Способ получения 7-амино-4-метилкумарина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-амино-4-метилкумарина (АМК), который используется в качестве полупродукта для получения флуорогенных субстратов протеолитических ферментов. Увеличение выхода и упрощение процесса достигаются использованием иных исходных реагентов. Синтез АМК ведут из м-аминофенола и метилоксикарбонилхлорида в среде органического растворителя в присутствии щелочного агента. Затем на полученное N-метилоксикарбонильное производное м-аминофенола действуют ацетоуксусным эфиром в среде HjSO. Далее деблокируют аминогруппу полученного 7- N-метилокеикарбониламино-4-метилкумарина действием 3-4 эквивалентов концентрированной щелочи при 80-100°С. Способ позволяет использовать доступ- Hbie реагенты и увеличить выход АМК до 94%. § (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„Я0„„1 2505

А1!

5!) 4 С 07 D 3!!

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ф,ъ. " . i

ОГ)ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ЮМ;.:-„

1

Фар ( (2I) 3971557/28-04 (22) 28.10.85 (46) 23.07.87. Бюл. !! 27 (71) Институт биологической и медицинской химии АМН СССР (72) В.Ф.Позднев (53) 517.814.07(088.8) (56) Zimmerman М., Yurewiez Е., Patel G., А new fluorogenic suubstrate for chimotripsin. — Anal. Biochem., 1976, ч.70, У 2, р.258-262. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-AMHHO-4-МЕТИЛКУИАРИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-амино-4-метилкумарина (АМК), который используется в качестве полупродукта для получения флуорогенных субстратон протеолитических ферментов. Увеличение выхода и упрощение процесса достигаются использованием иных исходных реагентов. Синтез АМК ведут из м-аминофенола и метилоксикарбонилхлорида н среде органического растнорителя н присутствии щелочного агента. Затем на полученное

N-метилоксикарбонильное производное м-аминофенола действуют ацетоуксусным эфиром в среде H SO . Далее деблокируют аминогруппу полученного 7N-метилоксикарбониламино-4-метилкумарина действием 3-4 эквивалентов концентриронанной щелочи при 80-!00 С.

Способ позволяет использовать доступ- д ные реагенты и увеличить выход АМК до 94Х.

1 132505

Изобретение относится к способу получения 7-амино-4-метилкумарина, который используется н качестве полупродукта для получения флуорогенных (1 субстратон протеолитических ферментов.

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Цель достигается за счет снятия защитной метилоксикарбонильной rpyTIпы концентрированной щелочью при 80100 С.

Пример 1. N-Метилоксикарбонил-м-аминофенол (MÎC-АМФ).

К суспензии 22 г (202 мМ) м-аминофенола и 25 г КНСО в 150 мл этилаце3 тата и 10 мл воды при перемешивании и охлаждении (10-15 С) добавляют го каплям за 30 мин 18 мл (234 мМ) метилоксикарбонилхлорида, перемешивают 1 ч, добавляют 50 мл воды и перемешивают еще 3 ч. Водный слой отделяют, органический раствор промывают водой, 1 М раствором серной кислоты, водой,рассолом, высушивают МяБО и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизонывают иэ бензола, промывают гексаном и после высушивания получают 31,5 г (947) N-MOC-м-аминофенола с т.пл.9798 С, RE 0,57 (пластинки Силуфол

УФ-254, бенэол:ацетон:уксусная кислота 100:50:1).

Найдено,X С 57,30; H 5,77; N 8,31.

С,Н,1 10, .

Вычислено,7.: С 57,44; Н 5,38;

N 8,37.

Пример 2. N-Метилоксикарбонил-7-амино — 4-метилкумарин (MOK-AMK).

К 60 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании и охлаждении (15-20 С) добавляют порциями 23 г (137 мМ) MOC-АМФ и 25 мл ацетоуксусного эфира. Смесь перемешивают 2 ч, добавляют лед, разбавляют холодной 45 водой (250-300 мл), перемешинают до завершения кристаллизации осадка, осадок отфильтровывают, промывают водой, метанолом, эфиром и высушивают. Получают 28,0 г {87,57) MOC-АМК с т.пл.

253-254 С.

Найдено,X: С 61,87; Н 4,51; N 5,75.

Вычислено,7.: С 61,79; Н 4,76;

N 6,0.

Пример 3. 7-Амино-4-метилкумарин (АМК).

