Способ получения s @ -/-3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил- амино-2-гидроксипропокси/-фенил @ -1,1-диэтилмочевины

 

Изобретение относится к производным мочевины, в частности к способу получения (-3-)3-ацетил-4- -(З-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)-фенил -1,1-диэтилмочевины (АЭМ), которая обладает бета-рецепторным блокирующим и бронхорасширяющим действиями. Цолучение АЭМ ведут: а)реакцией рацемата формулы I:MC-CH-CL-CK-CH-CH, где (0)-СН, M-NH-C(0)N(C,)2 , К-OCH2-CH(OH)- -CH2-NH-тpeб-C4H,, и энантиомера хиральной. расщепляющей -ди-0,0 -п-толуилили ди-0,0 -бензоилвинной кислоты в среде органического растворителя , такого как ацетон, хлороформ, этилацетат, ацетонитрил, низший алифатический спирт (АС) или смесь АС или ацетона с водой при 20-60 С, б)с фракционной кристаллизацией образовавшейся при этом смеси диастереомерных солей при (-10)-(+10) С в указанном органическом растворе, в)отделением диостереомерной соли расщепляющей кислоты и левовращающего энантиомера соединения фррмулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

<Ю (111

ВСЕ(ОЧ13Н ...-. ",;Ä13

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY 11 ьЛ11ЕТ Кд

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по ДелАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 3866301/23-04 (22) 14.03 85 (31) Р 3410380.5 (32) 21.03.84 ,(33) DE (46) 23.08.87. Бюл. У 3 1 (71) Хеми Линц, АГ (AU) (72) Герхард Целс, Рихард Гратц, Карл Шлегл, Отмар Хофер (AU) и Роберт Джей Гордон (US) (53) 547.485.07(088.8) (56) Патент ФРГ 9 2458624, кл. С 07 С 127/19, опублик. 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S- (-(-3-)3-АЦЕТИЛ-4-(3-ТРЕТ-БУТИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИПРОПОКСИ)-ФЕНИН-1,1-ДИЭТИЛМОЧЕВИНЫ (57) Изобретение относится к производным мочевины, в частности к cIIQ собу получения S†- (-(-3-)3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)-фенил) -1, 1-диэтилмочевины (АЭМ), которая обладает бета-рецепторным блокирующим и бронхорасширяю{511 4 С 07 С 127/22, А 61 К 31/17, С 07 В 57/00 щим действиями. Получение АЭМ ведут: а) реакцией рацемата формулы

I:MC-CH-CL-CK-СН-СН, где L=-C(0)-СН

M-NH С(О)И(СРч)г» K ОСН СН(ОН)

-СН -NH-треб-C Í, и знантиомера хиральной расщепляющей .ди-О,О -n-то-! луил- или ди-О,О -бензоилвинной кислоты в среде органического растворителя, такого как ацетон, хлороформ, этилацетат, ацетонитрил, низший алифатический спирт (АС) или смесь АС о или ацетона с водой при 20-60 С, б) с фракционной кристаллизацией образовавшейся при этом смеси диастереомерных солей при (-10)-(+10) С в указанном органическом растворе, в) отделением диостереомерной соли расщепляющей кислоты и левовращающего энантиомера соединения формулы (1) S-конфигурации, r) которую переводят в основание или, при необходимости, в среде ацетона в гидрохлорид с отделением расщепляющей кислоты.

АЭМ в > 2 раза активнее известного соединения. 1 табл.

1333235

Изобретение относится к новому химическому веществу — jS- (-3-)3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)-фенил)-1, 1-диэтилмочевины (S-целипролола), которое обладает бета-1-рецепторным блокирующим и бронхорасширяющим действиями.

Целью изобретения является разработка способа получения производных мочевины, которые по сравнению с соединениями, близкими по структуре, обладают более высокой биологической активностью.

Пример 1. 100 r рацемического целипролола в форме основания растворяют в 600 мл 967-ного этилового спирта, после чего приготовленный раствор смешивают с 106,6 г (+}-диI

-0 0 -n-толуоил-D-винной кислоты.

