Способ получения производных теофиллина или их кислотно- аддитивных фармакологически приемлемых солей (его варианты)

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности производных теофиллина общей формулы О N-0 АЧ J sr-Ч -ъгN № О I Ri 1 N СНз где А - прямой или разветвленный С,-С -алкилен или группа-СН2-СН(ОН) R - прямой или разветвленньй алкил, галоидалкил или окси (С, -Сц,)-алкил ; С,.-С -циклоалкил, 2-зтоксиэтил, карбо нил-(С ,-С -алкил) , группа -(-СН)- ,, п 0,1,2,3; R, - прямой или разветвленный С -С -алкил или вместе с атомом азота образуют пиперидиновый, морфолнновый, пирролидиновый или пиперазиновый цикл, в которых атом азота может быть замещен СИ, ; или R, - ОН, неили замещенный гидроксилом фенил, гидроксил, бензил, 2,2-дифенилэтил, теофиллинил-7-метил, или их кислотно-аддитивных солей. Вещества (I) могут быть использованы в медицине как противокашлевые средства . Для выявления активности среди производных указанного класса получены новые (I) двумя вариантами способа . По одному варианту получают I из амидоксима (группа A-C(NOH)NH2) и . эфира R,-.C(0)OR4, где R, указано выше , К - С,-Сц-алкил, в присутствии гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или его алкоголята в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в виде основания или соли. По другому варианту получают I из аналогичного амидоксима и кислоты R - С(0)ОН, где R , - указано вьппе, или ее ацилирующего производного.с последующей циклизацией полученного ациламидоксима при рН 6-8, преимущественно 6,6-7,4. Испытания показывают, что I менее токсичны и более активны, чем известные противокашлевые средства - кодеин и прениксдиазин. 2 с.п. ф-лы, 2 табл. а с 00 см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Х вЂ” О

А

1 мулы

Нз(. — о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3568848/23-04 (22) 11 ° 03.83 (31) 762/82; 762/82 (32) 12.03.82; 21.01.83 (33) HU (46) 07.07.87. Бюл. Р 25 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Карбонитш, Мариа Сомор, Гергей Хейа, Ида Свобода, Пал Кишш, Чаба Генци, Эндре Палоши, Габор Ковач, Юдит Кун, Эмиль Минкер, Шандор

Вирга,Дьюла Шебештьен и Тамаш Сютш(НП) (53) 547.857.4.07(088.8) (56) Гетероциклические соединения./Под ред. Р.Эльдерфильда, М.: Мир, 1969, т. 8, с, 289. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕОФИЛЛИНА ИЛИ ИХ .КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности производных теофиллина общей фор1 сн где А — прямой или разветвленный

С,-С -алкилен или группа -СН -CH(ÎH)CH—

R, — прямой или разветвленный алкил, галоидалкил или окси (С, -С„) — алкил

„„SU „„1322981 A 3 (51)4 С 07 D 413/14 473/08// А 61 К 31/52

С -С -циклоалкил, 2-этоксиэтил, карбо-нил-(С,-С -алкил), Группа †(CH )„—

Снгыкрэ и = 0 1 2 3 R ° и Rq прямой или разветвленный С,-С -алкил или вместе с атомом азота образуют пиперидиновый, морфолиновый, пирролидиновый или пиперазиновый цикл, в которых атом азота может быть замещен СН ;

1 или R — 0H, не- или замещенныи гидроксилом фенил, гидроксил, бензил, 2,2-дифенилэтил, теофиллинил-7-метил, или их кислотно-аддитивных солей.

Вещества (I) могут быть использованы в медицине как противокашлевые средства. Для выявления активности среди производных указанного класса получены новые (I) двумя вариантами способа. По одному варианту получают I èç амидоксима (группа А-С(=ИОН)ИН ) и . эфира R(— C(0)OR, где R(указано выше, R4 — С,-С -алкил, в присутствий гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или его алкоголята в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в виде основания или соли. По другому варианту получают I из аналогичного амидоксима и кислоты Ri — С(О)ОН, где

R 1 — указано выше, или е е а цилирующего производного.с последующей циклизацией полученного ациламидоксима при рН 6-8, преимущественно 6,6-7,4.

Испытания показывают, что I менее токсичны и более активны, чем известные противокашлевые средства — кодеин и

tIppHuKcäèàçèí, 2 с.ii. ф-лы, 2 табл.

l 32? 981

2-(теофкллкн7 16 г метклата тата к 200 мл анин кипятят в

Д. Смесь кз 5,04 г

7-ил)-ацетамкцоксима, натрия, 10 мл этилаце толуола прк перемешив течение 20 ч с насадк .пения. В те IpHIIp этог ой для водоотдео време"H н целом

10 мл этклпцеP,O LIB H, Ir7IOT IC C «1C C H PI!IC

Изобретение относится к способу получения производных теофкллкна клк их кислотно-аддиткнкых фармакологически приемлемых солей — ноных биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных теофкллина, облада1ощих противокашлевым действием с высокой терапевтической активностью к бо-лее низкой,токсичностью.

Пример 1. А. 35 2 г 2-(теофкллкн-7-ил)-ацетамкдокскма растворя-. ют в 250 мл уксусного ангидрида при нагревании. Раствор оставляют стоять н течение ночи и на следуюший день смешивают с 250 мл диэтклового эфира.

