Правовращающий энантиомер ( @ )- @ -этил-2-оксо-1- пирролидинацетамид,обладающий мнезической активностью

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности правовращающего энантиомера (К)-с -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (ПАД), обладающего мнезической активностью, поэтому может йлть использован в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса был получен новый ПАД по следующей схеме; а) обработка соответствующего рацемата (8)-(-) тилбензиламином (БА) в присутствии триэтиламина в среде бензола при кипячении; б) полученную соль превра- , щают в (Ю-а -этил-2-оксо-1-пирролйдинуксусную кислоту (ПК) -с помощью водной щелочи с экстракцией БА бензолом и дальнейшим выделением ПК; в) целевой ПАД получают обработкой ПК триэтиламином, этилхлорформиатсм и газообразным NHj. Выход « 40%. Т.пл.- 115-117 C, +90,7 (ацетон). Испытание ПАД показывает, что он в. 10 раз активнее рацемата в отношении анемзирующего эффекта электрошока |при меньшей (в 3 раза) тoкcичнoctи. 1 тaблi i lO) 06 to о to о

союз советсних

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

1ЕСГ1УЬЛИН ду 4 С 07 9 207/26, А 61 К 31/40." — ---.

8jу

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 3.,"

Н ASTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ Щажу; (54) ПРАВОВРАЩАЮЩИЙ ЭНАНТИОМЕР (R)— -at-ЭТИЛ-2-ОКСО-1-ПИРР0ЛКЦИНАЦЕТАИИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ИНЕЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (21) 3968801/23-04 (62) 3892951/23-04 (22) 25.10.85 (23) 14.05.85 (31) 8412358 (32) 15. 05. 84 (33) СВ (46) 30.06.87. Бюл. У 24 (71) Юцвэ С.А. (BE) (72) Жан Гобэр, Корнели Жоржа, Жан-Пьер Жерт и Ги Бодзон (BE) (53) 547.743.1(088.8) (56) Патент Великобритании

У 1309692, кл. С 2 С, 1973 ° (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности правовращающего энантиомера (R)-Ы-этил-2-оксо-1-пирролидинацет„,SU„„1320207 А1 амида (ПАД), обладающего мнезической активностью, поэтому может быть использован в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса был получен новый ПАД по следующей схеме; а) обработка соответствующего рацемата (S)-(-)-а -метилбензиламином (БА) в присутствии триэтиламина в среде бензола нри кипячении; б) полученную соль превращают в (R)-d-этил-2-оксо-1-пирролидинуксусную кислоту (ПК) с помощью водной щелочи с экстракцией БА бензолом и дальнейшим выделением ПК; в) целевой ПАД получают обработкой ПК триэтиламином, этилхлорформиатом и газообразным NH . Выход 40Х. Т.пл..

115-117 С,(ЫД > = +90,7 (ацетон)., Испытание ПАД показывает, что он в .

10 раэ активнее рацемата в отношении С анемзирукнцего эффекта электрошока при меньшей (в 3 раза) токсичности. Ф

1 табл. .1eaL

1 3202

Изобретение относится к получению соединения, а именно правовращающего (R) — 4-этил-2-оксо — 1-пирролидин аце т-амиду > обладающему мне зической активностью, 5

Цель изобретения — получение соединений, проявляющих высокую биологическую активность при низкой токсичности.

Пример 1. 10 а), Получение соли (S) -d -ме тилбензиламина (R) -о(-этил-2-оксо-1-пирро;лидинуксусной кислоты.

В колбе емкостью 4 л суспендируют ,513 г (3 моль) рацемической (g) — М- 15

-этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты в 1,26 л безводного бензола.

