Гидрохлорид 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4- хлорфеноксиацетата,обладающий стримулирующим функционирование головного мозга действием

 

Изобретение касается производных аминокислот, в частности гидрохлорида 1,3-бис-(диметш1амино)-2- пропил-4-хлорфеноксиацетата (ГФУК), который проявляет стимулирующее функционирование головного мозга, и поэтому может быть использован в медицине . Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ГФУК ведут из хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты и 1,3-бис- . (диметш1амино)-2-пропанола в среде бензола при 0-10 С с последующим нагреванием до кипения. После отгонки растворителя полученный продукт растворяют в эфире и ацетоне (10:1) и обрабатывают газом НС1. Выход 85,4%, т.пл. 210-2 2 С. Испытания, ГФУК показьшают, что он малотоксичен (LDyp 700 мг/кг) и оказывает действие на мембранную текучесть и на RNS-синтез, причем эффект для |ГФУК лучше, чем у известного -(диметиламино)этилового эфира 4-хлорфеноксиуксусной кислоты. а S (Л : ю 05 ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) (59 4 С 07 С 93/1.87 А 61 К 31 22

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ф7 (Ъ!

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 391з275/гз-04 (62) 3732702/23-04 (22) 02.07.85 (23) 27.04.84 (31) 1496/83 (32) 02.05.83 (33) HU (46) 30.07.87. Бюл. Ф 28 (71) Биогал Дьедьсердьяр (HU) (72) Имре Жолнаи Надь, Жужанна Эмри, Шандор Янчо, Иштван Чернус и Янош Балинт (НП) (53) 547,233 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, т. I, 1972, с. 136. (54) ГИДРОХЛОРИД 1,3-БИС-(Д1КЕТИЛAMHH0)-2-ПРОПИЛ-4.-ХЛ0РФЕН0КСИАЦЕТАТА, ОБЛАДАЮЩИЙ СТИМУЛИРУЮЩИМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение касается производных аминокислот, в частности гидрохлорида 1,3-бис-(диметиламино)-2пропил-4-хлорфеноксиацетата (ГФУК), который проявляет стимулирующее функционирование головного мозга, и поэтому может быть использован в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Получение

ГФУК ведут из хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты и 1,3-бис(диметиламино)-2-пропанола в среде о бензола при 0-10 С с последующим нагреванием до кипения. После отгонки растворителя полученный продукт растворяют в эфире и ацетоне (10:1) и обрабатывают газом НС1 Выход

85,47, т.пл. 210-212 С. Испытания, ГФУК показывают, что он малотоксичен (LD =700 мг/кг) и оказывает действие на мембранную текучесть и на RNS-синтез, причем эффект для !

ГФУК лучше, чем у известного Р -(ди метиламино)этилового эфира 4-хлорфеноксиуксусной кислоты.

ll326572

Изобретение относится к новому соединению — гидрохлориду 1,3-бис(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата общей формулы

Указанное соединение обладает стимулирующим функционирование головного мозга действием.

Цель изобретения — получение новых соединений в ряду диметиламиноалкиловых эфиров 4-хлорфеноксиуксусной кислоты, обладающих повышенной способностью против процессов старения клеток, т.е. стимулирующим функ- 25 ционирование головного мозга действием.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 13,0 г (О 063 моль)30 хлораигидрида 4-хлорфеиоксиуксусной кислоты растворяли в 140 мл бензола.

Приготовленный раствор охлаждали до а температуры 0 С, после чего при перемешивании к нему прибавляли по кап- - 35 лям 18,52 r (0,126 моль) 1,3-бис(диметиламнно)"2-пропанола, причем температура реакционной смеси не под" нималась выше 10 С. Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч с обратным 40 холодильником при температуре ее кипения. Затем производили отгонку растворителя в вакууме. Полученный в виде остатка 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетат

45 растворяли в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, после чего посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода продукта осаж- 50 дали в форме его гидрохлорида. Неочищенный продукт отфильтровывали, промывали эфиром и перекристаллизовывали из изонропилового спирта. В результате получали 21,0 r (85,4 ) продукта, т.пл. 210-212 С.(Мол.вес

387,7) рассчитано, Ж:

Рассчитано, : С 46,46; Н 6,50;

N 7,22; Cl 27,43.