) о

После умеренно1"о нагревания до 28 С образуется прозрачный раствор. В этом растворе присутствуют соль R-(+)-целипролола с производным винной кислоты, соль S-(-)-целипролола с производным винной кислоты и избыточное количество непрореагировавшего исходного соединения.

Затем полученный раствор охлаждао ют в течение 3 сут до -3 С, причем для облегчения кристаллизации в раствор вводят в качестве затравки крисI талл S-(-)-целипролол-ди-0,0 -п-толуоил-D-тартрата.

Выделившуюся в осадок соль отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и высушивают на воздухе. ПоI лучают 122, 6 г S öåëèïpî.ïoë-ди-О, О

-n-толуоил-D-тартрата.

Для отщепления S (-)-целипролола от производного винной кислоты 120 г полученной диастереомерной соли смешивают с 1200 мл воды, прибавляют

400 мл диэтилового эфира, причем непосредственно после этого к смеси прибавляют 76,5 мл 4 н. соляной кис.лоты, смесь перемешивают в течение

20 мин при комнатной температуре, после чего слои отделяют друг от друга. Посредством отгонки растворителя в вакууме получают из органической фазы 45,5 г (+)-ди-0,0 -п-толуоил0 Винной кислОты.

Для очистки S †(-)-целипролола полученный водный раствор смешивают с

200 мл хлороформа, после чего смесь подщелачивают прибавлением 76,5 мл

4 н. раствора гидроокиси натрия. После основательного перемешивания слои

Вычислено, 7: С 37, 7, Н 8, 24, N1О,,1,,0 15 4, Cl 8,5.

Пример 2. 100,0 г рацемического основания целипролола растворяют в 600 мл 757 †но водного этилового спирта, к приготовленному раствору прибавляют 106, б г (-) -ди-0,0

-толуоил-L-винной кислоты, после чего смесь нагревают (28 С) до образования прозрачного раствора, который содержит соединения, указанные в примере 1. После введения затравки, представляющей собой кристаллы R-(+) -целипролол-ди-0,0 -п-толуоил-L-тартрата, в течение 3 сут проводят кристаллизацию при -3 С. Выделившуюся в осадок соль R- (+) -цели— пролола с производным винной кислоты отфильтровывают с применением вакуума, а затем промывают. разделяют, а затем водную фазу еще три раза экстрагируют хлороформом, .применяя каждый раз по 100 мл пос5 леднего. Хлороформные растворы объединяют, сушат над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя при темперао туре в бане 30 С. Полученный после

10 упаривания остаток в течение 30 мин растирают с 100 мл диэтилового эфира и образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают с применением вакуума. Маточный раствор упа15 ривают, остаток растворяют в 40 мл диэтилового эфира, после чего в течение ночи производят кристаллизацию о при температуре -20 С. Кристаллическое вещество отфильтровывают с приме20 нением вакуума, промывают холодным диэтиловым эфиром и высушивают.

Выход S-(-)-целипролола в ниде основания 16,45 г.

E<3 gq -6,3 (с = 107o, CHC1).

CD-спектр (CD/â этаноле): дельта эпсилон О +0,08, дельта эпсилон — 0,25.

Для получения гидрохлорида 12,0 r

S-(-)-целипролола-основания раство30 ряют в 54 мл ацетона, смешивают с расчетным количеством 4н. НС1 и полученный кристаллизат через 2 ч при

4 С отсасывают, промывают ацетоном и высушивают.

35 Выход 1 1, 2 г S- (-) -целипролола-гидрохлорида (а) „= -7,4 (с = 10X, метанол). Т.пл. 187-188 С.

Найдено, 7: С 57,5, Н 8,5, N 9,, 9,,О 15,6, Cl 8,5.

