Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН ае а

Г„ с .

1 с

Н,ПАТЕНТ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 3543245/23-04 (62) 3358051/23-04 (22) 27.01.83, (23) 10. 11. 81 (31) 8036135 (32) 11. 11. 80 (33) СВ (46) 15.06.87. Бюл. Р - 22 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Сюзан Мэри Далюг и Пол Марсель

Сконези (US) (53) 547.853..3 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, M.:

Химия, 1968, с. 754. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИМИНО-5(ЗАМЕЦЕННЫХ)ПИРИМИДИНОВ ,(57) Изобретение касается производных азотогетерополициклических систем, в частности 2,4-диамино-5-пиримидинов (АП) общей формулы

1 148 А3

cw 4 С 07 П 239/48, 403/06 //

// А 61 К 31/505 где К вЂ” -СН -С )

R — С -С -алкил или С -С -алкокеи

1 4 с, Ф

R - NH, С„-С вЂ” алкокси или ди (С, -С -алкил) -амино, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание более активных веществ указанного класса. Получение

АП ведут из соответствующего галоидили диметиламинозамещенного хинолина и 2,4-диамино-б-метилтиопиримидина при нагревании в атмосфере. азота в среде этиленгликоля с последующим гидрогенолизом. Испытания АП показывают, что они малотоксичны и проявляют лучшую антибактериальную активность при более длительном времени полураспада, чем известный триметоприм. 2 табл.

1318148

50

Пример 3. А. 2,4-лиамино-5(7,8-диметокси-5-хинолилметил)-б-метилтиопиримидин. В холодный раствор (0 0) 0,92 г (5,25 ммоль) 8-окси-7-метоксихинолина и 3,0 r (17 ммоль) 26%-ного водного раствора диметиламина по каплям добавляют 0,77 г (9,5 ммоль) 37%ного водного раствора формальдегида

После черемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают и упаривают досуха. Остаток разбавляют водой, экстрагируют диэтиловым эАиром и сушат над сульфатом магния. В результате выпаривания в виде маслоподобного продукта получают 0,85 г (69%)

5-диметиламинометил-8-окси-7-метоксихинолина, структуру которого подтверждают данные ЯМР-спектрального анализа. 0,85 г (3,6 ммоль) этого маслоподобного продукта выдерживают в токе азота совместно с 0,57 r (3 б ммоль)

2,4-диамино-б-метилтиопиримидина в

5 мл этиленгликоля при 140 †1 С в течение 45 мин, после чего охлаждают. Отделившееся твердое вещество собирают, промывают этанолом и диэтиловым эфиром с получением в виде твердого рыжевато-коричневого продукта 0,47 г (37%-ный выход) 2,4-диамино-5-(8-окси-7-метокси-5-хинолилметил)-б-метилтиопиримидина, структура которого была подтверждена ЯМР-спектральным и масс-спектральным анализами., Часть этого твердого продукта (0,38 r, 1, 1 ммоль) используют аналогично описанному в процедуре примера 1В, в результате чего получают 2,4-диамино5-(7,8-диметокси-5-хинолилметил)пиримидин с т. пл. 245-250 0 (с разложением).

Вычислено, %: С 55,72; Н 5,50;

N 19,11; S 8,75.

Найдено, %: С 55 71; Н 5,51;

N 19,11; S 8,74.

В. 2,4-Лиамино-5-(7,8-диметокси5-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид.

Продукт примера ЗА используют при осуществлении процедуры примера 1С с получением после перекристаллизации из этанола и концентрированной соляной кислоты в виде желтого твердого продукта указанного соединения.

Т. пл. 201-206 (с гспениванием).

f0

f5

Вычислено, %: С 45,72; Н 5,52;

N 16,66; С1 16,87.

С Н171 1 О 2НС1 2Н„О

Найдено, %: С 45,64; Н 5,54;

N 16,59; С1 16,76.

Пример 4. a) 2,4-Диамино-5(8-амино-7-метил-5-хинолилметил)-6меркаптопиримидин.

