Способ получения производных алканов или алкенов

 

Изобретение касается замещенных алканов или алкенов, в частности, общей формулы I: ,-CHj-CHj , где X Y - Н или X + Y - связь; R, - ОН, метоксил, диметиламиноэтоксил; R - фенил п-метоксифенил, или п-гидроксифенил; R3 циклопентил, которые проявляют биологическую активность и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди замещенных алканов или алкенов были получены новые I. Их синтез ведут дегидратацией соответствующих соединений I, где X-OHHY-H, в при сутствии НС1 или CFjCOOH с получением I, где X + Y- связь, которые при Необходимости гидрируют в среде этанола в присутствии катализатора гидрирования с получением I, где X Y - Н, При испытании I показывают эстрогенную, антиэстрогенную, прогестеронную и противоопухолевую активность , т.е. более широкий спектр действия , чем известные, например эстрадиол, 4 табл. с S СО с оо ГчЭ СО О5 сл см

СО1ОЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕНКЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3503159/23-04 (22) 18.10.82 (31) 81/32240 (32) 26.10.81 (33) GB (46) 07.08.87. Бюл. N - 29 (7I) Фармос Ихтюмя Ой (FI) (72) Марья-Лиза Седервалл, Кауко Ойва Антеро Куркела, Арто Иоханнес Карьялайнен, Реййо Юхани Тойвола, Лаури Вейкко Матти Кангас и Гуйлермо

Луис Бланко (FI) (53) 547.37.07(088.8) (56) Kieothiv А. et al. J. Am. Chem.

Soc. 77, 3024 (1955).

Landgrebe J. et a1. J. Am. Chem.

Soc. 89, 17, 4465 (1967). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОВ ИЛИ АЛКЕНОВ (57) Изобретение касается замещенных алканов или алкенов, в частности, общей Формулы I: n-R,-C,Н - CXR>-CYRз„,SU„„1329615 A 5 (51> 4 С 07 С 43/205, 43/23, 43/215, 93/14, 33/28

-СН -СН, где Х = Y — Н или Х + Y связь; R, — ОН, метоксил, диметиламиноэтоксил; R> — фенил п-метоксифенил, или и-гидроксифенил; R > — циклопечтил, которые проявляют биологическую активность и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди замещенных алканов или алкенов были получены новые I. Их синтез ведут дегидратацией соответствующих соединений I, где Х вЂ” ОН и Y — Н, в при сутствии НС1 или CF COOH с получени3 ем I где Х + Y- связь, которые при необходимости гидрируют в среде этанола в присутствии катализатора гидрирования с получением I, где Х =

Y — Н. При испытании I показывают эстрогенную, антиэстрогенную, прогестеронную и противоопухолевую активность, т.е. более широкий спектр действия, чем известные, например эстрадиол. 4 табл.

1 12а>>1 >! > 1 ° t f > It>>. i it t си tt(>ttbl t >>р>> п>п»> али а>н>ь >Il)t >лкен<>н»бщей

> и у>>». — м>местно îзHa—

>лют вяз>, ottи-, мегокси-, диметилами»озтot игруппа; ф- tt>«t-,:t ãèäðoêñèôåíèë, nwe т к иф< »ил, цп п пентил

>

? — t»дород

Ъ которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений в медицине.

Пелью изобретения является разработка способа получения новых производных алканоч или алкенов, которые по сравнению с известными соединениями обладают более высокой актив20 ностью. 7!

Полученные по предлзгаемому способу соединения обнаружи.зают эстрогенную, антиэстрогенную, прогестеронную и противоопухопевую активность.

Сродство к эстрогенным рецепторам определяют по способности молекул конкурировать с 17-р-эстрадиолом, ме> ченным Н, в цитозольном препарате матки крысы. После инкубирования лиганды связанные и несвязанные с ре>

35 цептором, отделяют известным способом декстранакаменного угля.

Эстрогенный — антиэстрогенный (прогестеронный — антипрогестеронный) эффект in 1> о определяют следуюшим образом. анализу.

Эстрогенные свойства молекул определяют введением молекул, суспендированных в кунжутном масле, подкожно мышам, не достигшим полового созревания, в возрасте 21 дня последовательно в течение трех дней. На четвертый день мышей убивают и взвешивают матку.