К этой суспензии добавляют раствор, содержащий 181,5 r (1,5 моль) {Б)—

-(-)-и -метилбензиламина и 151,8 г 20 (1,5 моль) триэтиламина в 2 л безводного бЕнзола. Затем смесь кипятят с обратным холодильником вплоть до полного растворения. Охлаждают и оставляют кристаллизоваться в течение нескольких часов. Отфильтровывают кристаллы и промывают их два раза

400 мл бензола. Таким образом получают 337 г соли (S)-ñ -метилбензиламина (R)-d-этил-2-оксо-1-пирролидинук- 30 сусной кислоты, т.пл. 145-149"С (выход 76,9%), Эта соль может быть очищена кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч в 3 л бензола. Затем ее охлаждают и отфильтровывают.

Получают 297,7 г целевой соли, т.пл. 149-;152 С (выход 68%) . б). Получение (R)-8-этил-2-оксо1 пирролидинуксусной кислОты. 40

297,7 r полученной по и. (а) соли растворяют в 0„6 л воды. 8 этот раствор медленно добавляют 147,3 r

30%-ного раствора гидроксида натрия, рН 12,6, температура не превышает 45

25 С. Перемешивают раствор еще в о течение 20 мин и выделившийся с — метилбенэиламин экстрагируют 7 раз

150 мл бензола. Водную фазу затем подкисляют до значения рН 1, 1 путем s0 добавления 188 мл 6 II. СоляноЙ кислоты.

Смесь перемешивают в течение

45 мин и выделившуюся кислоту экстрагируют 5 раз 200 мл дихлорметана. 5«

Органические фазы объединяют, сушат их над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Получают 170,5 г (R) ññ — этил-2-оксг — 1-пирролидинуксус—

07 2 ной кислот},l з . Ил, 1 26 ((««) 2 1 р — .«-27,3 {c = 1, ацетоa) выход 98%. в) . Получение (R)-e(-этил-2-оксо— 1-пирролидинацетамида, i7,1 г (0,1 моль) {R)-о — этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 100 мл дихлорметана, охлажденного до -13 С. В эту суспензию прикапывают 13,9 мл триэтиламина.

К полученному раствору добавляют

9,56 мл этилхлорформата, не превышая температуру — 13 С. Перемешивают в течение 0,5 ч, затем s течение примерно

2,5 ч пропускают ток аммиака.

Оставляют температуру повышаться до комнатной, образовавшиеся соли аммония удаляют фильтрацией и промывают дихлорметаном. Растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из этилацетата в присутствии 10 г молекулярных сит (0,3-0,4 нм) в вице порошка. Получают 1 1,2 r (К)-о -этил-2-оксо- 1-пирролидинацетамида, т. пл. 115

117 С, Гс() " = +90,7 (с = 1, ацетон), выход 66%.

Вычислено, %: С 56,45; Н 8,29;

N 16,46.

С Н РОг

Найдено„ % С 56,38; Н 8,36;

М 16.,43.

Используемая в этом синтезе рацемическая (А)-e -этил-2-оксо-1-пирролидинуксусная кислота может быть получена аналогично описанному.

В колбу емкостью 20 л, содержащую

3,65 кг (18,34 моль) (+)-этил- -этил-2-оксо-1 -пирролидинацетата, в течение 2 ч при температуре, не превышающей 60оС, добавляют раствор, содержащий 788 г (19,7 моль) гидроксида натрия в 4,35 л воды. По окончании смесь доводят до 80 С и образующийся спирт отгоняют до тех пор, пока температура в ср» е не достигнет 100 С. о

Охлаждают до 0 С и в течение 2,5 ч .. добавляют 1,66 л (19,80 моль) 12 н.

cîoIë.ÿHíHîoIé I кKиHIс IлIо0 т.bыI. Осадок отфильтровывают, промывают его 2 л толуола и перекристаллиэуют его из изопропило- . вого спирта.

Получают 2,447 кг рацемической (+) -о(†ат-2-оксо-1-пирролидинуксусо ной кисло1ы, т. пл. 155-156 С, выход 78%.

Вычислено, %: С 56,12; Н 7,65;

N 8,18. (. 11«-.,NO з

Найдено, %: С 55,82; Н 8,10 „

N 7,97.

13202

Пр имер 2. а). Получение этил-(R)-4-((1-(амииокарбонил)пропил3-амино) -бутирата.

