S требуется М, 328. 2 24 Пример 27. Ацетоксиметиловый эфир (5R, 6S)-6-ll(R)-оксиэтил)-2†(1 †(2-диметиламиноэтил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: @ % 0® ИЗ N — Я -ж c >coõÌ - 3)2 С00СНХОСОСН3 Триэтиламин (42 мкг, 0,3 ммоль) и метансульфонилхлорид (17 мкл, 0,22 ммоль) последовательно добавляо ют к холодному раствору (О С) ацетоксиметилового эфира (5К, 6S)-6— (l(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем- -3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,2 ммоль) в смеси дихлорметана (4 мл) и тетрагидрофурана (1 мл). Когда исходный материал исчезает (по тонкослойной хроматографии), раствор промывают водным раствором NaHCO, затем водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате (5 мл), охлаждают до -30 С и обрабатывают раствором хлористоводородной соли 5-меркапто-1-(2-диметиламиноэтил)-1,2,3,4-тетраэола (63 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламина (84 мкл, 0,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при -20 С, нагревают до комнатной температуры, промывают водой, сушат (Ха чО ) и вь|паривают, я получая остаток, который очищают хроматографией с обращенной фазой (смесь ацетонитрил/вода в качестве элюанта) ° Таким образом получают названный продукт в виде рассыпчатой пены (58 мг, 617). УФ-спектр (FtOH)Л „, : 335 нм. ИК-спектр (нуджол)1„„„, : 1785, 1760, 1720 см . ЯМР-(EtOH-й )8, ч/млн: 1,45 (ЗН, d, J=6,5 Гц); 2,9 (6Н, s); 3,65 (ЗН, t+dd); 4,10 (IH, м); 4,7 (5H, +АВц); 5,55 (IН, й, 3=1,5 Гц); 5,9 (2Н, ABq, J=6,0 Гц). H p и м е р 28. Двунатриевая соль (5R, 6S}-6- ll(R)-оксиэтил1-2-(1-карОН С00на N — Ж rls LwN СОСВа СИ2СООыа 25 боксиметил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: 1299512 26 УФ-спектр,Н, О) 3,: 31 5 нм. ЯМР (D 0) 5, ч/млн: 1,3 (ЗН, d); 2,85 (2Н, t); 3,9 (1Н, сЫ); 4,2 (1К, и); 4,4 (4Н, и); 5,58 (1Н, d, J= =1,4 Гц). MS(FD) м/е (свободная кислота) 401 (M ). Для С Н N О S требуется И 401. П ;> и м е р 31!. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-L!(R)-оксиэтилj-2-(1-сульфометил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: Следуя экспериментальной методи! 5 ке, описанной в примере 4, натриевую соль (5R, 6$)-6-t!(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислотн (100 мг, 0 37 ммоль) последовательно подвергают этерификации с 20 помощью трет-бутилдифенилсилилхлорида, превращают в мезилат, контактируют с l-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-5-тиолом (64 мг, 0,4 ммоль)в присутствии диизопропилэтиламина (0,14 мл, 0,8 ммоль) и, наконец, силиловый эфир гидролизуют смесью тетрагидрофуран-Н О-уксусная кисло7 та. Обработкой и очисткой на колонке с обращенной фазой получают названное соединение (40 мг,„ 257. ). УФ-спектр.(Н О) 1 акс: 315 нм, 2 ЯИР (D О) 5, ч/млн". 1,28 (ЗН, d, 6,3 Гц); 3,85 (1Н, dd, J=l 4 и 6,3 .Гц); 4,2 (1Н, м); 4,4 (2Н, ABg); 5,3(2н, s); 5,60 (lн, d, J=1,4 Гц). Пример 29 ° Двунатриевая соль (5R 6S)-6- (!(R)-оксиэтил)-2-(l (2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: N — М --. Л „н СООМа CHqCHq(:OONa Если в способе, описанном в предшествующем примере, использовать 5-меркапто-l-(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-тетраэол вместо 5-меркапто-1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразола, то получают названное соединение, 0Н N — М.ьЛ в C00Na СНБО фо. Натриевую соль (5R, 6S)-6-(1 (R)— -оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране перемешивают с хлористим трет-бутилдифенилсилилом (78 мкл) в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, охлаждают до -30 С, обрабатывают N(0 Н ) (42 мкл) и хлористим метансульфонилом (25 мкл), и смесь перемешивают еще 10 мин при -20 С, после чего добавляют порционно двунатриевую соль l-сульфометил-1,2,3 4-тетразол-5-тиола (72 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают 6 ч при -20 С, затем выпаривают под вакуумом и растирают с эфиром. Собранное твердое вещество растворяют в .смеси тетрагидрофурана, воцн и уксусной кислоты (2: 2: 1), перемеп1ивакт 2 ч при комнатной температуре, вь1париваютпод вакуумом, поглощают в 27,-ный водный раствор NaHC0, промывают этилацетатом, а затем пропускают через колонку с обращенной фазой, получая названный продукт. УФ-спектр (Н О)А ма„с -- 3! 5 нм. ИК-спектр (!(Рг)) с„„: 3400, 770 -1 макс и 1610 см Аналогичннм способом получают двунатриевую соль (5R, 6S)-6-(1(R)— -оксиметил)-".-(l-сульфоэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоти. 1299512 Опуская конечную обработку водным раствором NaHCO 3, получают соответствующие с,ободные кислоты: (5R, 6$)— -6-(!(R)-оксиэтил)-2-(1-сульфометил-),2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновую кислбту. MS(FD) м/е 4?3 (М+). Для С,„Н, N O, $, требуется М 423 и (5R, 6$)-6-(1(Р)-оксиэтил7-2-(l-сульфоэтил-),?,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновую )О -кислоту. Пример 31. Двунатриевая соль (5R, 6S) 6-(1(R)-оксиэтил)-2- () †(2-сульфоаминоэтил)-l,?,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты; 0Н C0ONa OH,л),. l соаш сн;сн;жн-ьо;.