2,4- Диамино-6-меркаптопиримидина гемисульфата (0,57 г, 0,003 моль), 5-N,N-диметиламинометил-7-метил-8аминохинолин (0,65 г, 0,003 .моль) и моногидрат пара-толуолсульфокислоты (0,095 г, 0,0005 моль) перемешивают в диметилформамиде (20 мл) при

90 С в атмосАере азота в течение

90 мин. После охлаждения отАильтровывают небольшое количество твердого вещества и Аильтрат упаривают под пониженным давлением до получения остатка в виде коричневой смолы. Остаток перетирают с водой (20 мл) и добавляют несколько капель концентрированного аммиака до рН 9. После сильного охлаждения в течение нескольких часов отфильтровывают бледно-желтое твердое вещество (0,73 r

77„4%) .

Весь сырой продукт суспендируют в горячей воде (80 мл) и затем обрабатывают несколькими каплями концентрированной соляной кислоты с получением раствора гидрохлоридной соли.

Выпаривание до остатка и последующая перекристаллизация из воды (50 мл) приводит к получению дигидрата гидрохлоридной соли в виде оранжевого твердого порошка (0,34 г, 29,4%).

Т. пл. 212 С (с разложением).

Структура была подтверждена элементным анализом и IIPN-спектросколией.

B) 2,4 — Дамино — 5-(8-диметиламино7-метил-5-хинолилметил)-6-метилтиопиримидин.

2,4-Диамино-5-(8-амино-7-метил-5хинолилметил)-6-меркаптопиримидин (0,47 г, 0,0015 моль), метилиодид (0,85, r, 0,006 моль) и бикарбонат натрия (О, 05 г, О, 006 моль) перемешивают в течение 20 ч в диметилАормамиде (15 мл) при комнатной температуре.

Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток встряхивают с водой (15 мл), содержащей несколько капель концентрированной гидроокиси аммония. После сильного охлаждения в течение нескольких часов от5 т 3) фильтровывают желтое твердое Бещес". Бо (0,47 г, 88,1%) . Весь сырой продукт расттторяют в смеси 1:1 этанола и мстиленхлорида (приблкзитеггьно 25 10(т, и получающийся раствор вгги Бают в кс— лОнку с "L7op»ct« toM" (1 О г, 60-- 0(! меш)„ Колонку еще раз элнп руют сме-сью растворителей (п.риблизитет ьнс)

150 мл) и элюент упяриваю.- до полу (е-ния бледно-желтого твердото вегцества (0, 34 г, 63, 7%), которое г ерекристал-лизовывают из этаноля (пркблкзктел.::-но 20 мл) с получением желтого крис-таллического твердого вещества (0,15 r, 28,1%) " пл. 2 l7-200 С, Рассчитано, %: С 60,99;; Н 6.,26;, N 23„71; S 9,05, Найдено, %: С 60,56; H 6,3l;

N 23„53; S 9,36. с) 2,4-Диамино-5-i, 8-диметиламкна7-ме,"ил-5-хинолилметил)пкркмидкн., 2,,4-Диамино-5-(8-диметкламино"-7метил-5-хи н олклм е тил,т -6-1 те тклт1«о )тир »мидии (0„5 г, О 001А11 моль) и HHIтаноrr; (20 мл)

Б течение 3 ч при э:.-тергичяом перемешивании. Никель Ренея атфилт,травь.— вают и промывают абкльнс епльг т ди-. метилформамидом. Выпар»ВЯ тке (т)ильт:Ята при пониженном давлении прива,«HI к получению остатка„ который :<ри .T,7)tлизуют иэ этанала (Iið»áëH::ктельно

8 мл) с получением желтогс кр»стяг.-лического твердого Вещества (0,10 г, 23%), Т. пл. 22(-224 С.

Пример 5. а) 2. 4 "Диамгтна--5-(8-амико-7 — меттил-5-x(IHoJ!HJ"ме THJ7) . 6метилтиопиримкдин,.