К суспензии 47,75 r (0,345 моль) хлоргидрата (R)-2-аминобутанамида

5 (Ы3 H = -26,1, с = 1, метанол) в

400 мл толуола добавляют 143,6 мл (1,035 моль) триэтиламина. Смесь доводят до 80 С, в нее прикапывают

67,2 г (0,345 моль) этил-4-бромбути- 10 рата.

Выдерживают реакционную смесь при

80 С в течение 10 ч, затем фильтруют горячей для удаления солей триэтиламина. Фильтрат выпаривают при пони- 15 женном давлении, Получают 59 г маслянистого остатка, образованного продуктом моноалкилирования и содержащего немного диалкилированного производного. 20

Полученный в неочищенном состоянии продукт используется без дальнейшей очистки для получения (R)-cd-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида путем циклиз ации, 25 б) . Получение (R) -а(-этил-2-оксо"1-пирролидин аце тамида.

54 r полученного по п. (а) неочи.щенного продукта растворяют в 125 мл толуола, в присутствии 2 г 2-оксипи-. ридина. Смесь выдерживают при 110 С в течение 12 ч.

Небольшое количество нерастворившейся части отфильтровывают при нагревании, затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

Остаток очищают путем хроматогра- фии на колонне с 1,1 кг диоксида кремния (диаметр колонны 5 см; элю- 40 ент смесь этилацетата с метанолом и концентрированным аммиаком при объемных соотношениях 85: 12:3).

Выделенный продукт перекристаллизуют иэ 50 мл этилацетата.

Получают 17,5 г (R)-е -зтил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, т. пл. 117 С, (cd) = +90,0 (с = 1, ацетон), выход 41,2Х.

Пример 3.

50 а) . Получение (R) -N-(1- (аминокарбонил) пропил3-4-хлорбутанамида.

Смешивают 31,1 r (0,225 моль) измельченного карбоната калия и 12,47 г (0,09 моль) хлоргидрата (R)-2-амино- 55 бутанамида в 160 мл ацетона. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и в о нее прикапывают раствор 15,23 г (О, 108 моль) 4-хлорбутирилхлорида в

07 4

25 мл ацетона. После добавления реакционную смесь оставляют, чтобы температура ее повысилась до комнатной, удаляют нерастворимую часть путем отфильтровывания и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток перемешивают в течение 15 мин в 100 мл без-: водного эфира при температуре 5

10 С. Осадок отфильтровывают, промывают его 2 раза 30 мл эфира и высушивают под вакуумом. Получают 16 r (R)-N-(1-(аминокарбонил)пропил)-4- порбутанамида, т.пл. 127-129 С, (cd = +22,2 (с = 1, метанол), выход 86Х. б). Получение (R)-Ы-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида.

При 0 С и в атмосфере азота в

42 мл дихлорметана смешивают 6,2 г (0,03 моль) (R)-N-(1-(аминокарбонил) . пропил1-4-хлорбутанамида и 0,484 г (0,0015 моль) тетрабутиламмонийбромида. Не превышая температуру реакционной смеси +2 С, в течение 30 мин добавляют 2,02 г (0,036 моль) порош-, кообразного гидроксида калия. Смесь затем перемешивают в течение 15 мин, i затем оставляют для повышения температуры до комнатной. Удаляют нерастворившуюся часть путем фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают в течение 30 мин в

25 мл четыреххлористого углерода, затем отфильтровывают и высушивают.

Продукт перекристаллизуют из 45 мл этилацетата в присутствии 1,7 r молекулярных сит 0,4 нм, которые удаляют путем горячей фильтрации.

Получают 3,85 г (R)-d-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, т.пл.

116-118 С, (W3 = +89,8 (с = 1, ацетон), выход 75,4Х.

Пример 4. Получение (R)-о -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида.

Процесс ведут аналогично примеру

3, но полученный in sitn промежуточный 4-хлор-бутанамид не выделяют.

