Способ получения производных 7-(пиррол-1-ил)-1-этил-1,4- дигидро-4-оксохинолеин-3-карбоновой и 7-(пиррол-1-ил)-1- этил-1,4-дигидро-4-оксо-(1,8-нафтиридин)-3-карбоновой кислот

 

Изобретение касается азотогетероциклических систем, в частности соединений обшей (I) CR-CH C-C(0)-C-C(0)OH ск-х с-км-ш где R - Н или F; X -iCH; к-к-сн сн-сн сн ; М - СгН5, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанной гетероциклической системы. Получение соединений (I) ведут из 2,5-диметокситетрагидрофурана, который реагирует с NHj -группой соответствующей оксохинолеинкарбоновой кислоты в среде уксусной кислоты (нагревают до растворения ) с последующим осаждением целевого продукта водой. Испытания показывают, что новые соединения обладают антимикробным действием в отношении грамотрицательных микробов на уровне известной пипемидиновой кислоты и большей активностью в отнощении грамположительных бактерий при низкой токсичности (800-900 мг/кг). 2 табл. g (/ CN

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) 1> 4 С 07 П 401/04, 401/14, 471/04, А 61 К 31/47

ЗС (т-- „, 1 сЗ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

gpss

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕН1 Й И ОТНРЫТИЙ (21) 3759901/23-04 (22) 05.07.84 (31) 8311250 (32) 06.07,83 (33) FR (46) 07.07. 87. Бюл. М 25 (71) Провезан С. А. (CH) (72) Хосе Эстев Солер (ES) (53) 547.831.9.07 (088.8) (56) Clauson-Kaas Н., The preparat ion

of pyrrobs from furans, — Acta Chem.

Scand., 1952, v. 6., р ° 867-874. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-(ПИРРОЛ- 1-ИЛ)- 1-ЭТИЛ-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛЕИН-3-КАРБОНОВОЙ И 7-(ПИРг 1Л-1-ИЛ)-1-ЭТИЛ-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО†(1,8-НАФГИРИДИН)-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТ (57) Изобретение касается азотогетероциклических систем, в частности соединений обшей формулы (?) CR — СН= С вЂ” С(0) — С вЂ” С(0) ОН

И II

СК-Х = с-NN cH где R — Н или F; Х вЂ” .СН; N

К- -СН=СН-СН= СН;

И- С,Н, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых активных веществ указанной гетероциклической системы. Получение соединений (l) ведут из 2,5-диметокситетрагидрофурана, который реагирует с NH -группой соответствующей оксохинолеинкарбоновой кислоты в среде уксусной кислоты (нагревают до растворения) с последующим осаждением целевого продукта водой. Испытания показывают, что новые соединения обладают антимикробным действием в отношении грамотрицательных микробов на уровне известной пипемидиновой кислоты и большей активностью в отношении грамположительных бактерий при низкой токсичности (800-900 мг/кг).

2 табл °

1322980

Изобретение относится к способу получения новых производных 7-(пиррол-!-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксохинолеин-Э-карбоновой и 7-(пиррол-1—

-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-(1,8- 5

-нафтиридин)-3-карбоновой кислот общей формулы

СООИ

10 (z)

I 3

15 где Х вЂ” атом углерода или атом азота;

R — - атом водорода или атом фтора, обладающих антимикробной активностью, Укаэанные соединения могут быть использованы в медицине ° 20

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 4-оксохинолеин-3-карбоновой и 4-оксо-(1,8-нафтиридин)-3-карбоновой кислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Следующие примеры иллюстрируют приготовление новых производных согласно изобретению, а также соответ- 30 ствующих исходных веществ и промежуточных продуктов.

Пример 1. Получение 7-(пиррол-I-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксохиноленн-3-карбоновой кислоты. а. Получение Э-амино-анилин-метиленмалоната диэтила (этап А).