13

От. маточного раствора и промывного раствора, примененного для промывки кристаллического вещества, отгоняют растворитель в вакууме при

30 С. Посредством прибавления 500 мл воды, 68 мл 4 н. раствора соляной кислоты и 500 мл диэтилового эфира остаток растворяют при перемешивании и комнатной температуре, органический слой отделяют, а водный слой еще 5 раз экстрагируют диэтиловым эфиром. -Из эфирного раствора выделяют расщепляющуюся кислоты аналогично примеру

Водный раствор подщелачивают прибавлением 68 мл 4 н. раствора гидроокиси натрия, после чего выделившееся в осадок основание многократно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты высушивают над безвод- ным сернокислым натрием, а затем в о вакууме при 30 С производят отгонку растворителя. Остаток в течение

30 мин растирают с 100 мл диэтилового эфира, образовавшийся кристаллический продукт отделяют, а маточный о раствор упаривают нри 30 С. Полученный остаток растворяют в 40 мл диэтилового эфира, после чего в течение ночи проводят кристаллизацию при

-20 С.

Выход S-(-)-целипролола в виде основания 12,2 г.

$

Пример 3. 18,9 г основания рацемического целипролола растворяют в 10 мл метилового спирта, после чего приготовленный раствор смешивают с нагретым раствором 19,3 г гидрата (-)-0,0 -дибензоил-Ь-винной кислоты в 150 мл метилового спирта.

Раствор, содержащий указанные в при,мере 1 вещества, смешивают при нагревании с 110 мл метилового спирта и

360 мл воды, смесь медленно охлажда. — : ют до комнатной температыры, а затем о выдерживают в течение 20 ч при 5-8 С.

Выделившееся в осадок кристаллическое вещество, состоящее из R-(+)-целипролола и производного винной кислоты, отфильтровывают с применением вакуума и промывают 50 мл смеси метилового спирта и воды, которые берут в соотношении i:1.

Образовавшийся при промывке раствор и маточный раствор упаривают в вакууме приблизительно до 400 мл, смешивают с 20 г гидроокиси натрия в

30 мл воды, после чего производят экстрагирование хлористым метиленом.

Органическую фазу промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат и упаривают в вакууме

Кристаллический остаток нагревают с

300 мл диэтилового эфира, нерастворенное вещество отделяют, а маточный

10 раствор прибавлением петролейного эфира доводят до кристаллизации.

Выход 5, 15 г S-(-)-целипролола в виде основания.(gJ . -6,5 (CHClg) °

Пример 4. 198,5 г основания рацемического целипролола .растворяют в 1000 мл метилового спирта при о

40 С, после чего приготовленный раствор смешивают с раствором 193,05 r

I .гидрата (+)-О>0 -дибензоил-Р-винной

20 кислоты в 1500 .мл метилового спирта при 40 С. Затем при 40 С к смеси дополнительно прибавляют 1100 мл метилового спирта и 3600 мл воды. Раствор, в котором содержатся указанные

25 в примере 1 соединения при темперао

> туре порядка 30 С вводят в качестве затравки кристаллы S-(-)-целипро( лол-О,О -дибензоил-D-гидротартрата, после чего в течение 2 ч при комнат"

30 ной температуре и в течение 24 ч при

4 С производят полную кристаллизао цию. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Выход продукта 180 г.

179 г полученного продукта перекристаллизовывают из 3570 мл смеси метилового спирта и воды (1:1). Об» разовавшееся через 7 ч при 3-4 С

40 кристаллическое вещество отфильтровывают с применением вакуума и,высушивают. !

Выход S-(-)-целипролол-О,О -дибензоил-D-гидротартрата 149,5 г.

45 I jù,= +54,6 (с = t0, метиловый спирт) .- T. пл. 143-145 С.

Для получения гидрохлорида 142 г

S-(-)-целипролол-О,О -дибензоил-D(-гидротартрата растворяют в 2130 мл

50 ацетона, после чего приготовленный раствор при перемешивании смешивают с 16,5 мл концентрированной соляной кислоты {соответствует 7,08 н HCl)

Непосредственно после этого смесь в

ss течение 2 ч охлаждают смесью льда и воды, а затем образовавшийся гидрохлорид S-(-)-целипролола отфильтровывают с применением вакуума и несколько раз промывают ацетоном.

133

Выход 77,0 г. job) "„ -7,9 (с

10Х метиловый спирт).

Пример 5, 100 r основания рацемического целипролола растворяют в 600 мл растворителя, после чего приготовленный раствор смешивают с

106,6 r (+)"ди-О, 0 -п-толуоил-D-вин/ ной кислоты, примененной в качестве расщепляющей кислоты. После умеренного нагревания получают прозрачный раствор, который содержит указанные в примере 1 вещества. В полученный раствор вводят в качестве затравки кристаллы S-(-)-целипролол-0,0 -дн-..