Суспензию 28 г (120 мМ) MOK-AMK н

50 мл 457-ного КОН (3 экв ) перемешинао г ют при 80-100"С до обрззонапия раствора (I5-20 мин). Раствор охлаждают о до 20 С, разбавляют охлажденной водой (околс 100 мл) при необходимости фильтруют и при перемешивании и охлаждении осторожно подкисляют концентрированной НС1 до plI 6. К образовавшейся суспензии добаRëÿèт KонцеHòðèронанный раствор К СО до рН 8, перемешивают до завершения кристаллизации, осадок отфильтронынают, промывают водой, метанолом, эфиром и высушивают.

Получают 17,4 г (837) целевого продукта с т.пл. 219-220 С. R 0,58 (условия примера 1) .

Найдено,7.: С 67,83; Н 6,22; N 7,87.

С iсi Н ЗNO .

Вычислено,7.: С 68,05; Н 5,19; N 8,0.

Пример 4. Смесь 12 г (51 мМ)

МОК-АМК и раствора 11,5 r (200 мМ) таблетированного KOH в 30 мл воды (337.-ного КОН вЂ” 4 экн) перемешивают при 95 С 3 ч, причем МОК-AMK растноряется не полностью, смесь окрашивается в черный цвет, ее разбавляют водой, фильтруют, к фильтрату добавляют 5 г активированного угля, перемешивают 15 мин и снова фильтруют.Иэ фильтрата, как описано н примере 3, выделяют АМК. Выход 5,4 г (60X), т.пл. 216-219 С. Для деблокирования

МОК-AMK необходимо брать не менее трех эквивалентов щелочи. Более четырех эквивалентов щелочи брать нецелесообразно, поскольку больший избыток расходуется непроизводительно.

Для получения нысокого выхода целевого продукта деблокирование MOKАМК необходимо проводить по возможности быстрее, что достигается при о температуре не ниже 80 С и концентрации щелочи не менее 457.. При снижении температуры или концентрации щелочи скорость растворения МОК-АМК снижается, увеличивается осмоление и выход AMK падает.

Преимущества предложенного способа заключаются н увеличении выхода целевого продукта и упрощении его получения.

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения 7-амино-4-метилкумарина воздействием м-аминофенола с алкилоксикарбонилхлоридом в среде органического растворителя н присутствии щелочного агента и последукицим

1 325.Составитель И.Дьяченко

Редактор H.Ãóíüêî Техред И.Попович Корректор Е.Рошко

Заказ 3018/23 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 взаимодействием полученного N-алкилоксикарбонильного производного м-аминофенола с ацетоуксусным эфиром в среде серной кислоты и деблокированием аминогруппы полученного 7-N-алкил5 оксикарбониламино-4-метилкумарина при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, о

4 в качестве алкилоксикарбонилхлорида используют метилоксикарбонилхлорид с получением N-метилоксикарбонильного производного м-аминофенола и деблокирование аминогруппы полученного 7-Nметилоксикарбониламино-4-метилкумарина проводят действием 3-4 эквивалентов концентрированной щелочи при

80-100 С.

Способ получения 7-амино-4-метилкумарина Способ получения 7-амино-4-метилкумарина Способ получения 7-амино-4-метилкумарина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I где 1.1

Изобретение относится к сульфонамидсодержащему гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), к его фармацевтически приемлемой соли и их гидратам где значения A, B, K, T, W, X, Y, U, V, Z, R1 указаны в п.1 формулы изобретения

Изобретение относится к новым производным флавонов, ксантонов и кумаринов формулы 1: или их фармацевтически приемлемым солям либо сольватам, гдеR и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-C6 алкил или же R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом; Z представляет собой(A) ,где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из низшего C1-C4 алкила и OR10 , где R10 представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил или и (iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; или R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов; и R4 представляет собой водород или место присоединения группы –OCH2-CCCH 2NRR1, либо(В) ,где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, при условии, что если группа Z представляет собой ,то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы , или

Изобретение относится к новым хлорпропоксипроизводным 7-окси-кумарина общей формулы гдеа) 7-(3'-хлорпропокси)-3,4-триметилен-5,6-бензо- -пирон, где R=H и R1 и R2=-CH 2-CH2-CH2-;б) 7-(2'-метил-3'-хлорпропокси)-5,6-бензо- -пирон, где R=CH3; R1=R2 =H, которые обладают транквилизирующим и гепатопротекторным действием, а также к применению их в качестве транквилизирующих и гепатопротекторных препаратов
Наверх