Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных имидазолилфениламидина, в частности соединений общей формулы (-NH-CH C- СбН4-м (или n)-N CH-NHR,, где R,ОН, С -Сд-алкил; R -аплил, С -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые оказывают блокирующее действие на Н -редептор и могут быть использованы как противоязвенные средства . Цель - создание более активных соединений указанного класса. Получение новых веществ ведут, например , из М-циано-М (2-метилимидазол-4-ил)-фенил -формамидина и водного метиламина с последующим отделением осадка целевого продукта. Испытания показывают, что новые вещества проявляют лучшую активность, чем циметидин. 3 табл. S9 W со со OQ 4 СЛ

СОЮЗ СОВЕтСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ICE|. .0t035h1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

|В ",,,,13

ыымж, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3844125/23-04 (62) 3770847/23-04 (22) 29.01.85 (23) 17.07,84 (31) 22110 А/83 (32) 18.07.83 (33) IT (46) 23.05.87. Бюл. - 19 (71) Институто де Анджели С.п.А. (IT) (72) Джузеппе Бьетти, Энцо Череда, Артуро Донетти, Антонио Джакетти и Фердинандо Пагани (IT) (53) 547.781.785,07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

M.: Химия, 1968, с.510. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛИЛФЕНИЛАМИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

„„SU „„1313345 A 3

1511 4 С 07 D 233/64//А 61 К 3!/415 (57) Изобретение касается производных имидазолилфениламидина, в частности соединений общей формулы N=CR NÍ-СН=СС6Н -м (или п)-N=CH-NHRz, где R> =OH, С1-Сз-алкил; Rz-аллил, С, -Сб- лкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые оказывают блокирующее действие на Н -рецептор и могут быть иск пользованы как противоязвенные средства. Цель — создание более активных соединений указанного класса.

Получение новых веществ ведут, »а—

I пример, из N-циано-N -(4-(2-метилимидазол-4-ил)-фенил)-формамидина и водного метиламина с последующим отделением осадка целевого продукта.

Испытания показывают, что новые вещества проявляют лучшую активность, чем циметидин. 3 табл.

1313345

Изобретение относится к способу получения новых имидаэолсодержащих соединений, имеющих ценные фармакологические свойства, в частности к способу получения производных имидазолилфениламидина общей формулы где R - -гидроксил, С< -С -алкил;

R -С,-С -алкил, аллил, или их кислотно-аддитивных солей, которые являются блокирующим Н -рецептор средством и годятся в качестве ингибирующего выделение кислоты желудочного сока и противоязвенного средства.

Целью изобретения является получение новых имидазолсодержащих соединений, имеющих лучшие свойства, чем циметидин — соединение аналогичной структуры, обладающее тем же видом активности.

Пример ° Получение N-метилt и — f4-(2-метил-имидазол-4-ил-фенил3формамидина (соединение 1) °

2,25 г N-циано- N -(4-(?-метилимидаэол-4-ил)-фенил1-формамидина одной порцией добавляют в 22,5 мл

33%-ного водного раствора метиламина. По истечении 10 мин выделившееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Получают

1,2 r указанного соединения. о

Малеат (этанол). Т. пл. 173-174 С (разложение).

Найдено, %: С 54,07; Н 4,79;

N 12,31.

С о Н z и 08.

Вычислено, %: С 53,81; Н 4,97;

N 12,55.

Аналогично получают следующие

I соединения. й-Этил-N — (4"(2"метилимидазол-4-ил-фенил) -формамидин (соединение 2). о

Малеат (этанол). Т.пл, 166-168 С (разложение)»

Найдено, %: С 54,49; Н 5,21; и 12,38. . С„Н., й40,»

Вычислено, %.: С 54,78; Н 5,25; и 12,17.

N-Иэопропил"N -(4-(2-метил-имидазол-4-ил)-фенил)-формамидин (соединение 3).

Малеат (этанол). Т.пл. 192-193 С (разложение).

Найдено, %: С 55,84; Н 5,59;

N 11,63, 5 С 1 Н2ь и Ов

Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52; и 11,81, 1

N-Аллил-N -(4-(2-метил-имидазол4-ил)-фенил)-формамидин (соединение

1О 4)

Малеат (этанол). Т.пл. 170-171 С (разложение).

Найдено, %: С 56,17; Н 5,00;

N 12,08.

Си Н 4й40

Вычислено, %: С 55,93; Н 5,12;

N 11,86.

»

N — н-Гек сил-N — 14- (2-ме тил — имида з ол—

20 4-ил)-фенил1 -формамидин (соединение 5).

Малеат (ацетон). Т.пл. 127-130 С (разложение).

Найдено, %: С 57,87; Н 6,24;

25 N 10,62, Вычислено, %: С 58,13; Н 6,24;

N 10,85.

l й-Этил-N -(4- (2-этил-имидазол-4ил)-фенил)-формамидин (соединение 6), Малеат (этанол). Т.пл. 165-167 С (разложение).

Найдено, %: С 55,78; Н 5,51; и 11,59.

Ы С22 H26N408

Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52;

N 11,81. щ й-Изопропил-N -(4-(2-этил-имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин (соединение 7).

Малеат (этанол ) ° Т.пл. 180-18l С (разложение).

4 Найдено. %: С 56,95; Н 5,79; и 11,30.

С з Нгвй40

Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78;

N 11,47.

N-Этил-N = )4 (2-изопропил-имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин (соединение 8). о

Малеат (этанол). Т.пл. 174-175 С (разложение).

Найдено, %: С 56,73; Н 5,87;

N 1l,60.

C >H28N<0s

Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78; и 11,47.