Получают 27,6 r (94X) 2-(теофиллкн-7кл)-О-ацетилацетамкдокскма, который плавится при 20! С (кз этанола).

Б, 25,2 г 2-(теофкллкн-7-кл) -ацетамкдоксима н смеси кз 400 мл безводного ацетона к !0,2 г триэткламина прк перемешиванки вводят во взаимодейст25 вие с 78,5 г ацетилхлоркда. Получают

23,! г (78 ) 2-(тиофкллкн-.7-кл)-0ацетклацетамидоксима, который плавито ся прк 201 С.

В, 2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)-0 †ацетилацетамкдоксима в 20 мл пкридина н течение 2 ч нагревают на водяной бане. Затем растворктель отгоняют прк пониженном давлении, Остаток кристаллкзуют кз воды. Получают 2,58 г (9ЗЖ) 7- ((5 — метил — 1, 2, 4-ок садиазол-3-кл) -ме 35 ткл -ткофкллкна, который плавктся прк

135-136 С.

Цкклкзацкю можно осуществлять, беря вместо пкркдкна также уксусный ангидрид, уксусную кислоту клк смесь обоих.

Г. 15,12 г 2-(теофкллкн-7-кл) †ацетамидоксима н смеси кз 120 мл уксусной кислоты и 8 мл уксусного ангидрида в ,! Е течение 2 ч нагревают на водяной бане. После отгопкк растворителя получают 16,06 г (91 ) 7- ((5-метил — 1,2,4— о к садка зол — 3-кл) -ме ткл j — те офклли на, О который плавится прк 135 С (кз метанола).

50 тата в 5 порций. После выпаривания растворителя и кристаллизации из вода. получают 4,! r (74X) 7- ((5-меткл1„2,4-оксадказол-3-ил)-метил)-теофил0 лина, который плавится при 135-136 С.

E. Смесь из 5,04 r 2-(теофкллин-7кл)-ацетамкдоксима, 2,16 г метилата натрия и 10 мл этилацетата в 150 мл о метанола выдерживают при 100 С в течение 8 ч под давлением и при постоянном встряхинании. После обработки получают 4,8 r (87K) 7- ((5-метил1,2,4-оксадиаэол-З-ил)-метил!-теофило лина, который плавится при 135-136 С.

Ж. 2, 94 r 2- (теофиллин-7-ил) -0ацетил-ацетамидоксима н 20 мл уксусной кислоты кипятят в течение 2 ч.

Получают 2,62 г (94 ) 7- j(5-метил-!,2,4-оксидиазол-З-ил)-метил)-теофиллина, который плавится при 134-135 С. о

3. 29, 42 г ?- (теофиллин-7-ил)-0ацетил-амкдокскма растворяют в 400 мл воды прк 97-99 С к с помощью тризтиламина устанавливают рН 7. Раствор выдерживают в течение 5,5 ч при указанной температуре и затем с помощью соляной кислоты устанавливают рН 1. После экстракцик 4 раза по 50 мл дихлорэтана, отгонки растворителя и перекристаллизации остатка из воды получают 24,5 г 7- ((5-метил-! 2,4-оксидиазол-З-ил)-метил)-теофкллина, который плавится при 135-136 С.

И. Используемый в примерах амидоксим получают следующим образом.

10,96 г 7-цианметилтеофиллина, i,64 r гкдрокскламкнгкдрохлорида, 5,98 г метклата натрия и 50 мл метанола кипятят на водяной бане в течение 5 ч. Получают 9, 85 r (78 ) 2-(теофкллкн-7-кл)-ацетамидоксима, который о плавится при 224 С (из водного этанола).

К. Используемый в качестве исходного вещества О-ацетиламкдоксим получают следующим образом.

Смесь из 25,42 г 2 †(теофкллин-7кл)-ацетамкдоксима, 100 мл дихлор"-тана к 10,8 г уксусного ангидрида перемешивают в течение 3 ч при 50-55 С.

После обработки получают 28,8 г 2(теофкллкн-7-ил)-О-ацетиламидоксима, о который плавится при 197-198 С, и тотчас может перерабатываться далее.

П р к м е р 2. 25,2 г 2-(теофиллкн-7-кл)-ацетамкдокскма в 400 мл безводного ацетона в присутствии 8,6 г бккарбоната натрия ацклкруют раство132298) ром l),3 г хлорацетилхлорида в 40 мл ацетона. Получают 27 r (83 ) 2-(теофиллин-7-ил)-0-хлорацетил-ацетамидоксима. Продукт высушивают в вакууме (!33 Па) при 105 С до постоянного ве- 5 са (примерно 20-60 мин). После перекристаллизации из метанола получают

19,1 r (62 ) 7 †(5-хлорметил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллина, который плавится при 146-)48 С. !0

Пример 3. А. Смесь из 5,04 r

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима

2,16 r метилата натрия,, 6,,37 г этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и 100 мл толуола кипятят в тече-!5 ние 1,5 ч. Кипящую смесь выпаривают и остаток после выпаривания кристаллизуют из циклогексана. Получают 5,4 г (32 .) 7- ((5-диэтиламинометил-1,2,4оксадиазол) †мет)-теофиллина, кото- 20 рый плавится при 68-,70 С..Гидрохлорид плавится при 206-210 С.