яа Следуя методике, описанной в при- 30 мере 37, используя двунатриевую соль 5-меркапто-1-(2-сульфоаминоэтил)— -1,2,3,4-тетразола вместо 5-меркапто-l-сульфометил-1,2,3,4-тетразола, натриевую соль (5R, 6$)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты превращают в названный продукт с выходом 207-. УФ-спектр (Н.O)il „ 134 нм. ИК-.спектр (KRr)) „ 3420 1770, 40 и !610 см . MS(FD) м/е (свободная кислота) 452 (И ). Для С Н N 0 S требуется ) ), 452 .. Пример 32. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-() (R)-оксиэтил)-2-(4-метил-5-к арб ок с име тил- l, 3-ти а зол-2-ил)— -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: он ОН N N ) S N — м COON a. Следуя экспериментальной мето50 дике, описанной в г.римере 4, натриевую соль (5К, 6$) -(— 1(R)-оксиэтил )-2-оксиметигпенем-?.-карбоновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль)контактируют с трет-бу;илдифенилсилилхлоридом (78 мкл), метансульфонилхлоридом (24 мкл), триэтиламинам (4? мкл) и с натриевой солью 6-меркаптотетразоло †),5-b)-цпридазпна (57 мг, 0,35 ммоль)..",есилированн» окончаОН озо сн, СООТВОРБ он С 4 1 ) СН2СООХа СООЖа Двунатриевую соль 2-меркапто-4-метил-5-карбоксиметил-l, 3-тиазола (58 мг, 0,25 ммоль) добавляют поро ционно при -30 С к перемешиваемому раствору трет-бутилдифенилсилилового эфира (5R, 6S) 6-f)(R)-оксиэтил)-2-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (110 мг, 0,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране.Через 6 ч при -30 С и 3 ч при комнатной температуре смесь распределяют между этилацетатом и водным УНСО з Водный слой подкисляют охлажденной льдом 57,-ной лимонной кислотой и сразу же экстрагируют свежим этилацетатом. Гидролиз трет-бутилдифенилсилилового эфира проводят с помощью 507,-ной водной уксусной кислоты (контроль по тонкослойной хроматографии). Избыток уксусной кислоты удаляют под вакуумом, и остаток полностью Hpéòðàëèýóþò с помощью водного NaHCO Элюированием водой из колонки с обращенной фазой с последующей cymкой-вымораживанием получают названный продукт. Найдено, 7: С 36,43; Н 3,67; N 5,52 С,1-! Р906$ç))а2 2" Вычислено, Ж: С 36,28; Н 3,65; N 5,64. Пример 33. Натриевая соль (5R, 6$)-6- ()И)-оксиэтил) — 2-(тетразоло-(1,5-Ь)-пиридазин-б-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: 1?99512 30 тельно проводят путем перемешивания раствора неочищенного продукта в тетрагидрофуране (2 мл) с 50%-ной водной уксусной кислотой (1,5 мл) в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, помещают в водный раствор NaHC0 и пропускают чеь рез колонку с обращенной фазой, элюируя водой, чтобы выделить названный продукт. ИК-спектр (КВг) )„с»„ : 23440, 1765, 1605 см . ЯМР (D О) S » ч/млн: 1,24 (ЗН, d); 3,82 (IH, dd, J l»5 и б,i Гц); 4,22 (IH, м); 4,66 и 4,96 (каждый IН, d, J=12 Гц); 5»60 (IН, d»,J I»5 Гц)» 7»68 (IН, с1» J 9,6 Гц)» 8,38 (IН, с1 ° 3=*9»6 .Гц). Пример 34. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-1.1(R}-оксиэтил)-2"(8-карбокситетразоло-(1»5-bj-пиридазин-б" -ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты; C0ONG C00Na N .- N ) "Я вЂ” я М COONa Названное соединение получают в виде аморфного порошка (выход 27% если я предшествующем примере вместо натриевой соли 6-меркаптотетразоло-Г1,5-Ь1-пиридазина использовать 6-меркапто-8-карбокситетразоло-11,5-bj-пиридазин (74 мг, 0,4 ммоль) и тризтиламин (112 мкл, 0,8 ммоль). ЯИР (О О)5, ч/млн: 1,3 (ЗН, d); 3,9 (IН, сЫ); 4,2 (IН, м); 4,45 (2H» АВс1)» 5»б (IH» d); 8»2 (IP» s) ° Пример 35. Натриевая соль (5R, 6S)-б-11(R)-оксиэтил -2-(8-аминотетразоло-11,5-b3 -пиридазин-6-ил) -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: C00No. ЖН2.Мф Ф1 — я C0ONa Натриевую соль (5R, 6S)-6-(1(К)-оксиэтил1-2-оксиметилпенем-3-кар10 боновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль) превращают в ее трет-бутилдифенилсилиловый сложный эфир посредством перемешивания в течение 2 ч с трет-бутилдифенилсилилхлоридом (78 мкл, 15 0,3 ммоль} в безводном тетрагидрофуране, К неочищенной смеси добавляют дифенилхлорфосфат (62 мкл, 0,2 ммоль) и триэтиламин (42 мкл, 0,3 ммоль) при -20 С, и всю смесь 20 перемешивают в течение 15 мин на холоде и в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор снова ох:лаждают до "20 С и обрабатывают ра"створом 8-амино-6-меркаптотетразоло25 -11,5-Ь1-пиридазина (50,5 мг, 0,3 ммоль} и триэтиламина (83 мкл, 0,6 ммоль} в тетрагидрофуране (3 мл). После перемешивания в течение ночи Оо при -?О С реакционную смесь концен30 трируют под вакуумом и распределяют между этилацетатом и водным раствором NaHCO> Органический слой, содержащий трет-бутилдифенилсилиловый эфир названного продукта, сушат над Na 804, освобождают от раствор 4» рителя, и остаток непосредственно помещают в смесь тетрагидрофурана, уксусной кислоты и Н О (1:1:1,5 мл), По окончании гидролиза силилового 40 сложного эфира (контроль по тонкослойной хроматографии), неочищенную смесь концентрируют под вакуумом, нейтрализуют с помощью достаточного кол ества водного раствора ИаНСОЗ а затем очищают с помощью хроматографической колонки с обращенной фазой, получая таким образом названный продукт в виде пены. ИК-спектр (KBr) 4 : 1760, 1660, 1625 см ЯМР (D О)$, ч/млн. 1,30 (3H, d); 3,77 (IН, сЫ, J=l 8 и 6»5 Гц); 4,18 (I»i, м); 4„55 (2Н, br s) 5,50 (IН, d, 3=1»8 Гц); 6, О (IH» s). Пример 36. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6-tl(R)-оксиэтил1-2-(2-метил-5-оксо-б-окси-2,5-дигидро-l,2, 3,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: 1299512 1 О2.С 3 СООрЪВ ОСО р В С Э ONa 1 ° -АO СО(Щ(1 Он ф (-OOpNB ОН! СООРУЖВ >3 ОСО2фМВ Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6$)-6- tI(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил1-2-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл), охлажденный до -ЗО Г,, обрабатывают раствором 2-метил-3-меркапто-5-оксо-6-ок- 20 си-2,5-дигидро-1,2,4-триазина (24 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (42 мкл, 0,3 ммоль) в том же растворителе, После выдерживания в течение 25 30 мин при -30 (. смеси дают нагреться до комнатной температуры, а затем концентрируют под вакуумом, Остаток помещают в этилацетат, промывают водой, сушат (Na $0 ) и.вы- - 30 2 паривают. После очистки посредством хроматографии с обращенной фазой, полученное ди-п-нитробензиловое промежуточное соединение растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), интенсивно перемешивают с водным раствором МН„С1 (1 моль/л, 5 мп) и порошковым железом (0,3 г). По окончании реакции (контроль 40 по тонкослойной хроматографии) смесь обрабатывают водным ИаСО, отфильтровывают фильтрат промывают этилацетатом, .концентрируют до сиропа,который очищают на колонке (Li Chrop- 45 rep RP-18) (вода в качестве элюанта), получая таким образом названный продукт. УФ (Н 0) щ„с . 241 (Е=15,340) и 302 нм (Я=11,466). 50 ИК (КВг) д ми<с . 3420, 2960, 29201 1760, 1640, 1605 см . я11Р (в,о)8, w/ H: 1,27 (ЗН, d); 3,67 (ÇH, s); 3,84 (IH, сЫ, .Т=1,6 и 5,9 Гц); 4,22 (IН, m) 4,61 55 (2H, ABd, J=14,5 Гц)1 5,57 (1Н, d, H=l 6 Гц), Пример 37. п-Нитробензиловый эфир (5R, 6S)-6-11(R)-и-нитро32 бензилоксикарбонилоксиэтил1-?- (4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: Раствор и-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6-(1(R)-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл).последовательно обрабатывают при — 25 С триэтиламином (28 мкл, 0,20 ммоль) и метансульфонилхлоридом (14 мкл, 0,18 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем промывают разбавленным раствором NaHC0, сушат (Na $0 ) и выпаривают. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (5 мл), обрабатывают вторым количеством триэтиламина (28 мкл), а потом 3-меркапто-4-метил-5-оксо-6-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазином (32 мг, 0,2.ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при 0 C растворитель выпаривают под вакуумом и остаток хроматографируют (силикагель, этилацетат в качестве элюанта), получая названный продукт в виде белого твердого вещества ° ИК-спектр (CJ .Cl жидкая пленка) макс: 1785, 1750, 1710, я!1Р (COCl) о, / : 1,46 (ЗН, J=7 Н); 3,42 (ЗН, s); Зв,97 (IНэ сЫ, J=I,S и 7,0 Гц); 4,47 (2H, ABcl, J=15 Гц, разделение внутренних линий 7 Гц); 5,07-5,47 (5H, м); 5,60 (IH, d, J=l 7 Гц); 7,49 (2Н, d, =8,5 Гц); 7,60 (2Н, d, J=8,5 Гц); 8,16 (4Н, d, J=S,5 Гц). Гидролиз защитных групп по методу, описанному г, примере 36, дает (5R, 6S)-t1(R)-.оксиэтил)-2-(4-метил-5-оксо-б-оКсН-4,5-д тидро-1,2,4-триазин-3-ил)тиометилпенем-3-карбоновую кислоту. Пример 38. и-Нптробензиловый эфир (5R 6$)-6- 1(R)-п-нитробензил33 129951 2 34 (77 мкл), а затем хлористым .метилом (41 мкл). Температуре дают подняться до 200С, смесь промывают водой, сущат над Ма SO и растворитель вы4 5 паривают, получая масло, которое используют обычным способом для реакций замещения с нуклеофильными серными группами, как указано, например, в следующих примерах. Образец, очищенный хроматографией на короткой колонке, обладает следующими спектральными свойствами: (CHC1з)X (Я=6249). ИК-спектр (пленка) „„,„,: 1793, 1710, 1590, 1360 и 1175 см . Пример 40. Аллиловый эфир (5R, 6S)-6-(1(R)-трет -бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(4-метил-5-оксо-620 -окси-4,5-дигидро-1,2,4-триаэин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: ОСО рйВ Озоди COOpNB COO p Ù Используя в качестве исходных материалов и-нитробензиловый эфир (5R 6S)-6-1.1(R)-п-нитробензилокси-! карбонилоксиэтил 1-2-метансульфонил-, оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,1 ммоль) и 2-амино-5-меркаптотиаэол (20 мг, 0,5 ммоль), по способу, описанному в примере 37, получают названное соединение (28 мг, 42X). 2 УФ-спектр (KtOH)it,: 325 нм. ИК-спектр (нуджол) 4„ „, : 32003400, 1785, 1755,.1710 см . МБ(ГЭ) м/е 673 (М ). Для С Р Ч О„ßs требуется М, 673. Я7 В 5 10 3 Гидролиз полученного соединения по способу примера 36 дает (5R, 6S)-6-1.1(К)-оксиэтил)-2-(2-аминотиазол 5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновую 1 ! кислоту. Пример 39. Аллиловый эфир (5R, 6$)-6-51(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил1-?-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты: 35 OTB0NS .он OTBDHS OSO>CV, соо Раствор аллилового эфира (5R, 68)-6-t 1 (R) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил 1-2-оксиметилпенем-3-карбоно- 55 вой кислоты (200 мг) в безводном дихлорметане (10 мл), не содержащем этанола, обрабатывают при -4О Г в атмосфере азота триэтиламином оксикарбонилоксиэтил|-2-(?