2,4-Диамино--5 †(8-амина- 7 — м .ти;7- )— хинолилметил)-6-меркаптопкримидин (3,12 r,0,01моль) и teTHJ!Hcдид (5,68 г, 0,04 моль) перемещивяют Б смести пи-метилформамида (100 мл) 11 пири iиiт» (2Î мл) при комнатнсй темг грятурс.. в течение 18 ч. Рас-всрителт, удат:яют при пониженном давлении, сс-=-Toê

HcTpHxHI3BI0T с ВадОй (,100;:л) ti дОбав-ляют несколько капель каттг,ентркровянной гидроокиси аммония да рН 9.. После сильного ахляж;(стт-.ия Б . ечет ке нст— скольких часов с)тфиг;ь-.pопывают б;(»дно-коричневое Вещества („17

83,0%) . Весь сьгрой Iiрадук";)B(: -Hop»-ют в горячей смес H 1 . 1 э-.; ноля и хлороформа (приб II!BI(тегтытс 400 мл) 8(48

1тГЛУ(1 ЯЮт тийс Я 5 CT!! OP B.I »Â В!ОТ Б КОЛОЕт ку с "фларист«лом (35,. 60-100 Iem) . т(ЯПОНКУ Э т(ЮИ)).470Т „- TOPOA Потitt»et«CMe(7» растворит=лей (".ðèáлизительно iC0 м)т) и з.л0ент i:с »центрируют (да

3(мл) при панижР1! нОМ давлении, Пас

:те сильногс (:õëBæ;(ei ия Б течение не.KoJthKH)< часов огфильтравьвяют желтое

i< ИСТЯЛ.. IИттв НОР ТГ:РРДОP ББЕЩPСТБО т0,1,61,, 4-. „3%.) . Т.-. пл, выще 230 С, Часть это: а Вещества растворяют

;0,80 г) в 0,5 М coëÿêoé KHcлоте . 25 мл) и ра твор упя квают досуха.

ОГтаток переi

»кем оранжевого твердого вещества

;С,50 г,, 41,-%). 1 . пл, .приблизитель»с 255"С.

Расс чктя-та. %: 0 45,. 07 „Н 5, 44;

" ((147 19,71; S 7,.52, ;(.1 16,63.

Найдена, %." i., - 5,,i2, 8 4,97;

;.(t 9, 73; S 7,42,; (:1 16, 59.

В) 2, 4-Д»ЯHHI«o--5- (8-амина-7-метил25 5-хиналилметил)--пкркмидин.

2,4-(тиям.;«)то-5--т8- амина-7-метил-5:<»ÍOËHËÌeÒÈ rI ) " 6 — I(TÊËTHOÏ»pHÌHJ7HÍ

,(7,65 г, 0,002 мот:.ь) и никель Ренея (ттркблиэ:-ттЕ.тЬНО 4 Г) КИПятят С

30 )братньтм хст)та i»JIHHHiKDi"i 1«смеси кОИтснтриравяннай :и:,pooKH»H аммония, 2 0 мт) и 2 -lleтак(Hэтяноля (0 мл)

11()гт эн»ргкчнам пер емец)в«ванин. Пас. I e 4,, 5 ч да бЯВлЯю" I«Topу10 liop.".",ию кач (СНтРКРаВЯН»зй ГИДРааККСИ аММОНИЯ

, I0 мл) и кт«.77четти» с аб-.. Ятньм хола,тиль»иком прог,сл)к -кп е.це апалнитель«с 2 ч. Добавляют Втору)с порцию ни<»ля Ренея т 4 (пр»бл;тзкте:тьнс. 4 ) ,10 вместе с )7(тпслн» i ельньпi каличеттвам KOIiI!ei(. P!«P!)I3ЯННОИ 1 ИДРООКИСИ аммония (tО мл,т и " -метаксиэтанот Я (2 (мт1 ), j () c; t e Ji Î ï o Ji í H T e Jt ü í о Ã О

:<»пячения с с б)р;ттньтм холадильни,(:<ох Б Te te 1 ip "яс -я нике) ь Ренея От

Ркль p апывяют и: t!HJiüí() прОмыБ я10т г Р ПЛЬГ т ДHiÌ(- Тт«лфа Р)ЧЯ2 тктт ОМ . H ЫП ЯРИБ ЯНИЕ эяствартттеля при пан»женя=)м дявлен, .