Б. Смесь из 9,0 r 7- ((5-хлорметилl,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллина, 6 мл диэтиламина и 50 мл толуола перемешивают в течение 8 ч на водяной бане и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток промывают . водой и затем растворяют в 50 мл горячего этанола. Раствор осветляют с помощью активированного угля и смешивают с солянокислым этанолом. Получа8,3 г 7- ((5 — диэтиламинометил—

1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллингидрохлорида, который плавится 35 .при 207-210 С.

В. К раствору 5,04 г 2-(теофиллин.У-ил)-ацетамидоксима в 40 MJI безводного пиридина при перемешивании и охлаждении (максимально при 20 С) прикапывают 3,0 г диэтиламиноацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч на водяной бане. Смесь выпаривают досуха и из 4> остатка в этаноле образуется гидрохлорид. Получают 6,1 r (83,8 ) 7((5-диэтиламинометил-1 2,4 †оксадиазолЗ-ил)-метил)-теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 208-2!О С.

Г. К суспензии 3,27 г полученного согласно примеру 2,2-(теофиллин-7-ил)0-хлорацетилацетамидоксима в 20 мл толуола прикапывают 3 мл диэтиламина.

Смесь кипятят в течение 8 ч.Полученный с солянокислым этанолом 7- ((5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)— метил)-теофиллин-гидрохлорид плавится при 207-209 С. Выход 2,6 г (717) .

Д. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия, 6,37 г этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и 80 мл метаноо ла перемешивают при 100 С в закрытой системе под давлением в течение 10 ч.

После обработки получают 5,2 r (80%)

7- ((5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллина, котоо рый плавится при 69-70 С (из циклогексана) .

Е. 30,9 r 7- ((5-хлорметил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллина и 18,6 г фталимида калия в 300 мл диметилформамида кипятят при постоянном перемешивании в течение 6 ч. Диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, остаток растирают с 300 мл этанола, смешивают с 5,2 г гидразингидрата и нагревают 2 ч на водяной бане.

Затем смесь сильно подкисляют водной соляной кислотой, кипятят и кипящий раствор фильтруют. Фильтрат выпаривают. Путем кристаллизации из метанола получают 24,7 r (74,2 ) 7-((5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-3 èë)-метил)теофиллин-гидрохлорида, который плао вится при 204 †2 С.

Ж. 3,34 г 7- ((5-аминометил — 1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллингидрохлорида, 0,8 г формиата натрия и 30 мл 90 .-ной муравьиной кислоты нагревают на водяной бане до тех пор, пока все не расплавится. После охлаждения добавляют 4,5 мл 30%-ного формальдегида. Смесь нагревают на водяной бане в течение 8 ч, затем выпаривают досуха и остаток растирают с 10 мл

10 .-ного .раствора гидроксида натрия.

Органическое вещество экстрагируют хлороформом. С солянокислым этанолом получают 1,95 г (55%) 7- Г(5-диметиламинометил — 1,2,4 — оксадиаэол-3 — ил)-метил) -теофиллин — гидрохлорида, который, о плавится при 211 — 213 С.

3. 3, 34 r 7 — ((5-аминометил- l, 2, 4оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллин-гидрохлорида и 4,5 г карбоната калия в

80 мл диметилформамида при комнатной температуре смешивают с 2,2 г этилбромида и перемешивают 7 ч. Растворитель отгоняют прн пониженном давлении. С солянокнслым этанолом получают

2,2 г (62 ) 7 в ((5-днэтvлампномeтил).2,4-оксадиа«эл — 3-нл)-метил) -теофил1322981 лин-гидрохлорида, ко" îðûé плавится при 207-208 С (этанол).

Пример 4. A. Смесь из 25,2 г

2- (теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 мл толуола,„ 6,8 г метилата нат- 5 рия и 34,6. г этилового эфира Р -диэтил-, аминопропионовой кислоты в снабженной водоотделителем колбе при постоянном перемешивании кипятят в течение 4 ч.

После фильтрации с помощью 11,6 г малеиновой кислоты образуется соль.

Получают 40,5 г (857) 7- ((5-(2-диэтиламиноэтан-l-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)-метил) — теофилликмалеината> который плавится при 127-128 С.

Б. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия, 6,4 r этилового эфира диэтиламинопропионовой кислоты и 100 мл толуола вводятся во взаимодействие согласно примеру А. Получают 6,3 r (87K)

7- ((5-(2 — диэтиламиноэтан-l-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил) -теофиллина, который плавится при 69-70 С (цикло25 гексан).

Б. К смеси из 25,2 г 2-(теофиллин7-ил).-ацетамидоксима, 400 мл ацетона и 8,6 r бикарбоната натрия добавляют раствор 9,1 г хлорангидрида акриловой кислоты в 40 мл ацетсна. Получают

28,1 г 2-(теофиллин-7-ил)-О-акроилацетамидоксима, который плавится при

160-.165 С (метанол), Г. 6,12 r сырого 2-(теофиллин-7ил)-О-акроил-ацетамидоксима вместе с

25 мл диэтиламина нагревают на нагрео той до 110 С бане в течение 6 ч, Основание отгоняют при пониженном давлении„ остаток кристаллизуют из циклогексана. Получают 5,8 r (80K) 7t (5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил) — 1, 2, 4оксадиазол-3-ил)-метил1-теофиллина, () который плавится при 78-80 С.