К суспензии 13,86 r (0,1 моль) хлоргидрата (R)-2-аминобутанамида в

60 мл дихлорметана, при комнатной температуре и в атмосфере азота, а также при хорошем перемешивании, добавляют 23 r порошкообраэного гидроксида калия и 9 г Lyflo-се1.

Смесь перемешивают в течение 1 чаю са, затем снижают температуру до 5 С.

13202

После этого добавляют 6,52 г (0,02 моль) тетрабутиламмонийбромида и затем в течение 3 ч, раствор 12,46 мл

4-хлорбутирилхлорида в 25 мл дихлорметана. Перемешивают еще в течение

1 ч при 5 С, затем оставляют температуру повышаться до комнатной и подцерживают перемешивание в течение

23 ч.

Реакционную среду фильтруют и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают при нагревании толуолом (400% по объему на массу) и отфильтровывают. Твердое вещество растворяют при нагревании в этилацетате (400% по объему на массу), к которому добавлены в виде порошка молекулярное сито 0,4 нм (32% по массе на массу). Эту смесь доводят до кипения с обратным холодильником и фильтруют горячей. После охлаждения фильтрата целевой продукт кристаллизуется.

Получают 9,18 г (R)-а -этил-2-оксо25

-1-пирролидинацетамица, т. пл. 117 С, (Ы) > = +89,7 (с = 1, ацетон), выход 54%.

Фармакологические испытания.

Рацемический Ы -этил-2-оксо-1-пир- 30 ролидинацетамид (продукт А) и (R)- -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт В) подвергают фармакологическим тестам.

Мнезическая активность. 35

Действие на память показывается тестом антагонизма амнезирующего эффекта электрошока.

Принцип теста следующий:

Наблюдают реакцию сжатия лапы крысы, подвергаемой возрастающему давлению.. Давление, при котором возникает реакция, называется порогом реакции, выражается числом градуировании, читаемых прямо на шкале аппа45 рата, и, следовательно, соответствует минимальному давлению, которое вызывает сжатие (сеанс обучения).

Осуществляют измерения с интервалом

30 мин. 5О

Испытанные спустя 24 ч по окончании обучения необработанные животные показывают естественное задерживание предыдущей реакции, которое соответствует порогу порядка 8-11 градуирований. Амнезирующий эффект получили при применении временного сверхмаксимального электрошока (100 мА, Из таблицы следует, что предлагаемый правовращающнй энантиометр (продукт В) в три раза менее токсичен, чем рацемат (продукт А).

Формула изобретения

Правовращающий энантиомер (R)-(Ы)-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамиц, обладающий мнезической активностью.

Испытуемый продукт ЛД, мг/кг

Мышь Крыса

1790 1500

5603 5000

07 6

120 В, 0,2 с) к крысам спустя 15 мин по окончании обучения. Этот амнезирующий эффект, вызванный электрошоком„ выражается во время измерения задержки спустя 24 ч в повышении порога выхода наружу (проявления), который соответствует порогу животных без обучения, т.е. порогу. 14-19 градуирований.

Для каждого испытуемого продукта определяют минимальную активную дозу (в мг/кг), которая у животных, подвергнутых электрошоку, спустя

24 ч после обучения, восстанавливает нормальный порог 8-11 градуиров аний.

Испытуемые продукты вводят в виде 10%-ного раствора или суспензии подкожно группам из 10 крыс (самки кры,"ы Вистара массой Ilo 150 г) спустя 5 мин полсе окончания обучения.

В то же самое время контрольная группа из 10 крыс получает только водный раствор (0,9%-ный) хлорида натрия.

В этом тесте правовращающий энантиомер (продукт B) оказывается в 10 раз активнее, чем рацемат (продукт А), для предохранения животных от амнезирующего эффекта электрошока, т.е. активная доза для продукта А

1,70 мг/кг, для продукта  — 0,17.

Токсичность.

В таблице приведены ЛД для продуктов А и В при внутривенном введении, определенные у самцов мыши и крысы.