Растворяют 10,8 г m-фенилендиамина в 80 мл этилового спирта, добавляют 21,6 г этоксиметилендиэтилмалоната и нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин. Фильтруют при нагревании, добавляют 50 мл воды и оставляют при комнатной температуре при перемешивании от 24 до 36 ч. От- 45 фильтровывают образовавшийся осадок, промывают его смесью этанол — вода (1:1) и сушат при 60 С, Перекристаллизовывают из смеси бензол — гексан (2:1) и получают 10,5 г целевого про- 50 о дукта с т . пл, 71 — 74 С.

Получение 7-ацетамидо-4-гидрокси-3-хинолеинкарбоната этила (этап Б).

Растворяют 10,5 г 3-амино-анилинметиленмалоната диэтила в 80 мл дифе- 55 нилоксида, добавляют 8 мл уксусного ангидрида, постепенно нагревают до о, 250 С и поддерживают с обратным холодильником 10 мин. Охлаждают, добавляют 20 мл этанола, фильтруют и п, омывают этанолом. Перекристаллиэовывают из диметилформамида и получают

4,6 r твердого целевого вещества с . т. пл. 295-300 С.

Получение 7-амино-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолеинкарбоновой кислоты (этап В), Растворяют 4,6 г 7-ацетцмидо-4-гидрокси-3-хинолеинкарбоната этила в 15 мл NaOH (107-ного), 60 мл Н О и 100 мл этанола и добавляют 5 мл бромистого этила ° Оставляют с обратным холодильником в течение 4 ч, затем выпаривают избыток бромистого этила и этанола, добавляют 10 мл

107-ного NaOH, нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают, подкисляют НС1, фильтруют и обрао батывают этанолом при 70 С, Фильтруют и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид — вода (1:1), Получают 1,0 r твердого вещества с т. пл. 304-307 С.

Получение 7-(пиррол-1-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксохинолеин-Экарбоновой кислоты (этап Г).

Суспендируют 0,3 г 7-амино-1-этил— 1,4-дигидро-4-оксо-Э-хинолеинкарбоновую кислоту в 10 мл уксусной кислоты, добавляют 0,17 r диметокситетрагидрофурана и нагревают до растворения. Фильтруют и добавляют к фильтрату воды до появления мути. Охлаждают, фильтруют полученный осадок и промывают этанолом, Получают 0,12 r тверого вещества с т. пл. 235-238 С ° !

Спектроскопические данные.

Н ЯМР, 6 (ДАССО d ):1,46 (t, 3H);

4,57 (q, 2H); 6,23 (m, 2Н); 7,43 (m, 2Н); 7,59 (d, I=8 Гц, IH); 7,68 (S, IН); 8,18 (d, 1=8 Гц, IН); 8,76 (S, )Н); 14,80 (S, IH) .

ИК (КВг), см: 1620-1720.

Пример 2. Получение 6-фтор— 7- (пиррол-1-ил) — I-этнл-1,4-дигидро— 4-оксо-3-хинолеинкар боновой кислоты. а . Получение 4-фтор-m-фенилендиамина.

К раствору 9 г CltSn ° 2Н О в 12 мл концентрированной НС1 добавляют при перемешивании сразу 1,6 г 4-фтор-Э-нитроанилина, который растворяется очень быстро,и температура реакции о достигает 95-100 С. Оставляют охладиться при комнатной температуре и вливают содержимое в раствор 70 мл

507,-ного NaOH во льду таким образом, 13229 чтобы температура оставалась ниже

20 С °

Экстрагируют полученный сильнощелочной раствор три раза 50 мл этилового эфира. Объединяют экстракты эти5 лового эфира, промывают их 30 мл дистиллированной воды и сушат над без водным сульфатом натрия ° Выпаривают досуха раствор этилового эфира и получают 1,2 г темного масла. 10

8, Получение 4-фтор-3-амино-анилинметиленмалоната диэтила (этап A) °

Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин раствор 2,16 г этоксиметиленмалоната диэтила и

1,26 r 4-фтор-m-фенилендиамина в

ФО мл этанола и добавляют 15 мл горячей воды. Оставляют охлаждаться и фильтруют образовавшийся осадок, который затем промывают смесью этанол — 20 вода (I:1). Сушат при 60 С, перекристаллизовывают из смеси бензол — гексан (2:I) и получают 1,6 г кристаллов, плавящихся при 100-102 С.