Д. Смесь из 12,6 г 2-(теофиллин-7ил)-ацетамидоксима, 10 r этилакрилата, 45

5,2 мл диэтиламина, 3,4 r этилата натрия и 200 мл этанола под давлением и при постоянном перемешивании кипятят при 10 С в течение 15 ч. Затем получао

О ют соль с малеиновой кислотой. Получают 14,5 г (617) 7- ((5-(2-диэтиламиноэтак-1 †) — 1;2,4-оксадиазол-3-ил)— метил) -теофиллин-малеината, который плавится при 126-1?8 С.

Б. Смесь из 12,6 г 2-(теофиллик-7- - 5

:лл) -ацетамндоксима, 10 г этипакрилата, 80 мл этанола и 3,4 этилата натрия при перемешивании кипятят в течение

15 ч. Получают 16,0 r (95X) сырого

7- ((5-(2-этоксиэтил) — 1,2,4-оксадиазол3-ил)-метил) -теофиллина, Продукт в

20 мл диэтиламина при перемешивании в течение 8 ч выдерживают на масляной о бане с температурой 110 С. Затем выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают путем растирания с водой и в кипящем этаноле с цомощью

5,8 г малеиновой кислоты получают соль. Получают 16,2 г (68 ) 7- 1(5-(2диэтаноламиноэтан-l-ил)-1,2,4-оксадиазол — 3-ил)-метилг-теофилликмалеината, который плавится при )25-128 С.

Ж. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7ил)-ацетамидоксима, 4,8 г этилового эфира акриловой кислоты, 2,16 г этилата натрия и 100 мл метанола при перемешивании и под давлением выдержио вают в течение 12 ч при 100 С. После отгонки растворителя остаток кристаллизуют из воды. Получают 5,3 г (877)

7- ((5-(2-оксиэтил)-1,2,4-оксадиазолЗ-ил)-метил1-теофиллина, который плао вится при 145 С. Сырое соединение в смеси из 20 мл тионилхлорида и 20 мл бензола кипятят в течение 2 ч. После отгокки растворителя остается 7- 1 (5(2-хлорэтил) — 1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил) -теофиллин, который после до бавки 50 мл диметилформамида, 6 мп диэтиламина и 5 г карбоната калия при интенсивном перемешивании выдерживао ют в течение 10 ч при 100 С. Получают 4,4 г (61Z) 7- ((5 †(2-диэтиламиноэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил|-теофиллина, который плавится при о

65-68 С (циклогексан) .

Пример 5. Смесь из 5 04 г

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 5,76 г этилового эфира левулиновой кислоты, 1„12 г гидроксида калия и

100 мл толуола в снабженной водоотделителем колбе при перемешивании кшятят в течение 1,8 ч. Получают 5,3 г (837) 7 в P(5-(бутан-3-он-!-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллина, о который плавится при 135-140 С (этакол).

Пример 6. 3,32 г полученного согласно примеру 5 7- ((5-(бутан-3-онl-ил)-l,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)теофиллина в 80 мл бензола нагревают вместе с 6 мл изопропиламина под даво лением и при 80 С и выдерживают 4 ч при этой температуре. После выпаривания, остаток растворяют в 80 мл метанола и восстанавливают 0,8 г тетрагид7 13229 робората натрия. Получают 2,0 r (537)

7- ((5-3-изопропиламино-бутан-1-ил)l,2,4-оксадиазол-3-ил) -метил1-теофиллина, который плавится при 55-61 С.

Пример 7. Смесь из 25,2 r

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 мл толуола, 6,8 г метилата натрия и 37,4 г этилового эфира 2I-äèýòèëàìèномасляной кислоты вводят во взаимодействие согласно примеру 4А Полу- 10 чают 38 г (77X) 7- ((5-(3-диэтиламинопропан-l-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)— метил) -теофиллинмалеината, который плавится при 119-121 С.

Пример 8. Смесь из 25,2 г 15

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 мл толуола, 6,8 r метилата натрия и 40,2 г этилового эфира»» — диэтилами— новалериановой кислоты вводят во взаимодействие описанным в примере 4А 20 образом. Получают 40,9 r (81X) 7 в ((5(4-диэтиламинобутàí-l èë) — 1,2,4-оксадиазал-3-ил)-метил1-теофиллинмялеинао та, который плавится при 130-132 С.

Пример 9. А. 13,3 г амидокси-25 ма -(теофиллин-7-ил)-пропионовой кислоты растворяют в 40 мл уксусного ангидрида и кипятят в течение 1 ч. Получают 5,1 г (88X) 7-(2-(5-метил- >

1,2,4-оксадиазол-З-ил)-этан-l-ил)-тео 30 филлина, который плавится при 115116 С (этилацетат).

Б. Смесь из 2,6 г амидоксима .";- теофиллин-7-ил)-пропионовой кислоты, !

0,68 r этилата натрия, 10 мл этилаце — 35 тата и 30 мл этанола нагревают под о давлением до 110 С и выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. ПовЂ.учают 2, 2 г (76X) 7- ((2-(5-метил—

1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этан †-ил)-тео40 филлина, который плавится при 113115 С (этанол).

Пример 10. А. Раствор 39,19 r металлического натрия в 500 мл метанола добавляют к раствору 118,4 г гид45 роксиламингидрохлорида в 1000 мл кипящего метанола. После »Рильтрации фильтрат добавляют к 112,6 г 7-(2-гидрокси-3-цианопропан-l-ил)-теофиллину.

Смесь нагревают в течение 30 ч. Полу-50 чают 125,0 r (93X) амидоксима 3-(теофиллин-7-ил)-2-оксипропионовой кислоо ты, которая плавится при 200-202 С.