Эстрадиол (контрольный реагент) увеличивает вес матки. Вес коррелируют с эстрогенным эффектом молекул.

Лнтиэстрогенный эффект молекул определяют таким же способом на ышах, не достигших полового созревания . В

55 этом случае способность молекул ингибировать индуцируемое эстрогеном увеличение веса матки также подвергается

i Лнти t>1>i>t ес горо»ныи >ффект и >учают аналогичным способом. В качестве контрольного реагента используют ацетат медроксипрогестерона.

Противоопухолевый эффект изучают

in vitro следующим образом.

Рост линии клеток МСГ-7 (аденокариинома молочной железы) человека, который является эстрогенэависимым, оценивают в присутствии или отсутствии эстрадиола, ацетата медропрогестерона или исследуемых молекул. Изучают также сочетания исследуемой молекулы с эстрадиолом и исследуемой молекулы с ацетатом медропрогестерон».

Количество живых клеток по прОшествии 4, 24 и 48 ч инкубации оценивают с помощью биолюминисцентного анализа (определение внутриклеточной АТР).

Противоопухолевый эффект изучают

>п vivo на аденокарциномах молочной железы крысы, вызванных DMBA и трансплантируемых аденокарциномах молочной железы следующими способами.

Лденокарциномы молочной железы индуцируют DMBA у самок крыс в возрасте 35-40 дней. Обработку исследуемыми молекулами начинают после появления нащупываемой опухоли. Размер опухоли и количество опухолей оценивают два раза в месяц. Размеры опухолей в контрольной группе, где животных обрабатывают растворителем, сравнивают с испытуемыми группами.

Трансплантируемая аденокарцинома молочной железы крысы развивается после привития кусочков карцииом, индуцированных DMBA, подкожно, здоровым самкам крыс, достигшим полового созревания. Опухоль, которая показывает злокачественный рост, выбирается для последующих трансплантаций.

Предлагаемые вещества проявляют хорошее сродство к эстрогенным рецепторам, измеренное методом декстранакаменного угля.

В табл. 1 показаны примеры сродства к эстрогенному рецептору определенных соединений по предлагаемому способу, где сродство — концентрация вещества, при которой возникает 507ное конкурирование (ингибирование ) с Н-эстрадиолом;

+++ — 10 (ингибирование) - 10 М

-6 -т (слабое сродство);

++ — 1О (ингибирование) — 10 М (слабое сродство);

l 1296 l 5

1!род.>лжe вне

2-Циклопентил)-(и-метоксифенил)-1-фенил1-бутен

1!е актннн<.

Таблица l

Сродство

Соединекие

Название

2,5-Диметил-З-фен,... гексан

2-Циклопентилl†- (п-(N,N-диметил-2-аминоэтокси)фенил)1-(и-метоксифенил)-1-бутен (2+К) 1О

2-Циклопентил1-(п-(N,N-диметил-2-аминоэтокси)фенил)1-(и-гидроксифенил) — 1-бутен (Z+E) Н» активно

+++

2-Циклопентил1-(п-гидроксифенил)-1-фенилбутан (эритро + трео) +++

Известное соединение

50 способность

55

3-Этил-4-фенил-3-гек(Е)-2-Циклопентил-1-(п-гидроксифенил)-lфенил-1-бутен

+++ сан

+ — 10-< (ингибиравание) — 10 Г1 (слабое сродство);

+ — 1О (нет ярко выраженного

-4 ннгибирования ) . (Z ) -2-Циклопе нтил-1— (и-(N-метил-2-аминоэтокси)фенил)-1-фенил — 1 — áóòåí, гидрохлорид

2-Циклопентил-l-1п(N,N-диметил-2-аминоэтокси)фенил)-1-(пметоксифенил) — 1-бутен, смесь Е- и Zизомеров

2-Этил-3-(n-гидроксифенил) — 1-пентанол

Вещества по предлагаемому способу можно охарактеризовать как вещества, которые могут быть эстрогенными или антиэстрогенными, или обладать теми и другими свойствами, кроме того, могут обладать ингибирующим или синергическим эффектом с медроксипрогестероном.

Эстрогенный эффект соединений по предлагаемому способу измеренныи по

35 их способности увеличивать вес матки мыши, не достигшей половой зрелости, обычно гораздо ниже, чем аналогичный эффект для эстрадиола, служащего в

40 качестве положительного контроля. В табл. 2 показаны примеры эстрогенной рецепторной способности некоторых соединений по предлагаемому способу по сравнению с известными с близкой от45 носительной структурой.