Получение 7-ацетамидо-4-гид- 25 рокси-6-фтор-3-хинолеинкарбоната этила (этап Б), Растворяют 1,6 г 4-фтор-3-амино-анилинметиленмалоната диэтила в смеси 8 мл оксида дифенила и 1 мл уксус-30 ного ангидрида и постепенно нагревао ют до 250 С температуры, при которой появляется осадок, Оставляют в течеIO мин с обратным холодильником, затем оставляют охлаждаться. Добав ляют 5 мл этанола, фильтруют и промывают этанолом. Перекристаллизовывают из диметилформамида и получают г твердого вещества, плавящегося при 320 С. 40

2, Получение 6-фтор-7-амино-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолеинкарбоновой кислоты (этап В).

К раствору l г 7-ацетамидо-4-гид рокси-6-фтор-3-хинолеинкарбоната этила в 25 мл воды> 60 мл этанола и

2,5 мл IOX-ного едкого натра добавляют 1,5 мл бромистого этила и держат с обратным холодильником в течение 4 ч ° Затем концентрируют до половины объем, добавляют 5 мл

1ОХ-Ного едкого натра и держат с обратным холодильником в течение 1 ч.

Оставляют охлаждаться, подкисляют соляной кислотой и фильтруют образовавшийся осадок. Промывают осадок водой, сушат и перекристаллизонывают

80 4 из смеси диметилформамид — вода (10: 1) .

Получают 0,65 r твердого вещества, которое плавится, разлагаясь> при

298 †3 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-I

-ил)-l-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолеинкарбоновой кислоты (этап Г).

Суспендируют 2,5 г 6-фтор-7-амино-l-этил-1,4-дигицро-4-оксо-3-хинолеинкарбоновой кислоты в 15 мл уксусной кислоты и добавляют 1,32 г диметокситетрагидрофурана, нагревают постепенно для растворения, затем оставляют охлаждаться. Фильтруют образовавшийся осадок и промывают этанолом. Перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,4 г игольчао тых кристаллов с т. пл. 251-252 С.

Спектроскопические данные °

Н ЯМР> 8 (ДАССО dq):1,48 (t, ЗН);

4 62 (q, 2H); 6 38 (t, 2H); 7 34 (q, 2Н); 7,99 (d I=6 1 Гц, 1Н); 8,10 (d, I=11,4 Гц, 1Н); 8,92 (Б> IH);

14,65 (S, I Н) .

ИК (KBr) см: 1620; I 720, Пример 3. Получение 1-этил— 1,4-дигидро-4-оксо-7- (пиррол- I èë)— — I,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (этап Г).

Нагревают с обратным холодильником н течение 30 мин 4,6 r 1-этил— 1,4-дигидро-4-оксо-7 — амино-1,8-нафтиридин-3-карбоксиловой кислоты (патент II> 3149104) и 2,7 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в 70 мл ледяной уксусной кислоты. Оставляют охлаждаться, затем оставляют в течение о

8 ч при 5 С и получают осадок, который отфильтрованный и перекристаллизованный из ацетонитрила дает 4,3 r игольчатых кристаллов, плавящихся при

230-232 С.

Спектроскопические данные.

Н ЯМР> Б (ДМСО d ):1,47 (> ЗН)»

4,57 (q, 2Н); 6,30 (m, 2Н); 7,70 (ш>

2Н); 7,80 (d, I=8,4 Bz); 8,53 (d, I=8,4 -Гц, IH); 8,95 (S, IН); 14,62 (S, lH) .