Б. 6,28 г полученного в предыдущем и. А амидоксима вместе с 1,38 г эти- 55 лата натрия, 30 мл этилацетата и

100 мл этанола кипятят при перемешивании в течение 12 часов. Получают

5, 7 г (897) 7 — (2-окси-3) 5-метил1, 2, 4-о кса дна з ол-3-ил- (и р оп я и — 1-ил)— теофиллина, который плавится при 148150 С (этанол).

Пример 11. Смесь из 12,56 г полученного согласно примеру IO А амидоксимя, 14,80 r этилового эфира — пиперидинопропионовой кислоты, 2,16 r метилата натрия и 200 мл толуола кипятят в течение 5 ч. После выпаривания остаток обрабатывают смесью бензола с эфиром в соотношении 1:I. Получают 11,7 г (717) 7-(2-окси-3)-5 †(2— пиперидиноэтан-1-ил) — 1,2,4-оксадиазол-3-ил(-пропан-l-ил)-теофиллина,коо торый плавится при 110-111 С. Т.пл. а малеината 179-180 С.

Пример 12. А. Смесь из 57,9 г

7-(3-хлорпропян-l-ил)-теофиллина, 12,29 r цианида натрия, 2,0 г иодида натрия и 400 мл диметилформамида пе о ремешивают в течение 3 ч при 90 С.

Получают 49,1 г (88Е) 2t †(теофиллин-7ил)-бутиронитрила, который плавится при !46-150 С.

Б. Из полученного в примере 12 А нитрила, подобно описанного в примере 1 К, с гидроксиламином получают с 94Х-ным выходом амидоксим -(теофиллин-7-ил)-масляной кислоты, который о при 190 С начинает обесцвечиваться.

В. Смесь из 7,29 г амидоксима "— (теофиллин-7-ил)-масляной кислоты, 9,01 г этилового эфира Р -диэтиламинопропионовой кислоты, 1,4 г метилата натрия и 80 мл толуоля кипятят в течение 2 ч. С мялеиновой кислотой получается 10,45 r (80X) 7-(3-(5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил) — 1,2,4-оксядиазол3-ил)-пропав-1-»»л) -теофиллин-малеи-о ната, который плавится при )34-136 С.

Пример 13. А. Смесь из

3,85 г 2-(4 — хлорбутан-1-ил — окси) †пирана, 4,04 г теофиллиннятрия, 0,01 г иодида натрия и 15 мл диметилформамида при перемешивянии выдерживают в о течение 2 ч при 110 С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растирают с водой, экстрагируют хлороформом и из экстракта отгоняют хлороформ. Остав»псеся вязке е масло в смеси из 30 мл 96X — ного этяноля и 2 г

ПОЫ ЕХ 50 М при перемешивянии кипятят в течение 8 ч. Ряствnp ф»»..»»,тру»от и фильтрат выпяривяют. Остаток »»ерекри с таллиз уют из эт»»..»,»»»с т 1 тя . Получают

4,2 г (852) 4 — (теоф»»»»ли»» — 7 — »».r)-бутае»ола 1 .

1322981. !О

Б. Смесь иэ 2,52 r полученного согласно и. А теофиллинбутанола, 30 мл бензола и 0,9 мл тионилхлорида кипятят в течение 1 ч. Остающееся после отгонки растворителя масло кристаллизуется при стоянии ° Получают 2,61 г (96X)

1-хлор-4-(теофиллин-7-ил)-бутана, который плавится при 91-93 С„

В. Смесь из 2,7 г полученного согласно п. Б теофиллинхлорбутана, 0,51 г цианида натрия, 0,01 г иодида натрия и 10 мл диметилформамида выдерживают в течение 5 ч при 95 С. Получают 1,9 r (73X) о †(теофиллин-7-ил)валеронитрила, который плавится при

118-120 С (этилацетат) °

Г. Описанным в примере 12 Б образом из нитрила с .гидроксиламином с

82%-ным выходом получают амидоксим

mI-(теофиллин-7-ил)-валериановой кисо лоты, который плавится при 159-162 С.

Д. Смесь из 10,0 г амидоксима б— (теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, 2,3 г этилата натрия, 30 мл этилацетата и 30 мл этанола при перемешивании кипятят в течение 8 ч. Получают 8,! г (75%) 7-14-(5-метил I,2 4-оксидиазол-3-ил)-бутан-1-ил)— теофиллина, который плавится при 131132 С (этанол).

Е. Смесь из 4,0 r аминодоксима

О-(теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, 5,03 г этилового эфира Р --пиперидинопропионовой кислоты, 0,51 г ме тилата натрия и 70 мл толуола кипя- 35 тят с 1,58 r малеиновой кислоты, получают соль 5,15 г (91 ) 7- 4- ((2-пиперидиноэтан-l-ил)-1,,2,4-оксадиазол3-ил)-бутан-1-ил)-теофиллин- малеинао та, который плавится при 146-147 С.

Пример 14. A. Путем взаимодействия 16,8 г теофиллиннатрия,17,2 г

2-(5-хлорпентан-1-ил-окси)-пирана и

0,5 г иодида натрия в 30 мл диметилформамида описанным в примере 13 А образом получают 13,5 r (61%) 5-(теофиллин-7-ил)-пентанола-l, который плавится при 113-115 С.