-аминотиазол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: + +NH я (1 Й Б я QTBDNS oso>cn, N соо OTBI3NS N Н ОН t i з о r сн СОО СНъ Холодный раствор 6-окси-3-меркапто-4-метил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-она (100 мг) и триэтиламина (0,157 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют к раствору аллило-. вого эфира (5R, 6S)-6-(1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил1-2-метансульфонилоксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (240 мг) в том же растворителе, и смесь выдерживают в течение ночи примерно при 0 С. Растворитель выпаривают и остаток распредес ляют между этилацетатом и водой, .Удалением растворителя из высушенных органических экстрактов с последующей хромотографией на силикагеле (этилацетат-циклогексан), получают названный продукт в виде белого аморфного твердого вещества. УФ-спектр (СНСТ ) X „,„,: ?80 <Е =9,103) и 321 нм (Е.=8,738). ИК-спектр (СНС1. )!! ко: 3210, 1790, 1710 и 1590 см 1299512 35 )я... OH О I Ф он СОО СНь 0H OH .- он со о- сн, f5 OH ОН о соо сн Раствор аллилового эфира (5R3 6S)-6- 11 (R) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил 1-2-(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (130 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывают уксусной кислотой (0,14 мл) и тригидратом фтористого тетрабутиламмония (228 мг) . Через 35 18 ч при комнатной температуре смесь выпаривают досуха под вакуумом и фракционируют на колонке силикагеля ((ф=?,5 см, Н=12 см Merck 60 HR 230-400 меш.). Злюирование чистым 40 этилацетатом, а затем смесью этилацетат / этиловый спирт 95:1 дает названный продукт. УФ-спектр (Ef:OH) макс: 251 (Е = 7,840) и 318 нм (Е =7,770). 45 ИХ-спектр (СНС1 )9 „„: 3400 br, 1785, 1710 Ьг ЯМР (CDC1 )5, ч/млн: 1.34 (ЗН); 3,44 (ЗН, е); 3,78 (1F, d, J=2 и 6,5 Гц); 4,22 (1Н, м); 4,47 (2Н, ши- 50 рокий s) 4,72 (2Н, м); 5,25 и 5,40 (каждый 1Н,широкий дублет); 5,62 (?Н, d, J=2 Гц); 5,96 (?H, м) и 1.1 (!Н, нирокий синглет). Пример 42. Натриевая соль 55 (5R, 6S)-6-?.1(R)-оксиэтил)-2-(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро- 1;2,4- — р -триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-кар-, боновой кислоты: 0TBDNS он ЯИР (CDC1з) о, ч/млн: 0,06 (6Н, s);ð 0,89 (9Н, s); 1,22 (ЗН, d); 3,14-3,5:. (2Н, M); 3,46 -(ЗН, s); 3,72 (1Н, dd, J=2 и 4 Гц); 4,28 (1Н, м); 4,50 (2Н, центр ARq); 4,72 ° (2И, м); 5,58 (1Н, д, J=2 Гц) и ll 0 (1Н, широкий з). Пример 41. Аллиловый эфир (5R 6S)-6-?.?(R)-оксиэтил)-2-(4-ме10 тил-5-оксо-6-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: отВВИЗ ) з- н. о СОО Трифенилфосфин (10 мг) и тетракисвЂ(трифенилфосфин)палладия (0)(10 мг) добавляют к раствору аллилового эфира (5R, 6S)-6-1.1(R)-оксиэтил)-2-(4-метил-5-оксо-6-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (60 мг) в смеси 2:1 тетрагидрофурана и дихлорметана (1,5 мл).После перемешивания ia течение 30 мин добавляют 0,5 моль/л раствор этилгексаноата натрия в смеси 1:1 тетрагидрофуран/дихлорметан (О;3 мл). Смесь перемешивают в течение не" скольких минут, а затем оставляют в течение 1 ч при -30 С. Осажденное твердое вещество выделяют повторными центрифугированиями и промывками свежим дихлорметаном, а затем его сунат под вакуумом, получая 56 мг названного продукта. УФ-спектр (Р 0) ма„с. 304 нм (Е =8330) . KC-спектр (КВг)"„а, : 3420, 2960,. 29?О, 1760, 1700, 1610 и 1580 см . Пример 43. Аплиловый эфир (5К, 68)-6-tl-(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(2-метил-5-оксо-6-трет-бутилдифенилснлилокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: 0TBDMS Ю N ® - -м. о о 1" соо 37 А. Раствор 2-метил-3-меркапто-6-окси-2,5-дигидро-l, 2,4-триазин-5-она (0,8 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) перемешивают в течение 30 мин с триэтиламином 5 (0,835 мл) и трет-бутилдифенилсилилхлоридом (1,53 мл). Реакционную смесь распределяют между 1Х-ным вод-, ным раствором НаНСО и этилацетатом. Удаляют растворитель из высушенного органического слоя, получая остаток, который кристаллизуют путем растирания с легким бензином, получая 2-метил-3-меркапто-6-трет-бутилf5 дифенилсипилокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-он (1,34 г) т.кип 135ОС (с раэл.). УФ-спектр (СНС1 з)Я „„,: 27 (Е = 20,820) и 320 Sk (=4,460) нм. ИК-спектр (СНС1 з) иакс 1580 см . (CDCl, ) 5 ° ч/млн: I, l (9Н, s); 3,4 (ЗН, s); 7,2-7,7 (10H, м); 9,9 (1Н, br s). Б. Раствор трифенилфосфина (472 мг) в безводном перегнанном тетрагидрофуране (12 мл) обрабатывают при 0 С этиловым эфиром азодикарбоновой кислоты (282 мкл, растворенными в том же растворителе). После перемешивания в течение 1 ч при О С этот раствор добавляют при переменивании к раствору продукта, полученного на стадии А (630 мг), 35 и аллилового эфира (5R, 6S)-6-1.1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты (600 мг) в безводном перегнанном тетрагидрофуране (6 мл) ° 40 Вскоре после окончания добавления реакция. завершается (контроль по тонкослойной хроматографии,SiO ). Этилацетат/С H, (1:2); растворитель 45 удаляют, а неочищенный материал ос- . вобождают от некоторого количества полярных примесей путем импульсной хроматографии (810 этилацетат-циклогексан), получая таким образом г названного продукта ° УФ-спектр (СНС1 3)Х„„кс 333 нм. ИК-спектр (пленка) 9„„,: 