Таблица2

Предлагаемое со- Эстроединение генная

Большинство из соединений обладают антиэстрогенным эффектом, измеренным по их способности ингибировать увеличение веса матки мыши, не до= стигшей половой зрелости, вызванного эстрадиолом.

Прогестеронные и антипрогестерогенные эффекты соединений измеряют указанным способом. Уменьшение веса матки мыши, вызванное соединением 2

2-циклопентил-1-(и †(N,N-диметил-2аминоэтокси)-фенил)-1-(n -метоксифенил)-1-бутеном (смесь Е- и Z, †èçîìåров), можно отнести только за счет его прогестеронного эффекта. При введении одного этого вещества оно вызывает 207-ное уменьшение при введении дозы 0,5 мг/кг, а вместе с ацетатом медроксипрогестерона — Ь77.-ное уменьшение по сравнению с 407-ным, вызванным одним ацетатом медроксипрогестерона. Острая токсичность >D(p перорально на мышах колеблется от 1200 до 2000 мг/кг для испытуемых соединений.

Противоопухолевые эффекты соединений испытывают in vitro на клеточной линии аденокарциномы молочной же13296! 5 6

15

20 Таблица3

Соединение по примеру

Противоопухолевый эффект 25

+++

+++

Известно<

Не активно

3-Этил-4-фенил-3-гексан-2,5-диметил-3-фе40 нил-г ексан

Противоопухоленый эффект in viva протин индуциронакной DMBA карциномы грудной железы исследуют указанным спосо >ом.

Влияние соединения на трансплантируемую аденокарциному молочной железы крысы по сравнению с контролем, который составляет IOOX:

Доза, мг/кг, Относительные по примеру 2 размеры по сравнению с контро45

50 лем

87

87

1,0

5,0

IO,0

20,0

40,0

55 пезы человека МСГ-7, на аденокарциномах молочной железы крыс, индупиронанных МВА и трансплантируемой адекокарциноме молочной железы.

В табл. 3 представлены данные по протинонирусному эффекту при испытаниях in vitro против линии клеток адеаденокарциномы молочной железы человека МС-7, где эффект — IC — концентрация со5о единения, при которой можно видеть

507. — ное ингибирование роста клеток

+++ — IO — 5 х IO M;

++ — 5 х 10 — IO М;

+ — !O — 5 x IO М;

-5

5 х О -"М.

П р и и е р . 2-Циклопентил-1(и-гидроксифенкл) — 1-фенил-I áóòåí.

4,7 г (0,015 моль) 2-циклопентил-1— (и-гидроксифенил) — I-ôåíèëáóòàíîëà растворяют в 100 мл метиленхлорида, после чего добавляют по каплям 4 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее выпаривают досуха. Продукт растворяют в толуоле и промынают водой. Добавляют разбанленную гидроокись натрия и отфильтровывают получившуюся натриевую соль продукта (3,5 r). Натриевую соль суспендируют н толуоле и добавляют разбавленную соляную кислоту для высвобождения толуола из его соли. Раствор толуола промывают водой, высушивают и выпаривают. Затем его очень осторожно ныделяют дробной кристаллизацией из петролейного эфира с получением сначала Е-изомера, à затем Х-изомера. Т.пл. 2-изомера 111,5-112,6, а

Е-изомера — 109-109,5 С.

Е-изомер:

Н-ЯМР: 0,87 (t, ЗН); 1,2-1,9 (m, 8H); (q, 2H); (m, IH);

4,7 (s, 2Н); 6,70 (d, 2Н); 7,05 (d, 2Н); 7,0-7,5 (m, 5H). С-SIMP: 15,23 q; 21,52 С; 25,64

31,64 t; 44,14 d; 114,91 d; 125,78

d; 127,92 й; 128,99 6; 130,38 d;

136,59 s; 138,04 s; 142,86 s; 144,19

s ; 153,57 s.

Т.пл. пропионата 65,6-67,5 С, т.пл. бензоата 134-136 С.