Б. Описанным в примере 13 Б образом 13,1 г 5-(теофиллин-7- -ил)-пентано50 ла-1 вводят во взаимодействие с 3,8 мл тионилхлорида и:0,2 мл пиридина B 60 мл бензола. Получают 11,5 r (93 ) 1-хлор5-(теофиллин-7-ил)-пентана, который о 55 плавится при 78-80 С.

В. Описанным в примере 13 В обра° зом 10,0 г 1-хлор †-(теофиплин-7-ил)— пентана и 2,44 г цианида калия в 40 мл диметилформамида вводят во взаимодействие друг с другом. Получают 7,93 г (76,5 ) 7-(5-цианопентан-I-ил)-теофиллина, который плавится при 86-88 С.

Г. Из полученного согласно В нитрила (5,5 r) описанным в примере 12 Б образом получают амидоксим C -(теофиллин-7-ил)-гексановой кислоты с выходом 5,2 г (85 ). Т.пл. 171-174 С.

Д. 3,08 r амидоксима Е -(теофиллин-7-ил)-гексановой кислоты при слабом нагревании растворяют в 10 мл уксусного ангидрида. Раствор в течение

3 ч нагревают на водяной бане и затем охлаждают. К осадившейся кристаллической массе добавляют 10 мл диэтилового эфира. Продукт отсасывают и промывают эфиром. Получают 2,95 r (93X)

7-(5-(5-метил-1,2„4-оксадиазол-З-ил)пентан-l-ил!-теофиллина, который плавится при 160-162 С.

Пример 15. 9,42 г амидоксима

3-(теофиллин-7-ил)-2-оксипропионовой кислоты примешивают в раствор 1,38 г металлического натрия в 150 мл этанола и смесь после добавки 8,16 г метилбензоата нагревают 12 ч на водяной бане. После выпаривания получают 8,5 г (74 ) 7-(2-окси-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3 — ил)-прспан-!-ил1-теофиллина, который плавится при 179-180 С (этанол) .

Пример 16. Смесь из 5,04 г

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 r метилата натрия и 4,72 г диэтилкарбоната в 100 мл.толуола кипягят в течение 2 ч и затем выпаривают.

Остаток после выпаривания кристаллизуется из воды. Получают 4,3 г (82 )

7- ((5-окси-1,2,4-оксадиазол-3-ил)— метил)-теофиллина, которьй плавится при 206-207 С.

Аналогичным образом получают представленные в табл. l соединения.

Пример 86. 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетиламидоксима и 1,08 г метилата натрия суспендируют в 60 мл диметилформамида и суспензию при перемешивании в течение 15 мин смешивают с раствором 5,13 г теофиллин-7-илацетилхлорида в 25 мл диметилформами да. Смесь кипятят в течение 1 ч, осветляют небольшим количеством актМвйрованного угля, фильтруют горячей и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл горячего О,l н, раствора бикарбоната натрия. После охлаждения отделяют!

1. Способ получения производных теофиллина общей формулы

11 !3229 кристаллы, промывают их водой и кристаллизуют из 507-ного водного этанола.

Получают б,б r 3- ((теофиллин — 7-ил)— метил-5-теофиллин-7-ил-метил)-1,2,4оксадиазола, который плавится при

27I-272 С. Проведены биологические испытания производных теофиллина, полученных предлагаемым способом.

Успокаивающее кашель действие и токсичность некоторых характерных 10 представителей предлагаемых согласно изобретению соединений и для сравне— ния с такими же параметрами для известных средств — преноксдиазина и кодеина — представлены в табл. 2. B 15 табл. 2 Я означает успокаивающее кашель действие на морских свинках возбуждаемого путем пульверизации 157ной лимонной кислоты кашля, спустя 1ч после введения испытуемого соединения20 (50 мг/кг внутримышечно), выраженное в процентах к контролю.

Из табл. 2 видно, что с одной стороны, соединения общей формулы (I) в большинстве случаев обладают лучшим 25 действием, прежде всего, их терапевтический индекс намного благоприятнее; с другой стороны, длина боковой цепи . А и вариации R не вызывают существенI ного изменения ни в успокаивающем ка- 30 щель действии, ни в токсичности. Большая часть предлагаемых соединений -лнь благоприятно может применяться в терапии. Соотношение токсичности при внутривенном введении и токсичности при пероральном введении показывает, что соединения общей формулы (I) в системе пищеварения очень хорошо абсорбируются. Это доказывают также полученные для интрадуоденального и 40 перорального применения кривые доза — действие для успокаивающего кашель действия.

Кроме того, большая часть соединений общей формулы (I), по сравнению45 с преноксдиазином, хорошо растворима в воде.

Те группы предлагаемых соединений, в которых R< означает алкильную, арапкильную или арильную группу, обладают50 длительным действием против кашля и астмы, действуют бронхорасширяюще и как уменьшающие интенсивность воспаления. Так, 7- ((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллин, как в Тес55 те in vitro на изолированной полосе трахеи кролика, так и в тесте in vivo по Концетту и Ресслеру на морской свинке значительно и через длительное время снижает вызванный гистамином спазм бронхов и проявляет также значительную активность в подавлении спровоцированного ацетилхолином или серотонином спазма, что имеет значение для применения против астматического кашля. На основании успокаивающего кашель действия измеренной на мышах и крысах токсичности внутривенно терапевтический индекс указанного соединения примерно в пять раэ благоприятнее, чем стандартного вещества— кодеина — и более чем в десять раз благоприятнее, чем преноксдиаэина.

