Способ получения производных пиперидиндиона

 

Изобретение относится к производным пиперидиндиона, в частности к получению соедийений общей формулы CH-CH-CH-CH-N-t-CK-CCOb-NH-aOhCCCH sIjtR-CHi где R - Н или СНд, которые обладают антиаритмическим действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез соединений (I) ведут из нитрила общей формулы CH CH-CH CH-N C - C(CN)CR-CH3, где R указано выше, и изобутиронитрила в среде тетрагидрофурана при -70 С в присутствии диизопропиламида лития (полученного из н-бутиллития в гексане и диизопропиламина в тетрагидрофуране при -20°С). Образовавшееся соединение обрабатывают 1-хлор-2-диизопропиламиноэтаном в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде при 15-25 С с последующей циклизацией при 80-120 С минеральной кислотой. Испытания показывают, что соединения (I) обладают сильным действием на дисаритмию (до 2 недель). 1 табл. I ОТ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ШВ 01) SU 5ц 4 С 07 D 213/127

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГТИЙ (21) 3786907/23-04 (62) 3661804/23-04 (22) 06.09 ° 84 (23) 05.11.83 (31) 8218706 (32) 08; 11. 82 (33) FR (46) 07.06.87. Бюл. Ф 21 (7 1) Санофи (FR) (72) Клод Бернар, Вернер Готрельс и Патрик Готье (FR) (53) 547.824.07 (088.8) (56) Nerk Index, 10 ed, N.Y.,р.3382. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪК

ПИПЕРИДИНДИОНА (57) Изобретение относится к производным пиперидиндиона, в частности к получению соединений общей формулы где R — Н или СН>, которые обладают антиаритмическим действием. Цель— создание более активных веществ указанного класса. Синтез соединений (I) ведут из нитрила общей формулы

СН=СН-СН=СН-N=C — С(СМ)=СК-СН, где

R указано выше, и изобутиронитрила s среде тетрагидрофурана при -70 С в присутствии диизопропиламида лития (полученного из н-бутиллития в гексане и диизопропиламина в тетрагидрофуране при -20 С). Образовавшееся соединение обрабатывают 1-хлор-2-диизопропиламиноэтаном в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде при

15-25 С с последующей циклизацией о при 80-120 С минеральной кислотой.

Испытания показывают, что соединения (I) обладают сильным действием на дисаритмию (до 2 недель). 1 табл.

13165 ф(Ы30 С Н7)

О с сн, 10

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидиндиона общей формулы где R< — водород или метил, обладающих антиаритмическим действием.

Целью изобретения является разработка способа получения новых химических соединений, обладающих выраженным антиаритмическим действием и низкой токсичностью.

Пример 1. 3-(2-Диизопропиламиноэтил)-3-(2-пиридил)-4,4,5,5тетраметил-пиперидиндион-2,6) — SR

42436.

a); 4-(2-Пиридил)-2,2,3,3-тетра- 25 метилпентан-1,5-динитрил.

К 68 мл раствора н -бутиллития

1,6 М в гексане, охлажденном до

-20 С, добавляют, перемешивая в атмосфере азота, раствор 11,1 r диизо- 3р пропиламина в 100 мл тетрагидрофурао на. Затем охлаждают до -70 C и добавляют раствор 6,9 г изобутиронитрила в 100 мл тетрагидрофурана.После о

15 мин перемешивания при -70 С добав35 ляют раствор 17,4 г 3-метил-2-(2-пиридил)-2-бутеннитрила в 100 мл тетрагидрофурана.

По окончании добавления дают температуре медленно подняться до ком- 40 натной, затем выпаривают растворитель досуха. Добавляют к остатку воды и экстрагируют три раза с эфиром. Сушат органические экстракты над сульфатом натрия и выпаривают раствори- 45 тель. Перегоняют остаток при пониженном давлении и собирают 11,3 г красной жидкости.

Е/1,5 мм Не: 160-170 С.

b) 6-Диизопропиламино-4-(2-пири- 5р дил)-4-циано-2,2,3,3-тетраметил гексаннитрил.

