Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных имидазолилфениламидинов, в частности соединений формулы R,-NH-HC N-CgH4-С CH-NH-CR2 N (I), где R,-C, апкил, аллил; R ОН, С,-С,-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антигистаминной активностью и могут быть использованы в медицине. Для повьшения активности получены новые I. Соединения (I) получают взаимодействием соединения формулы NH2-qH -C CH-NH-CR2 N (II) с соединением формулы A-CH I|H-R, Х (III) или с его основанием, где R, и R указаны выше; X - анион неорганической кислоты; А - этоксигруппа. Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Испытания показывают , что новые соединения (I) активнее циметидина - широко применяемого антигистаминного препарата. 2 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (11) АЗ

КГ.С;И."-(д

13

SHl

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К rIATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3770847/23-04 (22) 17.07. 84 (31) 22110А/83 (32) 18. 07. 83 (33) IT (46) 07.07.87. Бюл. 11> 25 (71) Институто ДЕ Анджели С,п ° à. (IT) (72) Джузеппе Бьетти, Энцо Череда, Артуро Донетти, Антонио Джакетти и Фердинандо Пагани (IT) (53) 547,781.785,07(088 ° 8) (56) I. Org. Chem. 1968, 33, с. 1679. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

И>Я1ДАЗОЛИЛФЕНИЛАМИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТ.-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных имидазолилфениламидинов, в частности соединений формулы R, МН НС И С Н > (5D 4 С 07 D 233/64 А 61 К 31/415

-С = CH-NH-CRã=N (I), где R —.С,-С— ил, ил R2 — ОН, С,-с,-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антигистаминной активностью и могут быть использованы в медицине. Для повышения активности получены новые I. Соединения (I) получают взаимодействием соединения формулы NHz-С Н4 С=СН-NH-CR,=N (II) с соединением формулы А-СН=11Н-К, Х (ТТ?) или с его основанием, где R, и Rz указаны выше; Х вЂ” анион неорганической кислоты; А — этоксигруппа, Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Испытания показывают> что новые соединения (I) активнее циметидина — широко применяемого антигистаминного препарата, 2 табл.! 322979!

Вычиглено> 7: С 54,78; Н 5>25;

N12,,17 °

С Н „! (, 0(Найдено, ?: С 54,49; Н 5, 2 1;

N !2,38. (Пример 2. V-изопропил-N

4- (2-метил-имидаэол-4-ил) фс нг1л)— формамидин (соединс ние 3), 5 r 2-метил-4-(4-аминофенил) †1Hимидазола добавляют к раствору 5 г этил-М-изопрапил-$(7p! II!>!H;Ic377 B 25 мл ацетона, Раз. 1«ши11(эгэт п.эи комнатной температуре в гt 1«ни(3 ч, тнt рдо( вещество фи.эьтруют и гушат. Получас— мый IIp CUv!(T о бр 1 6cl 7 BID I I((7 мсэл (711н он(>Й кислОтой В (. p«дс ац«та11а. Oc ;Iæ,7ýþ

Изобретение относится к способу получения новых имидазолсодержащих соединений, имеющих ценные фармакологические свойства.

Целью изобретения является получение новых имидаэолсодержащих соединений, имеющих лучшие свойства, чем структурный аналог, обладающий аналогичными свойствами (циметидин), I

Пример 1. N-трет-бутил- Ч вЂ” (4- (2-метил-имида зол-4-ил) фенил)формамидин (соединение Мг. !).

В раствор 5,06 r N-трет-бутилформамида в 30 мл дихлорметана медо ленно при 0 С прибавляют раствор

9,56 r фторбората триэтилоксония в

50 мл дихлорметана. После размешивания при комнатной температуре в течение 6 ч раствор упаривают, Получают 4 г этил-N-трет-бутилформимидата 20 в виде фтороборатной соли, к которой по каплям прибавляют 4 г 2-метил-4†(4-аминафенил)-!Н-имидазола в 20 мл этанача, Смесь размешивают в течение ночи и затем упаривают досуха, Фтораборат целевого соединения растворяют в воде и раствор подщелачивают !О/-ной гидроакисью натрия.

Выделившийся продукт фильтруют, промь1вают водой и сушат. Получают 2>l I 30 указанного формамидинсэ, сульфат (метанол), т ° пл, 276-278 С (разложение).