Как показывают исследования на находящихся под наркозом кошках,соединение повышает дыхательный объем и одновременно снижает частоту дыхания, что особенно предпочтительно для лечения заболеваний органов дыхания.

Значительное терапевтическое действие указанной группы соединений заключается в том, что они также подавляют внезапное появление спровоцированной загрязненным воздухом, в первую очередь содержащим табачный дым, хронической астмы, как это показано в опытах на крысах.

Другая группа соединений общей формулы (I), а именно содержащих в качестве К аминоалкильную группу соr единений, также обладает успокаивающим кашель и бронхорасширяющим действием, и вследствие этого их уменьшающее интенсивность воспаления действие сильно выражено. Наряду с успокаивающим кашель действием уменьшающее активность воспаления действие соединения 7- j(5-(2-диэтиламино-этан-1-ил)1,2,4-оксадиазол — 3-ил1-метил -теофиллина в тесте с отеком, вызванным каррагенином на задней лапе крысы примерно такое же сильное, как и действие индометацина, что в первую очередь, имеет значение для лечения появляющихся вместе с кашлем воспалений органов дыхания.

Таким образом, соединения общей формулы (I), полученные описываемым способом менее токсичны и более активны как успокаивающие кашель, чем известное соединение преноксдиаэин и кодеин.

Формула и з о б р е т е н и я. 32298I где А -. прямой или разветЬленный

С,-С -алкилен или группа СН,СН(ОН)СН,; прямой или разветвленный алкил, галоидалкил или С„-С„,, -оксиалf5

С -С -циклоалкил, 2-этоксиэтил, С -С -карбонилалкил или амтиноалкил формулы г)й г т 3: где II = О, I, 2 или 3;

2Д

К и R — прямОЙ или разветвлен г 3 ный С„-С,-алкил, или Е и к. вместе с Общим атомом азота образуют пиперидиновый, морфолиновый, пирролидиновый или пиперазиновый цикл, где атом азота может быть замещен метилом, или Р— фенин незамещенный или замещенный гидроксилом, гидроксил, бензил, 2,2-дифенилэтил... теофиллинил-- 7-м е т ил,, или их кислотно-аддитивных фармакологически приемлемых солей, о т л и ч а.ю m, и и с я тем, что амидоксим Общей формулы ,, «NO .

) — (,," (,Б-, О "-NH, Я

CHg где А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром

Общей фОрмулы р, соак, (тп) где R, имеет указанные значения, R,- ; С алкил9 HpeIII!УщесъвеннО метил или 3THJI1 в присутствии ГидрООкиси щелочнОго HJIH щелочноземельного металла или его алкоголята в органическом растворителе

4 С с последующим выделением целевого IIpo- дукта в виде Основания или соли.

2, Способ получения производных теофиллина общей формулы где А — прямой или разветвленный С -С.— алкилен или группа СН СН(ОЙ)СЙ ;

R — прямой или разветвленный алкил, галоицалкил или С„-ф— оксиалкил, С -С -циклоалкил, 2-этоксиэтил, С1-С -карбонилалкил или аминоалкил формулы

-(СН )„ СН mR R где и =- О, I, 2 или 3;

Кг и R > — прямой или разветвленный

С„-С -алкил или R u R вместе с общим атомом азота образуют пиперидиновый, морфолиновьФ, пирролидиновый или пиперазиновый цикл, где атом азота может быть замещен метилом, или R, — фенил незамещенный или замещенный гидроксилом, гидроксил„ бензил, 2,2-дифенилэтил, теофиллинил-7метил, или их кислотно-аддитивных фармакологически приемлемых солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

I, КОК

О NHg

Я с — К

gA я N

CH ацилируют кислотой общей формулы

R СООН или ее ацилирующим производным, где

RIимеет указанные значения, полученный ациламидоксим общей формулы

О ,Х-о-c=, о щ, Н,С-Ы. у 1 О .

СН

1322981

l5 или разветвленный

С,-с — алкил или и R вместе с общим атомом азота образуют пипе ридиновый, морфолиновыи, пирроли диновый или пиперазиновый цикл, где атом азота может быть заменая, галогеналкилвная или С -С -окlO сиалкильная группа С -С -циклоал20 кил, 1-зтоксиэтил,2

С -С -карбонилал6 кил, аминоалкил(CH<)„CH+R>R>,где п, 0,1, 2 или 3, R< и R> — прямой

21.01.83 при А— метил.

Таблица 1

Т. пл., С

Пример

Метод согласно примеру

CH

1 Е

СН

1 Е

1 E

СН

20 1 Е

21

СН, 1 Е

1 Е

СН

СН2

1 Е

СН

1 E

110-111

1 Е

112-113

212-213

1 Е

СН

3 А

СН

203-206

Гидрохлорид

3 А

СН где А и R имеют указанные значения, циклизуют при рН 6-8, преимущественно при рН 6,6-7,4,с последующим выделением целевого продукта в виде основа— ния или соли.