С, Н С1Н О> 2НС

Найдено, : С 45,42; Н 6,56;

М 7,70; Cl 28,26. (в метиловом спирте): 276 нм, 1g Е: 1, 5104.

ИК-спектр (KBr): 2580 (соль амина), 1765 (сложноэфирный карбонил)„ 1215, 1080 (арилалкиловый эфир), 820 (ароматическая группа в и-положении) см H- p (ДМСО): 8 7,23-7,17 (m,ароматический), 5,71 (S СН), 5,20 (S О-СН ), 3,47 (S СН ), 2,90 (S, Сн ).

Пример 2. 6 5 r (0,032 моль) хлорангидрида 4-хлорфеыоксиуксусной кислоты растворяли в 120 мл толуола.

Приготовленный раствор охлаждали до

Ь

0 С, после чего при температуре ниже о

10 С его смешивали по каплям с 9,4 г (0,064 моль) 1,3-бис-(диметиламино)—

2-пропанола. Затем реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при температуре, лежащей в интервале между 80 и 82 С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего 1,3-бис-(диметиламино)2-пропил-4-хлорфеноксиацетат осаждали в виде дигидрохлорида посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода, Неочищенный продукт отфильтровывали промывали изо пропиловым спиртом, а затем перекристаллизовывали из изопропилового спирта. В результате получали 10,1 r (82„2 ) продукта т. пл. 209-211 С.

Остальные физические константы согласовывались с соответствующими характеристиками продукта, полученного в соответствии с примером 1.

Пример 3. 6,0 r (0,017моль) ангидрида (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 70 мл бензола.

Приготовленный раствор при т. 5-10 С при перемешивании смешивали с 5,6 r (0,019 моль) 1,3-бис-(диметиламино)2-пропанола. Реакционную смесь в течение 3 ч нагревали с обратным холодильником при температуре ее кипения, после чего в вакууме. отгоняли растворитель. Остаток растворяли в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, а затем осаждали гидрохлорид посредством про" пускания в раствор газообразного хлористого водорода. Продукт отфильтровы вали и перекристаллизовывали из изо1326572

40 пропилового спирта. В результате получали 5,7 г (87,027) продукта, т. пл. 209-211 С, параметры продукта совпадали с полученным в соответствии с примером 1.

П ри ме р 4. 15,0 r (0,085 моль) нитрила (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 80 мл

1 толуола. При температуре, лежащей в интервале между 5 и 10 С, к раствору 10 прибавляли 14,7 г (О,1 моль) 1,3бис-(диметиламино)-2-пропанола и

2,0 мп 857-ной серной кислоты. Реакционную смесь нагревали в течение

5 ч с обратным холодильником при 15 температуре ее кипения, затем охлаждали до комнатной температуры, после чего смесь нейтрализовали раствором углекислого натрия. Нейтральную органическую фазу промывали водой, 20 сушили над сернокислым натрием и затем насыщали газообразным хлористым водородом. Выделившийся в осадок дигидрохлорид 1,3-бис-(диметиламино)2-пропил-4-хлорфеноксиацетата отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали иэ изопропилового спирта. В результате получали 25,67 г (78,27) гидрохлорида, т. пл.

208-210 С, параметры продукта иден- 30 тичны продукту, полученному по примеру 1. !

Пример 5. 18,66 r (0,!моль) (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 40 мл изопропилового

35 спирта. К приготовленному раствору прибавляли при перемешивании по каплям приготовленный с изопропиловым спиртом раствор 16,70 (0,1 моль)

1,3-бис-(диметиламино)-2-хлорпропана. Реакционную смесь в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником при температуре ее кипения, затем охлаждали, разбавляли 200 мл диэти- 45 лового эфира, после чего раствор насыщали газообразным хлористым водородом. Гидрохлорид отфильтровывали и промывали эфиром. В результате получали 31,2 r (80,57) продукта, т. пл. 208-210 С, параметры продукта идентичны продукту, полученномупо примеру l.