-и-толуоил-D"òàðòðàòà, после чего в течение трех суток проводят кристаллизацию посредством охлаждения. Выделившуюся в осадок соль S-целипро" лола с расщепляющей кислотой отделяют фильтрованием с применением вакуума, промывают этиловым спиртом и подвергают дальнейшей переработке аналогично примеру 1 или переводят в свободное основание.

Условия опыта и полученные результаты представлены в таблице.

Фармакологические испытания.

Все вещества испытывают в форме водных растворов их солей.

Влияние на положительную хронотропную активность изопреналина.

Самок и самцов крыс, вес тела которых 200-300 г, наркотиэируют пентобарбиталом (30 Mr/кг i.р.). Иссле дуемые вещества вводят внутрибрюшинно (1.р.) в дозе 40 мг/кг. Через

15 мин после внутрибрюшинного ввецения исследуемого вещества внутрибрюшинно иньецируют 100 мкг/кг изопреналина. Вызванное изопреналином повьппение частоты сердечных сокращений определяют с помощью электрокардиограммы. Когда изопреналин вводят беэ предварительного введения исследуемого вещества, повьппение частоты сердечных сокращений,„ которое . происходит под действием иэопреналина (100 мкг/кг), составляет 146 ударов в минуту. Это значение принимают за.

100Х а повышение частоты сердечных сокращений под действием такой же дозы изопреналина после применения исследуемого вещества опрецеляют в процентах по отношению к действию

t иэопреналина, принятому эа 1007..

Влияние исследуемого вещества на обусловленную иэопреналином тахикар3235

6 дию представляет собой хороший метод определения активности вещества, обладающего бета-адренергическим

5 блокирующим действием. Исследуемое вещество тем активнее, чем менее выражена обусловленная изопреналином тахикардия после введения исследуемого вещества. О .Торможение I-HBP- и 1-GYP-связывания с сердечной мембраной крыс.

Сердечные мембраны крыс инкубируют с постоянными количествами 125 йод-оксибенэилпинолола (I-НВР) или

125 йод-цианопиндолола (I-GYP) и возрастающими концентрациями S-(-)-целипролола или (R,S)-целипролола. Раст

Растворы фильтруют и промывают, после чего в приборе Gammacounter количественно определяют связанные количества йод-оксибензилпинолола и йод-цианопиндолола.. Оценка числовых данных дает константу ингибирования

К исследуемых веществ.

Результаты фармакологических испытаний.

Влияние на: положительную хронотропную активность иэопроналина.

ЕД 0 доза. целипролола, которая

3О ослабляет на 507. действие 100 мкг/кг, . изопреналина по сравнению с контрольным опытом составляет для S-(-)"целипролола О, 1-0,3 мг/кг,, для (R,S)—

-целипролола. 0,76 мг/кг.

3- (3-Ацетил-4-(3-трет-бутиламино35

-2-оксипропокси} — фенил)-1, 1-дизтилмочевина.

На этой модели S-(-)-целипролол в два раза более активен, чем (P,,S)-целипролол.

Торможение I-HBP-связывания.

Константа ингибированин К для

S-(-)-целипролола 1,4 10 моль/л, для (R,S)-целипролола 3,7 10 моль/л.

Сродство S-(-)-целипролола к бетарецепторам сердечной мембраны крыс в

2,6 раза сильнее, чем сродство (R,S}-целипролола.

Торможение I-GYP-связывания.

Константы ингибирования К для S†(-)-целипролола 1,3 10 моль/л, для (R,S)-целипролола 3,3 10 моль/л.

Сродство S-(-)-целипролола к бетарецепторам сердечной мембраны крыс в 2„5 раза сильнее„ чем сродство

) \ (К, S) -целипролола.