--,;;.11 О,.;ит к 7ал; че»кю:. JIep - а-же:IToãо

)лт г=!epJrога ве цества <О,. 47 г „80, 2).,: . .! трай пра,: <" растворяц)т т; воде т«Л), С;), РжаЩ»й Iie(.ка.тЬКа КаПЕЛЬ

<онцентриров; иной ал най кислоты, з; тем pecтвэр ф. тл ..Труют .-; фильтрат

l:)ДЩЕ. !B ЧИВЯ 0Т КОН r »IITPI>POБЯттнай ГИД

;3:) окттс ь!0 яттмотт тя, I.r . ii "сяждения бл ед н()-жел О с гв=рда а вещества (О, 22 г, o„

2%!, T. пт . 13ьтт Р 2 0 (, " т)Я Пав (К т 11 И с M ) 1318148

Рассчитано, X С 62,46; Н 5,75;

N 29,98.

С„Н,И, Найдено, %. "С 64,41; Н 5,?2;

N 28,71., Масс-спектр — m/е =280.

Пример 6. 2,4-Диамино-5-(8амино-7-метил-5-хинолилметил)-6-метилтиопиримидин.

2,4-Диамино-б-метилтиопиримидин гидрохлорид (0,85 г, 0,0044 моль)

5-N,N-диметиламинометил-7-метил-8— аминохинолин (0,86 r, 0,0040 моль) и пара-толуолсульфокислоты моногидрат (0,19 г, 0,0010 моль) перемешивают при 100 С в диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота в течение

1 ч. Удаление диметилформамида при пониженном давлении приводит к получению смолистого осадка, который растирают со смесью воды (20 мл) и концентрированной гидроокиси аммония (5 мл). После сильного охлаждения в течение нескольких часов отфильтровывают бледно-коричневое твердое вещество (1,05 г). Сухая колоночная хроматография этого материала (силикагель, 70-230 меш, 65 г) с использованием z качестве элюента смеси толуол — этилацетат (1:1) с последующим элюированием этилацетатом приводит к получению желтого порошка (0,28 г, 21,47),, который идентифицируют как целевое соединение с помощью спектра ПМР.

Пример 7. 2,4-Диамино-5-(8.амино-7-метил-5-хинолилметил)пиримидин.

2,4-Диамино-5-(8-амино-7-метил-5хинолилметил)-6-меркаптопиримидин (1,0 r, 0,0032 моль) и никель Ренея

W 4 (приблизительно 10 r) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в смеси концентрированной гидроокчси аммония (30 мл) и 2-меток1сиэтанола (60 мл). Через 2 ч тонкослойкой хроматографией (силикагель) в смеси хлороформ — этанол — концентрированная гидроокись аммония 70:28:2 проверяют полноту детионирования.

Для завершения процесса добавляют вторую порцию никеля Ренея (приблизительно 5 r), после чего вводят концентрированную гидроокись аммония (10 мл) и 2-метоксиэтанол (?О мл).

После кипячения с обратным холодильником дополнительно в течение 2 ч реакционную смесь фильтруют через

hyflo и отфильтрованный пек промывают горячим диметилформамидом (Зх х50 мл). Выпаривание фильтрата при пониженном давлении приводит к получению твердого вещества, которое растирают с холодной водой (приблизительно 20 мл). Отфильтровывают бледно-коричневое твердое вещество (0,47 г, 52-4Å) и идентифицируют как

10 целевое соединение с помощью спектров ПМР.

Проведены биологические испытания производных 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов, полученных согласно предлагаемому способу.

С использованием стандартных тестов определена минимальная ингибиторная концентрация в мкг/мл, необходимая для ингибирования бактериальных

20 микроорганизмов.