1787, 1705, 1665 см" . ЯМР (СПС1 )о, ч/млн: кроме прочего 3,30 (ЗН, s); 3,66 (1Н, dd); 4,20 (1Н, м); 4,65 (4Н, м);,5,155,50 (2Н, м); 5,54 (1Н, d); 5,706,15 (1Н, м). Пример 44. Аллиловий эфир (5R, 6S)-6- L1(R)-оксиэтил)-2-(2-метил-5-оксо-б-окси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тиометил-пенем-3-карбоновой кислоты: о тввиз Ю .,) N-1 - О N н,с 0Н -Г s . о соо ОН 0Н 3 Ъ НС S Ч s x+o соо бис-Силилированный материал, полученный в примере 50 (1 г), растворенный в безводном тетрагидрофуране (16 мл), перемешивают 22 ч при комнатной температуре в присутствии уксусной кислоты (0,76 мл) и тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,26 г). Растворитель удаляют под вакуумом, остаток помещают в небольное количество воды ((1О мл) и пропускают через колонку с обращенной фазой (диаметр 2 см, высота 10 см Nerck Li. Ckroprep RP-18), элюируя сначала водой, а затем смесью Н О/KtOH 4:1, и, наконец, смесью Н О/EtOH 2:1. Названный продукт. получают из последних фракций путем удаления этанола с последующей супкой-вымораживанием (350 мг). ИК-спектр (СНС1 „ пленка ))„.„, 3400 нирокий, 1750 1700 широкий см . Пример 45. Двунатриевая соль (5R, 6S)-fl(R)-оксиэтил -2-(2-метил-5-оксо-6-окси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: 12995 Н3С N-. (Жа О COONQ + ОН Раствор аллилового эфира (5R,6S)— -6- (1 (R) -оксиэтил1-2- (2-метил-5-оксо-6-окси-?,5-дигидро-l,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (300 мг) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и дихлорметана (2 мл) обрабатывают при перемешивании трифенилфосфином (30 мг) и тетракис-(трифенилфосфином)палладия 15 (О) (30 мг), вскоре после этого добавляют раствор 0,5 моль/л этилгексаноата натрия в смеси 1:1 тетрагидрофурана и СН Сf (2,86 мл).Белый осадок собирают центрифугирова-. 20 нием, растирают в СН С1 и снова центрифугируют (дваяди), затем растворяют в небольшом количестве воды и пропускают через колонку с обращенной фазой (Merck Li. Chroprep RP-18), элюируя дистиллированной водой, фракции, содержащие продукт (элюент СНС1>(СН ОН)PCOOH 90:15:10, К =0,3) собирают и выпаривают, получая названный продукт, 30 УФ-спектр Л „:277 и 308/плечо, нм, ИК-спектр (КВг) 1„ „,: 3420, 2960, 2920, 1760, 1640 и см . ЯИР (В О) 200 ИГц 8, ч/млн: (уст- 35 ройство) 1,25 (ЗН, d); 3,65 (ЭН, s); 3,82 (IН, dd, J1 6 è59Ãö); 4,20 (1Н, м); 4,59 (2Н, ABq, J=14,5 Гц разделение внутренних линий 14,9 Гц) 5,55 (IH, d, J=1,6 Гц). 40 Аналогичным способом получают натриевую соль (5R, 6S)-6-11(R)-оксиэтил1-2-(1,2,4-триазол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты. УФ (Н,О)Я „,: 314 нм, HK (KBr) ß„: 1765 и 1620 (шир) см Пример 46. Используя в качестве исходных материалов соответствующие предшественники и следуя экспе- 50 риментальной методике, описанной в примерах 39-42 (способ А в таблице), или методике, описанной в примерах 43-45 (способ Б в таблице), получают соединения указанные в табл. 1. 5S Пример 47. Следуя методике, аналогичной описанной в примерах с 46-49, синтезируют перечисленные соединения: (5R, 6S)-6-(1(R)-оксиэтил) 12 40 2-(1-метилимидазол-2-ил)-тиометилпенем-3-карбоновую кислоту, вьделенную в виде натриевой соли. УФ (Н 0) „, „,: 315 нм. МИ (200 11Гц, D О)Ь, ч/млн: 1,21 (ЗН, d=6,3 Гц); 3,72 (ЗН, s); 3,76 (IН, dd, J=l 4 и 6 Гц);ð 4,13 (2Н, AHq, 3=14 Гц отделение внутренних линий 36 Гц); 4,14 (IН, м); 5,51 (IH, d, J=1,4 Гц); 7,04 и 7,21 (каждый IН, d, J=l 3 Гц). (5К, 6Б)-6-(1(К)-оксиэтил)-2- 1†(1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил1-тиометилпенем-3-карбоновую кислоту, вьделенную в виде натриевой соли; УФ-спектр (H О) Л,,: 2,56 и 314 нм. Заменив этилгексаноат натрия молярным избытком уксусной кислоты, выделяют указанные соединения в виде свободных кислот. Кроме того, получают следующие соединения: (5К,68)-6-t!(R)-оксиэтил1-2- 13-амино-1,2,4-триаэол-(5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновую кислоту; УФ-спектр (H O) 262 и 311 нм и (5R, 68)-И (К)-оксиэтил -2-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновую кислоту. УФ-спектр (НдО) Х,„,: 330 нм. NS(FD) м/е 345 (И ), для С„Н,„,11. 0 Я требуется M 345, Пример 48. Аллиловый эфир (5R, 6S)-6-(1(R)-оксиэтил)-2-(1,2,4-триазол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: Отн)иС ОН H. СОО-СИ -CH=.CH Раствор аллилового эфира (5R,6S)-6-El(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(1,2,4-триазол-5-ил)тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (0,380 г), в тетрагидрофуране (8 мл) обрабатывают уксусной кислотой (0,5 мл) и тригидратом фтористого тетрабутиламмония (0,69 г) до тех пор, пока не исчезнет исходный материал (контроль по тонкослойной хроматографии) (141?99512 41 24 ч). Реакционную смесь выпаривают под вакуумом а затем хроматографируют (колонка, элюент смесь этилацетатациклогексана), получая таким образом названное соединение, ИКспектр (CHC1 пленка): 3380 широкий, 1785, 1715 см . Пример 49. Натриевая соль (5R, 6S)-6-51(R)-оксиэтил 1-2-(1,2,4-триазол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: . ОНБ 4 N 1 Н соосн;с ъсн С à Í Раствор аллилового сложного эфира, полученного в примере 55 (0,2 r), в тетрагидрофуране (1 мл) последовательно обрабатывают трифенилфосфином (0,07 г) и тетракис-(трифенилфосфин) палладием (О) (0,07 г), а затем через несколько минут 0,5 моль/л раствором этилгексаноата натрия в смеси 1:l тетрагидрофуран/ /дихлорометан (2, 1 мл) . После перем шивания в течение 15 мин добавляют этиловый эфир, чтобы осадить названное соединение в виде желтоватого порошка, который собирают фильтрованием, промывают несколько раз дихлощэметаном и сушат вакуумом, УФспектр (Н 0)1 „ : 314 нм; ИК-спектр (КВг) „ : 1765 и 1620 (широкий) см ". Пример 50, Ацетоксиметиловый эфир (5R, 6S)-6-(1(R)-оксиэтил)-2†(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)— ,-тиометилпенем-3-карбоновой кислоты: ОН 5 - .