Е-изомер:

1 Н-ЯМР: 0 85 (, ЗН); 1,2-1,9 (m, 8Н); 2,07 (q, 2Н), 2,5-3,0 (m, IН); 4,7 (s, IH); 6,70 (d, 2Н); 7,02 (d, 2Н); 7,0-7,5 (m, 5Н). С-SIMP: 15,26 q; 21,52 t; 25,64

3l,67 t; 44,05 d; 114,89 d; 125,81 а; 127,96 ; 129,11 ; 130,26 !

36,62 s; 138,07 s; 142,73 s; 144,13

s; 153,60 s.

Пример . 2. 2-Циклопентил-1(n-метоксифенил)-1-фенил-1-бутен.

2-Циклопентил-1-(n -метоксифенил)—

1-фенил-1-бутен получают из 6,5 r (0,02 моль) 2-циклопентил-(n -метоксифенил)-1-фенилбутанола способом по примеру I. По окончании дегидратации смесь выпаривают досуха, осадок растворяют н толуоле и промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и нодой. После выпаривания растворителя получают 5,75 г (94X) продукта!

5! I 96 в виде смеси E- и : -изомеров н соотношении Ь:ч, !io ..-изомер можно получить с 927. чистотой после перекристаллизации из метанола. Т.пл. 78-85 С.

Выход 947.

Чистые Е- и ".,-изомеры получают из соответствующих фенольных изомерон (например, пример l) путем метилиронания диметилсульфатом н растворе этанола, пос подщелачинания его гидроокисью натрия с использованием кислого сульфата тетрабутиламмония н качестве катализатора. Т. пл. для

Z-изомера 88-90 С, а для Е-иэомера

45-47"С.

F. — èçoìåð: -ЯМР: 0,88 (t 3H) l I 1,8 (комплекс, 8H); 2,10 (q, 2H); 2,78 (rn, IH) ° 3,73 1н, ЗН); 6,78 (d 2Н); 7,11 20 (d, 2Н ; 7,0-7,5 (комплекс, 5Н,. С-ЯМР: 15,28 q; 21,61 t 25,66

ЗI,Ь7 t; 44,17 с1; 55,10 q; 113,46

d; 125,75 d; !27,90 1; 128,99 d;

130,!7 с1; 136,35 с1; 138,22 н; 142,70 ?5 н; 144,22 .",; 157,78 s.

7,-изомер:

Н-ЯИР: 0,86 (t, ÇH); 1,1 — 1,8 (комплекс, 8Н); 2,07 (q, 2Н); 2,78 (m, 1Н); 3,73 (s, ÇH); 6,78 (d, 2Н); 30

7,09 (с1, 2Н); 7,0-7,5 (комп., 5Н). "-С-ЯМР: 12,26 q; 21,61 t; 25 64

31,67 t; 44,08 d; 55,10 q; 11,34 с1; 125,75 д; 127,96 с1, 1269,11 с1;

130э05 d; 136э35 s; 138,22 s; 142 58 Зг, s; 144,19 s; 157,78 s.

Пример 3. 2-Циклопентил-1— (ri-(1,N-диметил-2-аминоэтокси)-феHHJIj-I-(tl-метоксифенил)-1-бутен

40 (смесь E- Z-изомеров) . 2-Циклопентилt-(!I -(N,N-диметил-2-аминоэтокси)-фенил1-I-(n -метоксифенил)-1-бутилен (смесь Е- и Z-изомеров) получают дегидратацией 4,8 г (0,012 моль) 2-цик- 46 лопентил-1-ln -(N,N-диметил-2-аминоэтокси)-фенилj-1-(h -метоксифенил) † бутанола в метиленхлориде с использованием в качестве дегидратирующего агента трифторуксусной кислоты как в примере 1. Процедуру продолжают по примеру 2. Выход смеси E- u Z-иэомеров составляет 4,15 r (887). Н-ЯМР: 0,86 (t, ÇH); 1,2-1,8 (комплекс, 8Н); 2,08 (q, 2Н); 2,32 ! (н, 6H); 2,70 (t, 2Н), под которым (m

IН); 3,76 (s, ЗН); 4,03 (t, 2H); 6,79 (d, 4Н); 7,0 и 7,06 (2d, 4Н). 1С-ЯМР; 15,26 1; 21,58

31,67 С; 44,14 d; 45,89 1; 55,!0 ц; 58,40 .; 65,96 t; 113 37 . .; 1!З,Чб

Л и 114,07 dl 130,02 и 130,111 Л;

136,71 и 136,77 .",; 137,68 ;; Iч2,и9 э; !56,9Ü s; 157,66 г.