3345

131

1,5

1,8

1,2

5,1

55 5

4,0

12,0

1

N-изопропил-N -(4-(2-изопропилимидазол-4-ил)-фенил)-формамидин (соединение 9).

Малеат (этанол). Т.пл. 168170 С (разложение).

Найдено, 7: С 57,02; Н 6,10;

N 11,28, Ст4 Н goNq 08

Вычислено, 7,: С 57,36; Н 6,02;

N 11,15, 1

N-Изопропил-N — (4-(2-метил-имидазол-4-ил)-фенил)-ацетамидин (соединение 10).

Малеат (этансл). Т,пл. 106-108 С (разложение).

Найдено, 7.: С 56,67; Н 5,76;

N 11,55.

Вычислено, Х: С 56,55; H 5,78;

N 11,47.

N-Этил-N — (3-(2-метил-имидазол4-)-фенил)формамидин (соединение !1)

Малеат (ацетон). Т,пл. 171 †1 С (разложение).

Найдено, 7: С 54,61; Н 5,19;

N 11,98.

С Н 4 И 08.

Вычислено, X: С 54,78; Н 5,25;

N12,,17 °

N-Изопропил-N — (3-(2-метил-имидазол — 4-ил)-фенил)-формамидин (соеди— нение 12).

Малеат (ацетон). Т. пл. 168-171 С (разложение).

Найдено, : С 55,44; Н 5,48;

11 11,69.

С Hze N<0< °

Вычислено, 7.: С 55,69; Н 5,52;

N 11,81.

М-Изопропил-N -t4-(2-окси-имидазол-4-ил)-фенил)-формамидин (соединение 13).

Малеат (ацетон). Т,пл. 211-213 С (разложение).

Найдено, Ж: С 56,47; Н 5,69; и 15,58.

Сп Н о М Оь.

Вычислено, 7.: С 56,66; Н 5,59;

N 15,55.

N-трет-Бутил-М -(4-(2-метил-имидазол-4-ил)-фенил)-формамидин (соединение 14).

Сульфат (метанол). Т.пл. 276278 С (разложение).

Найдено, X: С 50,79; H 6,31;

N 15,77.

С< Н М Оо 3 °

Вычислено, К: С 50,84; H 6,26;

N 15,81 °

Биологические опыты, Антагонистическая активность новых соединений в опытах (1п ч1сго) и на Н -рецепторы гистамина подтверждается (1п ч1чо) торможением зависящих от Н биологических эффектов, включающих вызываемый гистамином положительный хронотропный эффект и вызываемое гистамином выделение кислоты желудочного сока.

Положительный хронотропный эффект исследует в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (0 957; Сй 57.) раствор Кребса-Генселейта, имеющий рН 7,4 и температуру 32 С. Миокардиальный препарат с изометрическим натяжением 1 г стабилизируется в течение

60 мин и миокардиальные сокращения регистрируются через изометрический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение рагистрируется при помощи кардиотахометра. После двухкратной контрольной реакции на гистамин

-ь -1 (10 гмл ) исследуемые соединения добавляются к ванне в желаемой концентрации и через 30 мин предсердия снова обрабатываются гистамином.

Хронотропная реакция, которая получается в присутствии антагониста, сравнивается с контрольной реакцией

35 на гистамин и по полученным данным определяется процент уменьшения реакции, которая вызывается гистамином. Кроме того, обычным методом определяется средняя эффективная концентрация (3K5p ) антагониста Н .

Торможение вызываемой гистамином тахикардии дано в табл.1.

Таблица 1

5 1313345

Проло гжение табл. 1

1 род t c и ие та бл . 2

1,94

34,0

13

Циметидин

0,187

0,065

0,560

Циметидин

Т а блица 3

JIa,, м./(внутривенно, крысы) Соединение

Терапевтический индекс, ЛД о /ЗД5о

85,7

2,678

1,735

3,692

1,900

1,600

1,310

1,558

116,3

92,3

416,1

299,2 !

04,8

101,3

Таблица 2

Циметидин

150

267

ЗД 5о (внутривенно) Соединение

Способ получения производных ими50 дазолилфениламидина общей формулы

0,032

0,067

0,025

0,219

0,080

14

Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты желудочного сока, вызываемого гистамином, исследуется после внутривенной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществляется через желудок. При этом в аэрофагную и пиролизно-антральную зону анестезированных животных (1 г кг уретана, внутрибрюшинно) вводится полиэтиленовая трубка. После промывки желудка для удаления остатков пищи начинается непрерывная перфузия желудка с применением 0,5 мл «

«мин солевого раствора с температурой 37 С. По истечении 30 мин госле .начала перфузии через каждые

30 мин собираются пробы, которые 25 титруются на содержание кислоты, выраженное как мкэкв 1н . NaOH. После достижения постоянного содержания кислоты начинается внутривенная — -(« перфузия гистамина (1 мг.кг, ч ), 30 которая продолжается до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскиваются внутривенно в повышающихся дозах 35 с целью выявления соотношения дозареакция, Затем определяется эффективная доза (ЭД p ). Антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемая гиста- «10 мином in vivo дана в табл.2 (Соединения давались в виде основания.

LI3

150 мг/кг (внутривенно, на мышах).

В биологических опытах 1 О р новых соединений составляет 85-120 мг/кг.

В табл.3 приведены данные по токсичности. формула изобретения где R - -гидроксил, С,-С -алкил;

В, — С, -Ср -алкил, аллил, 1313345 соли.

Составитель Г.Жукова

Редактор Л.Гратилло Техред И.Попович

Корректор М.Шароши

Заказ 1983/58

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4 или их кислотно-апдитивных солей, отличающий с я тем, что соединение общей формулы где К имеет указанное значение,, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н,й - R где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде

Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:
Наверх