Х А ! О СО На СНэ Б - я СН СО2СН,ОСОСН OTBDHS нЗ с02сн,ОсОсн А. Раствор натриевой соли (5R„6S)-! О -6- (I (R) -оксиэтил)-2- (I ìåòèë- l, 2, 3, 4-тетраэол-5-ил) -тиометилпенем-3-карбоновой кислоты (3,1 г) в безводном диметилформамиде (25 мл) выдерживают в течение ночи в присут-! 5 ствии бромметилацетата (2,2 г). Спустя еще 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между солевым раствором и этилацетатом. После нескольких промывок солевым раствором органическую фазу сушат и выпаривают до остатка, который растирают с этиловым эфиром легким бензином, получая таким образом названное соединение в виде 25 белого порошка. HK-спектр (KBr) 4 : 1795, 1760, 1720 см . ЯМР, (ацетон d-6)Ь, ч/млн (кроме прочего): 1,25 (3H, d); (3H,s); 30 3,75 (IН; dd); 5,83 (2H, ABq); 5,69 (IН, d, J=I,5 Гц). Б. Раствор ацетоксиметилового эфира (5R, 6S)-6- $1 †(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпе нем-3-карбоновой кислоты (1 г), полученного как описано в примере 18, в безводном тетрагидрофуране перемешивают втечение 20 ч при комнат4р ной температуре в присутствии уксусной кислоты (I мл) и фтористого тетрабутиламмония (1,5 г) . Посредством удаления растворителя и распределения остатка между этилацета45 том и водой с последующим выпариванием получают вызванное соединение. П. р и м е р 51. Реакцией аллилового эфира (5R, 6S)-6-(1(R) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты с соответствующим гетероциклическим тиолом и с заранее полученным комплексом трифени. фосфина и диэтилазодикарбоксилата с последующим последовательным отщеплением силилокси- или аллилокси-защитных групп согласно методике, показанной в примерах, получают двукалиевую соль 12995! 43 (5К 6S)-6-j 1 (R)-оксиэтил)-2-(5-карбоксиметилтио-l, 3, 4-тиадиазол-2-ил)— -тиомет,лпенем-3-карбоновой кислоты, ИК-спектр (KBr). !макс : 3380, 1755, 1610 см . ЯМР (ПРОЦ » ч/млн: 1,25 5 (3Н» d); 3»85 (IН» dd» J=I»5 и 6 Гп). 3,97 (2Н, s);ð 4,2 (IH, м); 4,55 (2Н» s); 5»57 (1Н, д, 1=1»5 Гц) ° Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активно- 10 стью как в отношении животных, так и людей, против грамположительных и грамотрицательных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, диплококки, Klebsiella, Escherichia 15 coli» Proteus 1firabilis». Salmonella, Shigella, Hacmophilus and Neisseria. Они также проявляют высокую активность против устойчивых бета-лактамазопродуцирующих микроорганизмов, 20 таких как Klebsiella acrogenes 1082 Е, Escherchia coli ТЕМ, Entегоba ctes cloacal P 99, индол-поло-. .жительный Ргойепз и т.п., а также против штаммов Pseudomonas aerugi- 25 nosa. Например, (5R, 68)-6-51(R)-оксиэтил)-?-(тетразоло(1.,5-Ь)пиридазин-6-ил)-тиометилпенем-3-ка.-боновая кислота является особенно активной 30 против граммположительных бактерий, в частности, дл» натриевой соли указанного соединения минимальные ингибирующие концентрации (МИК) 0,002 мкг/мл для подавления Streptococcus pyogenes pneumonial u 0,004 мкг/мл для подавления штаммов Staphylococcus aureus, продуцирующих пенициллиназу и не продуцирующих ее. Двунатриевая соль (5R, 6S)-6- 40 1 (R)-оксиэтил)-2-(2-метил-5-оксо-6окси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тиометилпенем-3-карбоновой кислоты, например, обладает особенно сильной активностью против грамотрицательных бактерий, таких как, например, Escherichia coli 1507 Е, Escherichia coli ТЕМ, Klebsiella pneumonial АТСС 10031 и Proteus vulqris х 20. Особенно активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий (5R, 68)-6- Г1 (R)оксиэтил)-2-(1-(2-аминокарбонилэтил)1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем3-карбоновая кислота, (5R, 6S) — 6-Ll (R)-оксиэтил)-2-(5-карбоксиметилтио1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометилпенем3-карбоновая кислота и (5R, 6S)-6(1 (R)-оксиэтил1-2- Г(l-метил-1,2,3,4тетразол-5-ил)-тиометил)-пенем-3-карбоновая кислота. Благодаря своей высокой антибактериальной активности в отношении грамположительных,и против грамотрицательных бактерий предлагаемые соединения могут быть использованы для лечения инфекций, вызванных указанными микроорганизмами, таких, как инфекции дыхательных путей, например бронхиты, бронхопневмония, плеврит; инфекции печени, желчного пузыря и брюшной полости, например, септицемия; инфекции мочевых путей, например, пиелонефрит, цистит; акушерские и гинекологические инфекции, например, церпицит, эндометрит; инфекции уха, горла и носа, например, отит, синусит, паротит. Токсичность предлагаемых соединений совершенно ничтожна, поэтому их можно безопасно использовать в терапии. Их можно вводить человеку или животным в различных формах, например, орально в виде таблеток, капсул, капель или сиропов, ректально в виде суппоэиториев; парентерально, например, внутривенно или внутримьппечно (в виде растворов или суспензий), причем внутривенное введение ппедпочтительно в экстренной ситуации; путем ингаляции в виде аэрозолей или растворов для распылителей; внутривлагалищно в виде, например, бужа; или местно в виде лосьйонов, кремов и мазей. Фармацевтические или ветее ринарные композиции, содержащие предлагаемые соединения, можно приготовить, используя известные носители или разбавители, например, воду, желатин, лактозу, крахмалы, стеарат магния, тальк, растительные масла, целлюлозу и т.