Вычислено, 7: С 50,84; H 6,26;

15,81.

Н айдесго, 7.: С 50, 79; 11 Ь, 3 1;

N 15,77.

Аналогична получают 11-эти.1 — М вЂ” 4—

1 — (2-мети;1-ими,(азол — 4-и:1) ф«ни:1 -ф(эрм- 40 амидин (саед;1нение 2), 1лэ7(ат (:этанол), т. пл. 166 — 168 (: (разложение) . щийся малеат фильтруют и сушат. Получают 4,6 г указанного целевого прс дукIa в виде малеата, т, пл. 192194 С (разложение).

Вычислено, Х: С 55 41; Н 5 60;

V 11,93.

С Н б N

Найдено, 7.: С 55,69; Н 5,52;

N 11,8!.

Аналогично получают N-answer-N— — (4- (2-метил-имида зол-4-ил ) фе нил)— формамидин (соединение 4), малеат (этанол), т. пл. 170-171 С (разложение).

Найдено, 7.: С 56,17; Н 5,00;

N 12,08 °

С г Ни !110(1

Вычислено, Е: С 55 93 Н 5, 12;

N 1 l,86 °

Получают N-н-гексил-N - (4- (2-метил-имидазол-4-ил)фенил)-формамидин (соединение 5), малеат (ацетон), т, пл ° 127-130 С (разложение). !. айдено, 7: С 57,87; Н 6,26;

N 10,62.

Вычислено, 7: С 58,13; Н 6,24;

М !0,85.

Получают .1-этил-М -(4-(2-этил-имидазол-4-ил)фенил) -формамидин (соединение 6), малеа-, (этанол), т. пл.

165-!67 С (раэложение).

Найдено, 7: С 55,78> Н 5>51;

М 11,59.

С Н„1 0

Бгсчиглег(о, 7: С 55, 69; Н 5, 52;

11,8!.

Получают N-изопропил-1! — (4- (2— эти:1-имидаэол-4-ил) фенин -формамиди : ((аединение 7), малеат (этанол), т. пл, 80- 81 С (разложение) .

Найдено, 7,: С 56,95; H 5,79;

1! 11, 30.

C", 8 I> N4OS

Вычислено, 7: С 56,55; Н 5,78;

N !1,47, Пслучают N-этил-".1 — 4-(2-изопроГ пил-имидазол-4 — ил) фенил) -формамидин (гоесинение 8), малеат (этанол), т. пэ-:, 174- 75 С (разложение) .

Найдено, -.: С 56,73; Н 5,87;

V 11,60.

С i Н 6 . э O(1

Вычислено, 7: С 56,55; Н 5,78;

V 11,47 °

Получают V-изопропи:I V — (4 — (2-изо. пр»;ил-11мидазо 1-4 ил ) фени I) -формами25

Найдено, 7: С 56,47; Н 5,69;

N 15,58.

Вычислено, 7.: С 56,66; Н 5,59;

N 15,55.

Получают Ч-трет-бутил-V — (4- (2-ме45 тил-имидазол-4-ил)фенил)-формамидин (соединение 14), сульфат (метанол), т. пл. 276-278 C (разложение) °

Найдено,7: С 50,79; Н 6,31;

N 15,77 °

С1 Н И Оо

Вычислено, 7.: С 50,84; H 6,26;

N 15,81.

Получают N-метил-4 — (4 — (2-метил-имидазол-4-ил)фенил) -формамидин

55 (соединение Vr. 15), малеат (этанол), т. пл. 173-174 С (разложение) °

Найдено, Х: С 54,07; Н 4,79;

N 12,31.

3 13229 дин (соединение 9), малеат (этанол), т ° пл. 168-170 С (разложение) .

Найдено, 7.: С 57,02; Н 6, 10;

N 11,28;

С„Н,. 1 1, О, 5

Вычислено, 7: С 57,36; ll 6,02;

N 11,15.

Получают N-изопропил-N — (4-(2-метил-имидаэол-4-ил)фенил) -ацетамидин (соединение 10), малеат (этанол), 1О о т. пл ° 106-108 С (разложение).

Найдено, 7.: С 56,67; Н 5,76;

N 11,55 °

С л Н26 ИФ 08

Вычислено, 7.: С 56,55; H 5,78; 15

N 1!,47.