ИК (KBr), см : 1625; 1720.

Пример 4. Получение 1-этил— l,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7-(пирролвЂ)-ил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (этап Г) .

Суспендируют 1,4 г I-этил-1,4-дигидро-4-оксо-б-фтор-7-амино-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т. пл. о

299-303 С (разлож. ), имеющей следующие спектроскопические данные.

5 l 3229 Н ЯМР, 5 (CF СООН): 1,70 (t, ЗН);

4,83 (q, 2Н); 8,10 (а, 9 4 Гц, IH);

9,11 (S, IH).

ИК (KBr) см : )650; 1720; 3320;

3425. 5

К 20 кл смеси уксусной кислоты и диметилформамида (1:1) добавляют

0,8 r 2,5-диметокситетрагидрофурана и нагревают с обратным холодильником

10 в течение 10 мин. Оставляют охлаждаться, затем отстаивают в течение 8 ч с при 5 С и получают осадок, который отфильтрованный и перекристаллиэованный из ацетона дает 0,95 г целевого

15 продукта в виде игольчатых кристало лов, плавящихся при 257-259 С °

Спектроскопические данные °

H ЯМР, 5 (СГ СООН):1,67 (t, ЗН);

4,88 (q, 2Н); 6,36 (m, 2Н); 7,68 (m, 2H); 8,40 (й, III Гц, IН); 9,23 (S, IH) .

ИК (KBr), см: 1625; 1725, Исходное соединение может быть получено следующим образом, 1 r 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-б-фтор-7-хлор-I 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (описанной в FP-А-О 027752) смешивают с 25 мл концентрированного аммиака, содержащего 207 этанола.

Держат смесь в запаянной трубке при

120- 125 С в течение 4 ч. Охлаждают и добавляют уксусную кислоту до небольшой кислотности и образовавшийся остаток отфильтровывают и промывают водой. Сушат и получают 0,8 г 1-этил— 1,4-дигидро-4-оксо-фтор-7-аминовЂ!,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т. пл, 299-303 С °

Исследование фармакологической активности.

25

40

Таблица 1

Концентрация соединения, мг/мл

Микроорганизмы

Пипемипо при- по при- по примеру меру 2 меру 3 по примеру 4 диновая кислота

Bacillus subtilis АТСС 6633 0,125

0,25 0,03

-0,125

4,00

32

)64

4,00

Citrobacter freundi i

АТСС 1 1606

Enternbact ег aerngenis

АТСС 15038

Среда и растворитель ° Агар антибиотический II 1-, отвар триптон-соя, физиологический раствор Риигера l /2, агар Декстроза, NaOH 0,1 н, Приготовление прививок. Каждый из микроорганизмов засевают параллельными бороздками в трубках антибиотического агара У 1 и инкубируют в течение 20 ч при 37 С. Затем берут петлю культуры, засевают в бульоне триптон-сои и инкубируют 20 ч при 37 С. а

Разбавляют на 1/4 полученную культуру физиологическим раствором Рингера так, чтобы получить стандартную суст пензию 10 — 10 ufe/ìë для каждого организма.

Приготовление среды, содержащей производные общей формулы (I) °

Исходя из раствора 1000 мг/мл в

0,1 H. NaOH каждый продукт разбавляют в агар-декстрозе (предварительно расплавленном и поддерживаемом при о

50 С) последовательным разведением, чтобы получить следующие концентрации: 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5;

0,25; 0,)25 мг производной/мл среды, Затем каждую концентрацию каждого продукта переносят в чалки Петри диаметром 10 см так, чтобы на каждую чашку приходилось 10 мл среды и количество чашек соответствовало количеству микроорганизмов, подлежащих анализу.