п. Можно использовать ежедневные дозы в диапазоне 1 — 100 мг на кг живого веса, в зависимости от вида животного. Точная доза зависит от возраста, веса и состояния больного и от частоты и способа введения. Предпочтительно парентеральное введение предлагаемыx соединений. В этом случае соединен,е можно ввести, например взрослому в количестве 100— 200 мг на дозу, предпочтительно 150 мг на дозу, вводимую 1-4 раза в день, растворенную в подходящем растворителе, таком, как стерильная вода или лидокаин-гидрохлоридный раствор, 1299512 46 FCE 22859 AN 5417-4А FCE 23127 ВА5456-41 FCE 22923 AN 5441-91А FCE 23077 FCE 22682 FCE 22842 РСЕ 22988 FCE 22864 FCE 22954 раствор для внутримышечных инъекций, физиологический солевой раствор, раствор дексрозы или обычные внутривенные жидкости или электролиты для внутривенных инъекций. Предлагаемые соединения можно использовать в ка,честве противобактериальных средств профилактически, например, в очищающих или в дезинфицирующих композициях, при концентрации примерно 0,2 1 мас.Х, в суспендированном или в раСтворенном виде, обычном в инертном безводном или водном носителе для промывки или опрыскивания. Их можно также испольэовать в качестве питательных добавок в корма животных. Данные, приведенные в следующей табл.2, показывают фармакологические свойства соединений, формулы 1 (указаны их соответствующие коды) в срав- 20 нении с известным соединением — 7jP -цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо 13-((тетразоло(1,5-Ь) пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислотой. 25 Коды. соединений табл. 1 и 2 расписываются следующим образом: FCH 23058 Калий (5R, 6S)-6- (1К)— -оксиэтил -2-,1Н-1 2 3,4-тетраэол-5-ил)— тиометилпенем-3-карбоксилат. FCE 22055 Натрий (5R, 6$)-6((1R)-ozcva xsx)-2-(lметил-1,2,3,4-тетра35 зол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. FCE 22752 (5R, 6$)-6 †l(IR)-оксиэтил)-2-(1-карбоксиме40 тил-1, 2, 3, 4-тетразол5-ил) -тиометилпенем3-карбоновая кислота, двунатриевая соль. FCE 22753 Двунатриевая соль (5R,, 6S)-6-f(IR)-îêñèýòèë)2-(1-карбоксиэтил — 1,2, 3,4-тетразол-5-ил)-ти— ометилпенем-3-карбоновой кислоты S0 Натрий (5R, 6S) †6I. (1R)-оксиэтил)-2- fl(2-аминокарбонилэтил)— 1, 2, 3,4-тетразол-5 — ил1 тиометилпенем-3-карбо55 новая кислота. FCE 22862 Натрий (5R, 6S)-6f (IR)-оксиэтил)-2- LI(2-цианоэтил)-1,2,3,4тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. (5R, 6S) 6- L()R) оксиэтил)-2 †ll †(2 †диметиламиноэтил)-l 2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. Калий (5R, 6S) — 6-7(IR)— оксиэтил)-2-(IН-1,3,4триазол-2-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат Калий (5R, 6S) 6-f(IR) оксиэтил -2-(4-этил1,2,4-триазол-3-ил)тиометилпенем-3-карбоксилат. (5R, б S) -6- ((I R) -оксиэтил1-2-(3-амино-IН1,2,4-триазол-5-ил)— тиометилпенем-3-карбоновая кислота Калий (5К,,6Б)-6-((1К)— оксиэтил)-2-(5-амино— 1,3,4-тиадиазол-2-ил)— тиометилпенем-3-карбоксилат Двукалиевая соль (5R 6S)-5- ((IR)-оксиэтил)— 2-(5-карбоксиметилтио1,3,4-тиадиазол-2-,ил)-тиометилпенем-3- карбоновой кислоты. Натрий (5К, ás) †6t (1R) -оксиэтил) -2- (!в метилимидазол-2-ил)тиометилпенем-3-карбоксилат. Натрий (5R, 6S) 6j(1R)-оксиэтил)-2-(4метил-5-оксо-б-окси-. 4,6-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. Двунатриевая соль (5R, 6S) 6-((IR) оксиэтил1-2-(2-метил-5-оксо-б-окси-2,5-дигидро-!,2,4-триазин-3 — ил) тиометилпенем-3-карбо- . новая кислота. Натрий (5R,6S)-6- (IR) оксчэтил)-2-(6-метоксипиразин-2-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. (Натрий (5R,6S) 6-((IR)— оксиэтил1-2-(тетразо48 FCE 22846 Ъ о тлич 20 соединение S — Hat, COOR 47 1299512 ло(1,5-Ь 3 пиридазин-6ил) — тиометилпенем-3карбоксилат. Натрий (5R, 6S) 6j(1R)-оксиэтил)-2 †(8— аминотетразоло(1,5-Ъ)пиридазин-6)-тиометилпенем-3-карбоксилат. Формула изобретения 1. Способ получения замещенных производных пекем-3-карбоновой кислоты или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами общей фор VJIbI ным металлом, или тетразолоt1,5-Ь1 пиридазин-б-ил, незамещенный или замещенный в положении 8 аминоили карбоксигруппой, при" чем карбоксигруппа может быть в виде соли .с щелочным металлом; атом водорода или защитная группа, выбранная из п-нитробензилоксикарбонила и трет.-бутилдиметилсилила; атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир, такая как п-нитробензил, ацетоксиметил, аллил или трет.