Относительная минимальная концентрация ингибитора

/MUG — 35.

MUG соединения

25 Относительная MJG- — — — — ——

МЫС триметоприма (ТМР)

MUG для TMP от Staphylococcus aureus=

=0,3 мкг/мл; NUK для ТМР от vibrio

choleral = 0,3 мкг/мл; MUC для TMP от

ЕвсЬег1зс1а coli =0,1 мкг/мл.

Как видно из табл,1, соединения 1 и 2 более активны, чем триметоприм в отношении S.aureus,è V.choleral, соединение 4 — в отношении Е.coli

35 соединения 3 и 5 в отношении всех трех штаммов: S.aureus, .г.choleral и E.сoli обладают тои же активностью, что и триметоприм.

В опытах на мышах определена острая токсичность, при внутрибрюшинном введении ЛД 500 мг/к", при введе5Р нии крысам через рот 1000 мг/кг.

Соединения, полученные согласно

4 предлагаемому способу, обладают той же активностью, что и триметоприм, а некоторые из них превосходят триметоприм в отношении штаммов sraphylococcus aureus u Escheriscia coli H при этом относятся к категории малотоксичных. Кроме того, они обладают более продолжительным периодом полураспада в организме животных в сравнении с триметопримом.

5З

В табл.2 приведены данные о полураспаде (в часах) этих соединений в живом организме.

Из табл.2 следует, что соединения, полученные согласно предлагаемому

1 !181 48 способу участвуют в обмене веществ и выделяются из организма с горазцо меньшей скоростью, чем триметоприм, что означает более продолжительный терапевтический эффект этих соецинений и дает возможность ввод,ить их животным реже, чем триметогрим„ г;3ЕДИНЕHHЕ фОРMúIIhl

Щ-(Я Формула изобретения

1О

Способ получения 2,4-диамино-5-. (замещенньгх)пиримидинов общей форму:гы

С -C — алкокси, 1 I 3 кокси, С,-С,-аминся тем что

Таб:1ииа 1! ОтносиОтноси

; PIIÜI .7ß "Д, О7 с «г! 1-е!гз

О.-нос иСоедин нHp тельная тельна;

1П:С от 1П!г; or .с17о- 1;,со) i

1ега1 пп

1 2, 4-11иамино-5-- (8ме-..окcH-7-пропил5-хинолилмстил)—

r3,1 1

10 пири1идин

2 2,4- !(иаминэ-5-(7, 8-циметокси-5--хиноли.!метил)ниримиди:.:! (В) 3 2,4-,1иамин з-5--(Я,циметил-амино--7— меток си-5-хиHc:. IHëмети. !) пиримг1дг!í (i. ) 4 2 4-)(Hамггг!о- - (Яа и и н о —,7 - м е Г г г: T э— хинолилметил) пиримидин (С) r;,5

5 2, 4-,Г иами г! о-5- (8диметил-амино-7метил-5 †хинолилметил) пиримидин (. .) где R — С -С -алкил

R амино,,С1 С! ал диалкил„ о т л и ч а ю щ и и с

R) ) — -R

)/

: .;е Р и К р имеют казанные значения;

7 — гR lîãplr или диметиламиногруппа, и;двергают взаимодеAcTBHIO с соединением Аорм глы

ЖИ, )С, Л 8 Н, и г!олученнйй продукт формуJIbl

„XH). нФ вЂ” (-- сн. -(9 г

" Ц,, г! од в е р Г а l07 г ил р О Г е I? Ол H 3 y .

12

Таблица

1318148

ИспытуеВремя полураспада, ч мое сое динение

Корова Лошадь Собака Овца Кошка

TMII 0,7-1,0 2-2,4 2-4 0,7 0,75

8-13 8,4-10 15 12 2,4

В

2,9

2,3

D 8,0

Составитель В,Волкова

Техред Н.Глущенко Корректор В.Бутяга

Редактор А.Лежнина

Заказ 2439/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4