Способ получения 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1- пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида

 

Изобретение касается замещенных хинолинкарбоновых кислот, в частности получения 6,8-дифтор-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-7- l -пиперазинил -1- винилхинолин-3-карбоновой кислоты (ХК) или ее гидрохлорида (ГХК),которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Получение ХК ведут из этилового .эфира 7- 4-ацетш1-1-пиперази- 2-хлорэтилЗ-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксихинолин-3-карбоновой кислоты и щелочи в водно-этанольной среде при нагревании с последующим вьщелением ХК или превращением ее в гидрохлорид обработкой конц. НС1 ГХК имеет т.пл. 2в7-270°С (с разлож.). Испытания показывают, что ГХК обладает в два раза большей антибактериальной активностью, чем 6-фтор-1-винил-7- l-пиперазинил -4- оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота. 2 табл. I СО СлЭ Од СП О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3379950/23-04 (62) 3252272/23-04 (22) 25.01 82 (23) 20.02.81 (46) 07.06.87. Бюл. У 21 (71) Киорин Сейяку Кабусики Кайся (1Р) (72) Цутому Ирикура, Хироси Кога и Сатоси Мураяма (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 2 — М.: Мир, 1973, с. 223.

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической. химии — М,:

Химия, 1969, с. 800. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,8-ДИФТОР1, 4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7- (1-ПИПЕРАЗИНИЛ)—

1-ВИНИЛХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ EE ГИДРОХЛОРИДА (57) Изобретение касается замещенных хинолинкарбоновых кислот, в ча,SU „„1316561 А 3 (59 4 С 07 D 401/04 // А 61 К 31/495 стности получения 6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-7- (1-пипepаэинил)-1винилхинолин-3-карбоновой кислоты (ХК) или ее гидрохлорида (ГХК),которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Получение ХК ведут из этилового .эфира 7- (4-ацетил-1-пиперазинил1-1 — (2-хлорэтил1-6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксихинолин-3-карбоновой кислоты и щелочи в водно-этанольной среде при нагревании с последующим выцелением ХК или превращением ее в гидрохлорид обработкой конц. НС1

ГХК имеет т.пл. 267-270 С (с разлож.). Испытания показывают, что

ГХК обладает в два раза большей антибактериальной активностью, чем

6-фтор-1-винил-7- (1-пиперазинил)-4-. оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота. 2 табл.

1316561

Продолжение табл.1

12,5

1,56

Т а б л и ц а 1

МИК предлагаемого соединения мкг/мл

Микроорганизмы

1,56

1,56

S. aureus Terajuma

2,0

1,0

E. coli АТСС 10536

0,05

0,10

0,05

0,05

0,10

0,05

Serratia marcescens

IID 618

Ofl0

0,05

0,10

0,10

Изобретение относится к способу получения нового соединения 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо"7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида, обладающего высокой антибактериальной активностью.

Цель изобретения — синтез нового соединения, обладающего ценными свойствами.

Антибактериальная активность предлагаемого соединения приведена в табл. l.

Bacillus subtilis PCI 219 0,39

Staphylococcus aureus

209Р

S. epiderimidis IID 866 1,56

Escherichia coli NIHT ТС-2 0,05

Proteus vulgaris I FO 3167 0,05

P. mirabilis IID 994

P. morganii IQD 602

Klebsiella pneumoniae

I FO 3512

Entегоbacter cloacae

IID 977

Citrobacter freundii

IID 976

Shigella sonnei IID 969

Salmonella enteritidis

IID 604

Versinia entегоcolitica

IID 981

Pseudomonas aeruginosa U-1 0,20

P. aeruginosa I FO 12689 1,56

Acinetobacter anitratus

10 IID 876

Alcaligenes faecalis

0104002

МИК вЂ” минимальная ингибирующая концентрация.

Свойства и преимущества известного и предлагаемого соединений приве20 дены в табл. 2 (защитное действие против экспериментального инфецирования мьппей E. coli MZ 4707).

Таблица 2

Соедине- МНК, ЕД Отношение ние мкг/мл мкг/мл по активности

AM-732 0,05 3,0

АМ-838 0,05 1,5

Ф

AN-782 — известное соединение 6-фтор-1-винил-7-(1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З-карбоновая кислота;

+"AM-838 — предлагаемое соединение

6,8-дифтор-1-винил-7-(1-пиперази40 нил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота.

Как видно из табл. 2, предлагаемое соединение обладает двукратной антибактериальной активностью по

45 сравнению с известным по защитному действию против экспериментально инфецированной мышам Е. coli MZ 4707.

Пример 1. Гидрохлорид 6,8-дифтор-1, 4-дигидро-4-оксо-7- (1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты.

К раствору, содержащему 0,2 г .гидроксида натрия, 2,5 мп воды и

2,5 мл этанола, добавляют 0,2 г эти55 лового эфира 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-l,4-дигидро-4-оксохинолин-3-.карбоновой кислоты и смесь нагревают при о перемешивании 3 ч при 80-90 С. После

1316561 4 сусной кислоты (6,5 мл) добавляют

0,4 г уксусного ангидрида и смесь о перемешивают при 80 С в течение 1 ч, После отгонки растворителя остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат и отгоняют, получают этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-1†(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

К охлажденному льдом раствору, содержащему указанные эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-хинолина (1,0 г), пиридин (0,27 г) и хлороформ (30 мл), по каплям добавляют раствор, содержащий.тионилхлорид (3,2 г) и хлороформ (13 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Растворитель отгоняют.

Остаток слегка подщелачивают водным раствором карбоната калия, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат и испаряют. Остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия, использовав в качестве элюирующего агента хлороформ, получают этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,430 -дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой

l кислоты.

Формула изобретения

Составитель Г.Жукова

Редактор Е.Папп Техред B.Кадар Корректор Г.Решетник

Заказ 2375/58 . Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 охлаждения смесь сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой., Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают гидрохлорид 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 267270 С (с разл.), масс-спектр ш/е

335 (М -НС1).

Исходный продукт этиловый эфир 10

7-(4-ацетил-1-пиперазилин)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты получен следующим образом.

Смесь этилового эфира 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (4,1 г), безводного карбоната калия (5,2 г), 2-бромэтанола (9,5 г) и ДМФ (90 мл) перемешивают при 100 С в течение 10 ч. После 20 выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат и отгоняют.

Твердый остаток перекристаллизовы- 25 вают из этанола, получают этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (т.пл. 175-177 С).

Смесь приведенного выше эфира

1-(2-оксиэтил)-хинолина (1,2 г), .пиперазина -(1,7 r) и пиридина (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, подщелаченной карбонатом калия, и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат, испаряют, получают этиловый эфир 4р

6,8-дифтор-1,4-дигидро-1-(2-оксиэтил)

-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты.

К раствору указанного эфира 7-(1-пиперазинил)-хинолина (1,1 г) и,ук- 45

Способ получения 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или ее гидрохлорида, о т л и ч а— ю шийся тем, что этиловый эфир

7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты обрабатывают щелочью и целевой продукт выделяют или переводят в его гидрохлоРид