-бутилдиметилсилил, или щелочной металл, а ю шийся тем, что общей формулы II Н3 О таля, подвергают взаимодействию с соединением формулы III Het — Н, где Het имеет указанные значения, или с его солью с щелочным металлом, в среде инертного органического растворителя, в случае необходимости в присутствии основания при температуре от -70 С до комнатной и выделяют целевой продукт, где R — защитная группа, образующая соответствующий сложный эфир, или щелочной металл,. или, в случае необходимости, переводят его в целевой продукт, где К вЂ” где Het — 1,3,4-тиадиазол-2-ил, заме- 25 щенный в положении 5 аминогруппой или карбоксиметилтиогруппой, в которой карбоксигруппа может быть в виде соли со щелочным ме- 30 таллом, 1,2,3-тиадиазол-5ил, З-амино-1,2,4-триазол5-ил, 4-этил-1,2,4-триазолЗ-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, 2-аминотиазол-5-ил, тиазол35 2-ил, дизамещенный метилом и карбоксиметилом, в котором карбоксигруппа может быть в виде соли с щелочным металлом, 1-метилими- 40 дазол-2-ил, тетразол-5-ил, свободный или замещерный в положении 1 метилом, цианоэтилом, аминокарбонилэтилом, диметиламиноэтилом, 45 тетразол-5-илметилом, карбоксиметилом, карбоксиэтилом, сульфометилом или сульфоаминоэтилом, в которых карбокси- или сульфогруппа может быть в виде соли с щелочным металлом, 6-метоксипиразин-2-ил, 2-метил-5оксо-б-окси-2,5-дигидро1,2,4-триазин-3-ил или 4метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил, в которых оксигруппа может быть в виде соли с щелочгде К „ имеет укаэанные значения; R — защитная, группа, образующая сложный эфир, или щелочной металл; Z — - оксигруппа, этерифицированная в виде реакционноспособного сложного эфира с сульфокислотой или диарилфосфорной кислотой, или оксигруппа в виде реакционноспособного комплекса с соединением трехвалентного фосфора и С, — С алкиловым сложным эфиром азодикарбоновой кислоты, или оксигруппа в виде реакционноспособного смешанного аце1299512 49 атом водорода, снятием защитной группы и, в случае необходимости, целевой продукт, где R - атом водорода, переводят в целевой продукт, где R— щелочной металл, и/или, в случае не- 5 обходимости, целевой продукт, где R<соответствующая защитная группа, переводят в целевой продукт, где R атом водорода. 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве соединения общей формулы II, где Z— оксигруппа, этерифицированная в виде реакционноспособного сложного эфира с сульфокислотой, берут его эфир с метансульфо-, п-толуолсульфо-, трифторметансульфо- или п-бромбензолсульфокислотой. 3, Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве соединения общей формулы II, где Z оксигруппа в виде реакционно способного смешанного ацеталя, берут его ацеталь с неопентиловым спиртом и диметилформамидом. Таблица l Он О 1 СО,уо. Код соединени ЯМР-спектр (II О) Й, ч/мли УФ-спектр . HK-спектр(КВв-) (Н 0)Л пособ Het Те же данные, что и н примере 45 315 FCE 22752 3600-3200 2960-2920 2870, 1765, 1580, 1390 Те ке данные, что и в примере 46 314 СНБО .Яа l 765, 1630 широкий 315 3 I2 3430, 3080 3040, 2960 2920. 2850 1765, 1605 1570 4,22 (IH м) 4,66 и 4,96 каждый 1Н, 3-12 Гц) 5,60 (IН, d) JI,S Гц 7,68 и 8 38 какдый IH, d, J""9,6 Гц) СН2СОУа PCE 22753 РСВ 22859 N — Ю 1 сн СН).СИУН FCE 22754 Ф Ф ж А Г И - Д!-г! 1, 29 (ЭН, d) 2,93 (6Н, s) 3,73 (2H/2Í, t) 3,88 (IH, dd J2 и 4,5 Гц) 4 25 (IН, м) 4,5 7 (2Н, АВф 4,90 (2Н, с) 5,64 (1Н, d J 2 Гц) 1,24 (ЗН, 4) 3,82 (IH, dd, J 1.5 и 6,1 Гц) 1299512 Продопкение табл.l т 2 3 ° 4 5 ь 3500-3150 1760, 660 ! 625, 1570 FCE 22846 299 1,38 (3Н, d); 3,77 (IН, dd); 3,97 (ЗН, s), 4,3 FCE 22864 А м ОСИЪ 326 (lH, м); 4 60 (2Н, АВ q), 5,55 (1Н, d); 7,83»8,03 (2Н, м) 1490 FCE 22923 "" А +S ÈÍ 1,38 (3НO d) 3,92 (IН, М) 4,28 (!Н, м) 4 ° 42 (2Н, в) (5,64 (!Н, d) АИ 5441/56 Ж В Н 314 3400, 1770, 1695, 16!0 315 3430, 2960 1,26 (ЗН, d) 3,23 (2Н, с); 3,84 (1Н, ddt J I 4 и 6 Гц); 316 2920, 2850 2250, 1765, 4,20 (IH, м); 4,54 (2Н, AB 8, J» 14,2 Гц разделение внутрен них линий 12 Гц); 4,8 (2H, c) 5,58 (IН, d) J l,4 Гц 16! 5 "Bo время синтеза карбоксильную группу на гетероциклическом тиоле защищают в виде ее аллилового словного эфира. Выделяют в виде внутренней соли с 3-пенемкарбоксилатным анионом. * Выделяют в виде калиевой соли, исполъэуя этилгексаноат калия, I М вЂ” М FCE 22988 СН2СН2СЩЖ FCE 22862" " N — М . А (II . Я Н2 3430, 3040 2960, 2920 2860, 1765 1620, 1570, 1550, 1520 3420, 3300 3180, 2960 2920, 2860, 1765, 1560 1765, 1605 1,30 (ЗН, 6) 3,77 (IН, М, J 1,8 и 6 5 Гц) 4,18 (IH, м) 4 55 (2Н юирокий сииглет) 5,50 (IH, d, J-I,8 Гц) 6 ° 50 (IН, в) 54 1299512 Таблица 2 Соедин ени е Klebsiella Enten- Proteus alrogenes bacter vulgaus 1082Е с1оасае х 20 р 99 Echerichi coli ТЕМ >100 50 > 100 Известное 0,5 0 35 0,35 0,12 0,17 5,7 >32 >32 1,4 1,4 0,25 5у7 0,5 О, 17 0,5 0,25 0,5 0 5 2,8 1,4 32 32 >32 0,5 2,8 11 3 2 32 0,5 22,6 0,17 1,4 0,5 1 4 0,25 >32 >32 8 >32 0,25 517 16 0,17 16 0,5 FCE 22846 Взято среднее геометрическое значение из двух определений. ВНИИПИ Заказ 906/64 Тираж 372 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 FCE 23058 FCE 22055 FCE 22752 FCE 22753 FCE 22988 FCE 22862 FCE 22859 АМ 5417-4А FCE 23127 ВА 5456-41 FCE 22923 АМ 5441-91А FCE 23077 FCE 22682 FCE 22842 FCE 22864 FCE 22754 МИК, кл/мп, соединения в отношении