Пример 6. Способ осуществляли аналогично примеру 5, однако в качестве кислотного компонента применяли 20,86 r (0,1 моль) натриевой соли (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, растворенные в 40 мл диметилформамида. Полученный дигидрохлорид (30,02 г = 857) по своим свойствам идентичен продукту, получаемому по примеру 1. Острую токсичность нового биологически . активного вещества исследовали на самцах белых CFLP-крыс при введении вещества внутрибрюшинно и через рот. Определенные по Лихтфиельду-Вилькоксону

LD -значения составляли: при введении внутрибрюшинно LD„=700+42 ìã/êã, per os ЕВ и =2540+300 мг/кг.

Активность соединения общей формулы исследовали также в отношении продолжительности жизни. Пять СРУкрыс получали i.ð. в сутки 100 мг биологически активного вещества на килограмм веса, растворенные в физиологическом растворе поваренной соли.

Средняя продолжительность жизни этих крыс была приблизительно на 5 мес, больше, чем продолжительность жизни крыс в контрольной группе.

Кроме того, изучали действие соединения на биологические мембраны, в частности на клеточные мембраны коры головного мозга. Было установлено, что микровязкость мембран синаптосом, выделенных из коры головного мозга,. с увеличением возраста существенно возрастает (микровяэкость определяли посредством измерения флюоресценции-анизотропии мембран, меченых дифенилгексатриеном).

СРУ-крыс, возраст которых составлял 24 мес в течение 20 сут. ежесуточно обрабатывали введением

100 мг/кг i.р. биологически активно"

ro вещества, причем в результате обработки указанный параметр улучшался в такой степени, что он был почти идентичен с параметром, определенным на крысах возрастом один год.

Этот результат находится в полном соответствии со средним увеличением продолжительности жизни.

Предлагаемое соединение действует также на RNS-синтез клеток головного мозга. Общий RNS-синтез клеток коры головного мозга у старых крыс (возраст 24 мес) идет приблизительно в два раза медленнее, чем у молодых и растущих крыс. Произведенная в течение 4 недель обработка, заключающаяся во введении ежесуточно 100 мг/кг

i.р. биологически активного вещества, дала следующий результат. Так синтез обеих RNS-фракций значительно уско13265 сн, сн, сн, с о-си -с-о-сн

/X

1 си

СН, 1 н

Составитель Л. Иоффе

Редактор М. Недолуженко Техрец М.Моргентал Корректор А. Зимокосов

Заказ 3244/19 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 рился и почти достиг значений, которые можно измерить на однолетних крысах.

Для сравнения предлагаемого соединения с известным продуктом (Пентрофеноксин) подобного действия представляются следующие результаты опытов.

ВСЕ-001 " 1,3-бис(диметиламино)2-пропил-4-хлорфеноксиацетат (предла- 10 гаемое соединение).

СРН вЂ” P (Диметиламино)-этиловый эфир 4-хлорфенокси-уксусной кислоты (известное соединение) а. Действие на мембранную текучесть. Микровязкость липидного слоя может быть измерена на основании (измеренной с маркированным дифенилгексатриеном) флюоресценции синафтозом, выделенного из коры головного 20 мозга. Микровязкость мембран синафтозом увеличивается в процессе старения (молодые животные. 2,33-2,34 П, взрослые животные 2,37-2,40 П, старые животные более 2,60 П). В реэул тате обработки CPH и Е3СЕ-001 можно снизйть микровязкость.

Как показывают результаты опытов, BCE-001 снижает микровязкость синаптозом быстрее и эффективнее, чем

СРН. В случае обработанных ВСЕ-OOI старых животных микровязкость уже в течение 20 дней снизилась до значения 2,44-2,45 П (приблизилась к значению вязкости взрослых животных), 35

72 6 в то время как через 60 дней посл обработки CPH можно было измерить

2,46-2,47 П. б. Действие íà RNS-синтез.В действии, оказываемом на скорость синтеза RNS, обоих веществ in ч1чо существует существенное различие.

Соединение ВСЕ-001 в клетках головного мозга крыс значительно лучше стимулирует образование RNS.

Через 60 дней после обработки старых животных ВСЕ-001 скорость синтеза IIIRNS составила 113,5Х, скорость— молодых животных составила 100Х, в то время как такая же обработка СРН ни разу не дала уровня IООХ.

Формула изобретения

Гидрохлорид 1, 3-бис- (диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата формулы обладающий стимулирующим функциониро ванне головного мозга действием.