В атмосфере азота добавляют 2,4 г суспензии 557-ного гидрида натрия в масле в 50 мл диметилформамида. 3атем добавляют по каплям раствор 11,3 r прежде полученного динитрила в 50 мл диметилформамида. Перемешивают в те- . чение 30 мин при комнатной температу58 2 ре, потом добавляют раствор 9 r хлор1-диизопропиламино-2-этана в 50 мл диметилформамида. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель в вакууме. К остатку добавляют воды и экстрагируют с ацетатом этила. Сушат раствор над сульфатом натрия и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматографируют остаток на колонне с окисью. алюминия ° Промывая смесь пентана с этилацетатом (90-10 об/o6), получают вязкую жидкость (16 г), используемую далее для циклизации. с) SR 42436.

Нагревают при 100 С в течение 1 ч

16 г ранее полученного соединения и

150 мл концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Добавляют 300 мл воды и нагревают с дефлегматором 12 ч.

После охлаждения подщелачивают добавлением раствора едкого натра 40Х-ной концентрации, охлаждая с внешней стороны таким образом, чтобы поддержать температуру реакционной смеси ниже

30 С.

Экстрагируют три раза с этилацетатом,и сушат органические экстракты над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель и хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Промывая смесью пентан с этилацетатом (80—

20 об/об), получают густую жидкость, которая кристаллизуется в присутствии изопропилового эфира.

После перекристаллизации в изопропиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4, 1 r): т.пл. 89-90 С.

Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но на этапе вместо 3-метил-2-(2-пиридил)-2-бутеннитрила используют эквивалентное количество 2-(2-пиридил)-2-бутеннитрила. Получают 3-(2-диизопропиламиноэтил)-3-(2-пиридил)-4,5,5-триметилпиперидин-2,6-дион.

Т.пл. 93-94 С в изопропил.эфире.

Вьгх. 2 1% (RS-42480).

Антиаритмическое действие синтезированных соединений было оценено на животной модели с желудочковой аритмией.

Бродячим собакам под наркозом вводят посредством ретроградной катетеризации металлический виток спирали в коронарный слой. Иикроиэлучатель (модулятор частоты) прикреплен

13165 ф(о С Н71

О н,с сн Продолжительность действия на желудочную тахикардию

1 СН3

Соединение сло вотгде R, — имеют указанные значения, действуют изобутиронитрилом в тетрагидрофуране при -70 С в присутствии диизопропиламида лития, полученного взаимодействием н -бутиллития в гексане с диизопрапиламином в тетрагидо рофуране при -20 С, образовавшееся.

40 соединение обрабатывают 1-хлор-2диизопропиламиноэтаном в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде при 15-25 С с последующей циклиэацией о нагреванием при 80-120 С с минераль45 ной кислотой.

ых

42436

3 г 1 ч

3 1 ч

42480

4 2 нед

2 раза по 30 мин

Диз опир амид

Составитель И. Бочарова

Редактор А.Шандор Техред В.Кадар Корректор Л. Патай

Заказ 2375/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4 на спине животного и соединен с двумя околосердечными электродами.

У животного в своем боксе обнаруживается прогрессивный тромбоз передней межжелудочковой артерии сердца.

Таким образом, возникает локализованный трансмуральный инфаркт миокарда, порождакиций анормальную, но повторяющуюся электрическую активность: желудочковую тахикардию. 10

В этом состоянии через 16-24 ч после введения витка спирали предписывают наркотики pегоs. Телеметрическая система позволяет наблюдать за изменением дисарнтмии подопытных со- 15 бак.

Расчет систолических синусоидальных и патологических комплексов постоянно обеспечивается электронными процессами. 20

Таким образом, можно определить качество и длительность действия препарата.

В таблице представлены результаты испытаний получаемых соединений в сравнении с дизопирамидом — эталонным препаратом при изучении аритмической активности.

58 4

Соединения (Z) малотоксичны в дозах, в которых они проявляют выраженный антиаритмический эффект.

Результаты показывают, что соединения согласно изобретению обладают сильным действием на дисаритмию.

Формула изобретения

Способ получения производных пиперидиндиона общей формулы где R< водород или метил, отличающийся тем, что на нитрил общей формулы