Среду охлаждают, чаши засевают инокулянтами по 0,4 мл инокулянта на чашку, Их разбавляют водой и собирают петлей Дригласски плавающие на поверхности ° Засеянные чашки инкубио руют при 37 С в течение 20 ч, В табл. 1 дана сравнительная характеристика СМ? in vitro и пипемидиновой кислоты.

1322980

Продолжение табл.1

Концентрация соединения, мг/мл

Иикроорганивмы

Пипемипо при- по при- по примеру 1 меру 2 меру Э по примеру 4 дииовая кислота

2,00

0,12

Escherichia coli ATCC 10536 4

4,00

l6

1,00

0,5

1,00

М сгососсоа flavus АТСС 10240 16

Proteus mirabilis АТСС 4675 16

8,00

4,00

32,00

>64

)64

) 64,00

)64

)64

0,12

40, 125 0,5

0,5

0,50

0,5

4,00

16

2,00

2,00

Shigella flexnerii

0,50

0,25

0,50

0,25

32

8,00

)64

Продукты примеров I 2 и 4 имеют активность in vitro вьппе активности пипемидиновой кислоты 1 8-этил-5-оксо-2-(1-пипераэинил)-5,8-дигидропиридол (2,3-d) -пиримидин-6-карбоновой кислоты как в отношении EntегоbacteriEntегоb act er cloacae

CHIP 20

Escherichia coli R-1513

Klebsiella pneumoniae

АТСС 10031

Proteus morganii CHIP 16

Pseudomonas aeruginosa

АТСС 25115

Pseudomonas aeruginosa

AD1A 47

Salmonella tiphymurium

AMES 98

Salmonella tiphymurium

AME 1 100

Sarcina lutea АТСС 9341

Serratia marcesceus

ATCC 13880

Staphylococcus aureus

АТСС 5488/23

Staphylococcus aureus

АТСС 25178

Steptococcus faccalis

АТСС 10541

aus (Pseudomonas aeruginosa), так и грамположительных коконов.

Проиэводные примера 3 имеют активность того же порядка, что и пипемидиновая кислота против грамотрнцательных микроорганизмов и более высо13229 формула изобретения

Способ получения производных

7-(пиррол-1-ил) — 1-этил-1,4-дигидро-4-оксохинолеин-3-карбоновой и 7†(пиррол-1-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо- (1,8-нафтиридин) -3-карбоновой кислот общей формулы

С00Н

I с 4 ъ

Производные Путь приема Количество, мг/кг

Пример

800

Внутрь

1600

О

С00Н

Х .Ж !

СИ СН

1000

Нилиди к синовая кислота

600 где Х и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном в среде уксус45 ной кислоты, Пипемидиновая кислота

1600

Составитель M Борин

Редактор С. Пекарь Техред Л.Сердюкова Корректор И. Муска

Заказ 2882/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 кую активность против грамположительных коконов, Острая токсичность у мьппи. Для определения этой токсичности брали в количестве подопытных животных мьппей- 5 альбиносов породы С.F.L,P обоих полов с весом 19 — 25 r. После 18-часового периода голодания с водой предписывали производные предлагаемых веществ в виде сусйенэии в 5Х-ном гумиараби- !О ке внутриполостным путем. Объем введенной суспенэии был во всех случаях

0,4 мл/20 г (20 мл/кг), меняя концентрации суспензии согласно вводимой дозе, !5

Через 1 ч после приема соединений животным давали стандартную пищу

Paulab для крыс и мышей, Период наблюдения эа смертностью длился порядка 7 дней. Ни с одним иэ продуктов 20 не наблюдалось расхождений в смертности между полами °

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 225

80 !О

Принимая во внимание хорошие фармакологические свойства производных общей формулы (I) их можно применять в медицине и/или ветеринарии для лечения острых инфекций, хронических и периодически повторяющихся или локализованных вследствие действия грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, где Х вЂ” атом уГлерода или атом азота;

R — - атом водорода или атом фтора, отличающийся тем, что соединение общей формулы