Получают М-этил-V — f3- (2-ме тилI

-имидазол-4) фенил) -формамидин (соединение 1 1), мале ат (ацетон), т . пл, l 71-173 С (разложение) . 20

Найдено, X: С 54,61; Н 5, 19;

N 11,98.

Вычислено, 7: С 54,78; Н 5,25;

N 12,17.

Получают N-изопропил-V — (3- (2-метил-имидаэол-4-ил)фенил) -формамидин (соединение 12), малеат (ацетон), т. пл. 168-171 С (разложение).

Найдено, T.: С 55,44; Н 5,48i 30

N 11,69.

Вычислено, 7: С 55,69; fl 5,52;

N 11,81.

Получают N-изопропил-N — 14- (2-ок- 3с си-имидаэол-4-ил)фенил-формамидин (соединение 13), малеат (ацетон), т. пл. 211-213 С (разложение).

C1о Н,г N,n

Вычислено, 7: С 53,81; Н 4, 97;

N 12,55 °

Биологические опыты. Антагонистическая активность новых соединений в опытах in vitro и на ll -рецепторы гистамина подтверждается in vivo торможением зависящих от Н биологичесz ких эффектов, включающих вызываемый гистамином положительный хронотропный эффект и вызываемое гистамином выдеТ а б л и ц а 1

3К,, 10 М

Соединение Nr.

1,5

1,8

1,2

5,)

4,0

12,0

1,94

Пиметидин

34,0 ление кислоты желудочного сока.

Положительный хронотропный эффект исследовался в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окис ленный (Оz 951; COz 57) раствор Кребñà-Генселейта, имеющий рН 7,4 и темо пературу 32 С. Миокардиальному препарату с изометрическим натяжением 1 г давалось стабилизироваться в течение

60 мин и миокарбиальные сокращения регистрировались через изометрический рычаг> соединенный с тензодатчиком, биение регистрировалось при помощи кардиотахометра, После двухкратной контрольной реакции на гистамин (10 г мл ) исследуемые соединения добавлялись в ванну в нужной концентрации и через 30 мин предсердия снова обрабатывались гистамином, Хронотропная реакция, которая получалась в присутствии антагониста, сравнивалась с контрольной реакцией на гистамин, и по полученным данным определялся процент уменьшения реакции, которая вызывалась гист амином, Кроме того, обычным методом определялась средняя эффективная концентрация (3K,) антагониста Н

Результаты опыта сведены в табл, 1.

1322979

Продолжение табл.2

0,065

0,560

Циметидин

Таблица 2

О, 032

0,067

0,025

0,219

0,080

О, 187

14

Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты желудочного сока, вызываемого гистамином, исследовалась после внутривенного или внутридуоденального 5 ния крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагную и пиролуэно-антральную зону анестеэированных xHBQTHbm (1 г кг- уретана, внутрибрюшинно) вводилась полиэтиленовая трубка. После промывки желудка для удаления остатков пищи начиналась непрерывная перфуэия желудка с применением

0 5 мл ° мин солевого раствора с тем- 15 о пературой 37 С. По истечении 30 мин после начала перфуэии через каждые

30 мин собирались пробы, которые титровались на содержание кислоты, выраженные в мг экв 1N АаОН. После дости- 20 жения постоянного содержания кислоты начиналась внутривенная перфузия гистамина (l мг.кг ч ), которая продолжалась до окончания опыта, После достижения высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскивались внутривенно в повышающихся дозах с целью выявления соотношения дозы-реакции. Затеи определялась эффективная доза (ЭД, ).

Антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемая гистамином (in vivo), показана в табл. 2.

1 Соединения давались в виде основ авия.

Согласно литературным данным ЛД циметидина составляет 150 мг/кг (внутривенно, на мьппах). ЛД испытуемых в биологических опытах новых соединений составляет 85-120 мг/кг (внутривенно, на мьппах).

Формула изобретения

Способ получения производных ими" дазолилфениламидина общей формулы где R< — С, -С -апкил, BJIKHJI

R гидроксил или С С алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Н

С вЂ” С нх и ж4 (II)

С

I г где R имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Н @ 9

C=NH — RiX (ТТТ)

A. где R имеет указанные значения;

Х вЂ” анион неорганической кисло-. ты;

А — зтоксигруппа, или с его основанием с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

ВНИИПИ Заказ 2882/58 Тираж 371 Подписное

11роизв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4