Приоритет п о п р и з накам:

12.03.82 при А — линейные или разветвленные С -С—

I0

У алкиленовые группы или группы СН—

-СН(0Н)СН, К— линейная или разветвленная алкиль15

-сн сн

1 а з

-сн(сн )

- (СН ) Снз

-СН,СН(СН,), -C (СН )

-С(СН,), СН, — (СН ) СН

Циклоамил

Циклогексил

-СН МНСН(СН )

-СН,-N щен метилом, или

R — фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, гидроксил; линейные или разветвленные С -С.— алкиленовые группы или группа

-СН -СН(ОН)СН

R — бензил, 2,2-дифенилэтил, теофиллнн-7-ил129-130

126-127

125-126

128-130

124-125

130-132

112-114

103 †1

1322981

18

Продолжение табл.1

29 сн, -(сн ) инсн(сн ) 4 Л

212-213

Гидрохлорид

96-98 (СН232 N 0 4 в

-(сн ) -я

4 в

СН2

217-218

212-213

Гидрохлорид

31 сн, -(сн,),и(с,,н,,), 4 в

78-80

Иалеинат

127-128

87-89 зз

СН2

203-204

Гидрохлорид

206-208

Гидрохлорид

34 сн сн

l19-121

Малеинат

-(сн,),ы(с,н,) 4 в

36 сн, 181-183

201-202

113-114 р-С1-С Н

6 4 о-но-с н

6 сн,сц, З7 сн, сн, 38

1 Е

1 Е

2 Е

4 >К

1 Е

Гидрохлорид

125-127 (сн,), (cH ) NHcH (сн ) 4 A

Малеинат

207-210

Гидрохлорид (сн,), 48

204-205

Гидрохлорид (С 2 2

49 (сн,), (сн,), (сн,), (сн,), (сн,), (сн,), (сн,), (сн,), I

-(сн,1г- н щ, „, KHgz NQ 4 В

-fgH>) -Я ) 4 В (сн,), сн, Циклогексил

-СН С1 г (сн ) cl (сн,), с1 сн(он)сн, сн,и(с,н,), (СЩ -g g (CHg) -NQ a A

106-108

108-109

134-138

140-143

124-127

129-130

203-205

20

1322981

Продолжение табл. !

4 ) 5

Гидрохлорид (CH ) 50 (СН ) 119-120

Малеинат

4 А (CH ) N(C ) 51

Дималеинат (СН ) 203-204

Гидрохлорид

4 А (сна)2

4 А

200-201

Гидрохлорид (СН ) N(c, н ), (СН ) 54

3 А с н и-С l-С Н ф о-НО-С Н

6 4

3 А

3 А

1 В

-ОН

58.

1 Г

59

Циклогексил 1 Е (СН,) (СН )

-)Ъ, 60

4 Ж (СН,), СЕ

61 (сн - н ) L— (СН2)2 N O )2 в

158-159

Малеинат

134-136

Малеинат (СН ) 63

64 (СН ) (СН ) ННСН (Снэ ) 1 2 В

)28-130

Малеинат (СН ) — Х &-СН> l z в

171 †1

Дималеинат (CHAL)Ъ, 203-205

Гидрохлорид

l2 В (СН ) 66

212-214 !

76-178

16 (CH )

2)3 (СН ) -ОН

3 А

-с н (СН ) Н(с Н ) 68

144-146

Малеинат

13 Е

148-150

Малеинат

13 Е (сн ) и(с н ) (сн ) 70

146-148

1 Е

СН СН (ОН) СН СН СН

71 (СН ) (СН ) (сн ) (CHХ)2 (СН ) g — ХД

183-185

190-191

202-205

205-206

120-122

97-98

111 †) 12

1322981

22 (сн, ) сн

140-141

133-135 сн сн(он)сн

CH СН(ОН)СН Циклогексил сн,сн(он)сн, (сн,) N(c H ) 73

143

Малеинат

156-159

Малеинат

СН,CH(OH)CH, 149 †1

Дималеинат сн сн(он)сн

207

Гидрохлорид сн сн(он) сн, (cH,) инсн(сн,) 11 сн сн(он)сн

-о-НО-C Н ф. сн сн(сн)сн -он сн, 80

Таблица 2

ДД,-, (мьппь, п ерорально), мг/кг

Токсичнс сть внутривенно

54,31 416

51,15 390

56,66 215

54;15 240

CH

1430 (с:"-124 сн3 (сн,) м(с н,) (сн,),-х ) (CH, 5

1400

1405 сн2

1550

55,40 230

1530 сн (сн.,), (сн, ), (сн„}, сн,сн(он)сн, (сн.,), (|:H7) 2 Я о 1! (СНZ)2 lq ЪСНЬ 11 сн,с,н,, сн,-c,í, сн,сн(с,н,), сн,сн(с, н,), -сн,-с,н, Продолжение табл. 1

206-207

200-204

142-145

136-138

181-182

134-135

)46-148

96-98

24

11родслжелие табл . 2

1322981 (ops +(;+ 54,50 214

СН1

1670 (сн,1p o

2600

48,56 217 (CHz) NH-изо-СзНт 54,66 200

1750

51,48 237

47,66 220 (СН)М(СН) 2250 (n4>;x o

1900 (СН ) -М NCH.З 48,60 215

СН СН (ОН) СН

СН

С Н

1310

0-НО-С Н а р-С1-С Н

СН, 1330

1850 (СНа)а

С Н

1670 (СН2) э

1300

С Н

Преноксдиазин

44, 50 34

50 0 54

920

Кодеин

Составитель В. Волкова

Редактор С. Патрушева Техред Л.сердюкова Корректор Н. Король

Заказ 2882/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 (СН,), (СН24 (СН ) (CH )з, 41,2 205

48 0 208

40,0 300

35 0 200

44,0 275