Пример 4. 2-Циклопентил-I— (ь — i .i,N-диметил-2-аминоэтокс (-фенин ! — l -гидроксифенил) — 1-бутен (смесь

F. и,.-изомеров). 2-Циклопентил-I †(»вЂ” (N,ll-диметил-2-аминоэтокси)-фенил †1(n -гидроксифенил) — l-бутанол, приготовленный из -циклопентил- -гидроксибутирофенона и -(N,N-диметил-2-аминоэтокси)бромбензола способом по при-меру 3, дегидратируют н этаноле н присутствии хлористо-водородной кислоты. Продукт перекристаллизуют из п-гексана. Т.пл.,!12-120 С. Он представляет собой смесь I:1 F. — — и .:, — ч. о— мерон. Выход 607.

H-ЯГ1Р: 0,843 и 0,853 (С, ЗН);

1,1 — 1,8 (m, 8H); 2,079 (с1, 2Н); 2,383 (н, 6Н); 2 779 (t, 2H); 4 083 (t, 2Н); 6,68 (d, 4H); 6,8-7,1 (гг., 4Н). "С-SIMP: 15,29 q; 21,58 с1; 25,64

31,67 С; 44,14 с1; 45,41 с1; 58,09

65,15 С; 113,95 с1; 115,16 и 115,22

d IЗ0,14 и 130,23 d 135,74

137,10 s; 12,5 s; !54,84 ;; 156,ЬО

Пример 5. 2-Циклопентил-2(и-метоксифенил)-1-фенилбутан получают каталитической гидрогенизацией

1,5 г (4,9 ммоль) 2-циклопентил-I— (п-метоксифенил)-l-фенил-l-бутилепа, растноренного в 25 мл абсолютного этанола и с использованием 75 мг

IOX-ного Pd-С в качестве катализатора. Пог,пощение водорода составляет

115 мл. Катализатор отфильтровывают и раствор выпаривают досуха. Выход

1,49 г (997). Продукт представляет собой смесь трео- и эритро-изомерон.

Н-ЯМР: 0,688 и 0,703 (2С, ÇH);

1,0-2,0 (m, IIН); 2,20 (тп, IН); 3,73 (d, IН); 6,77 (d, 2H); 7,22 (d, 2Н);

7,0-7,5 (m, 5H) °

Пример 6. 2-Циклопентил-l (n-гидроксифенил)-1-фенилбутан гидрогениэируют способом по примеру 5 из

1,5 г 5,1 ммоль) 2-циклопентил-1(n-гидроксифенил)-1-фенил-1-бутилена.

Выход 1,48 г (997) °

Н-ЯМР: 0,681 и 0,694 (2d, ЗН); .l,0-2,0 (m, IIH); 2,20 (m, IH); 3,70 (d, IН); 6,68 (d, 2Н); 7,13 (d, 2Н);

7,0-7,5 (m, 5H). Чистые эритро- и

13296I 5 трео-изомеры можно получить гидрогенизацией чистых Z- и Е-изомеров исходных материалов соответственно.

R

Rp

4

oтли водород, ч а ю шийся общей формулы тем, что соединение

Формула изобретения

R(" N СХ вЂ” СЪ вЂ” СН вЂ” СИ вЂ” Rg

1 I

Rz з начают связь;

Составитель M. Меркулова

Редактор И. Шулла Техред М.Ходанич Корректор В. Бутяга

Заказ 3499/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, полученные новые биологически активные вещества обладают по сравнению с известными более широким спектром действия и активностью.

Способ получения производных алканов или алкенов общей формулы где Х = Y — Н или Х и Y совместно озокси-, метокси-, диметиламиноэтоксигруппа; фенил, п-гидрокснфенил, п-метоксифенил, циклопентил;

10 Кг

R i С-СИ-СИ;С 4-Bq

1 (11)

1 i 1 где R„, R), R), R — имеют вышеприведенные значения, подвергают дегидратапии в присутствии таких кислот, как

НС1, "F СООН с получением соединения формулы (Z), где Х и Y означают связь, которые в случае необходимости подвергают каталитическому гидрированию в таноле с получением соединения формулы, где Х = Х вЂ” Н.