Таким образом, как показывают полученные при проведении опытов результаты, S-(-)-целипролол по меньшей

Самцы мьппей

Самки мьппей

Внутривенно:

S-(-)-целипролол

75-100 50-75 (R,S)-целипролол внутривенно

50-60

35

15,28

Ацетон

-10

О

8,70

12, 63

10 t3 15

15,48

28

35

14,83

12,37 спирт

7 1ЗЗЗ мере в два раза активнее, чем (R,S)-целипролол.

Острая токсичность S-(-)-целипролола в сравнении с (R,S)-целипрололом.

Острую токсичность S-(-)-целипролола или (R,S)-целипролола определяют после внутривенного или перорального введения мьппам. Каждую дозу вво- 10 дят по меньшей мере трем мышам каждого пола. Исследованные дозы: внутривенно. 25-100 мкг/кг,перорально

700-2500 мкг/кг.

Результаты ЛД мг вещества/кг ют веса тела:

Перорально:

S-(-)-целипролол 1500 1500 (R,S)-целипролол 2000 2000

Острая токсичность введенных внут. ривенно S-(-)-целипролола и (R S)—

-целипролола приблизительно одинакова, при введении через рот S-(-)-целипролол в сравнении с (R,S)-целипрололом проявляет несколько более высокую острую токсичность. Это отличие может быть объяснено большей

Дистиллированная вода

Изопропиловый спирт (70K-ный)

Ацетонитрил (507) и . вода (5OZ)

Хлороформ

Этиловый эфир уксусной кислоты

Абсолютный метиловый

235 8 фармакологической активностью S-(-)-целипролола. В связи с этим вещество вводят в меньшем количестве, что полностью компенсирует повьппенную острую токсичность при введении через рот.

Формула и з о б р е т е н И я

Способ получения S- j-(-3-)3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)-фенил)-1., 1-диэтилмочевины, отличающийся тем, что рацемат формулы

С2Н5

HN — C— - М

О С2Н5 (Е)

«С 3 H

ОСН -Сн-СН -N ъ! г тРет.С qHg подвергают взаимодействию с энантиоI мером хиральной расщепляющей ди-О, О—

-п-толуоил- или О,О -бензоилвинной кислотой в среде органического растворителя, такого как ацетон, хлороформ, этилацетат, ацетонитрил, низший алифатический спирт или смесь указанного спирта или ацетона с водой о при 20-60 С, образовавшуюся при этом смесь диастереомерных солей подвергают фракционной кристаллизации при (-10) — 10 С в указанном растворителе с отделением диостереомерной соли расщепляющей кислоты и левовращающего энантиомера соединения формулы (Е) S-конфигурации, которую переводят в основание или при необходимости в среде ацетона в гидрохлорид; с отделением расщепляющей кислоты.

Способ получения s @ -/-3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил- амино-2-гидроксипропокси/-фенил @ -1,1-диэтилмочевины Способ получения s @ -/-3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил- амино-2-гидроксипропокси/-фенил @ -1,1-диэтилмочевины Способ получения s @ -/-3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил- амино-2-гидроксипропокси/-фенил @ -1,1-диэтилмочевины Способ получения s @ -/-3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил- амино-2-гидроксипропокси/-фенил @ -1,1-диэтилмочевины Способ получения s @ -/-3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил- амино-2-гидроксипропокси/-фенил @ -1,1-диэтилмочевины 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к азозамещенньм спиртам, в частности к 6-метил-5- азанонадиен-5,7-диолу-1,8 (МАД) в качестве модификатора шламлигнийа от сульфатного производства целлюлозы, который может быть использован при очистке сточньпс вод от тяжелых металлов

Изобретение относится к галоидангидридам : сульфокислот, в частности к получению толуолсульфохлоридов ,(ТСХ), которые применяют в синтезе красителей и пищевого сахарина

Изобретение относится к замещенным антрахинонам, в частности к получению 4-бром-1-метиламиноантрахинона (БМА), который применяется в синтезе красителей полиэфиров в массе - коричневого 2К и органического фиолетового 2Ко Цель - упрощение процесса и повышение качества БМА Получение его ведут бромированием бромом 1- метиламиноантрахинона (МАХ) в среде метанола (МТ) при массовом соотношении МАХ и МТ 1:(4-8), причем лучше МАХ использовать в виде суспензии в МТ

Изобретение относится к производным нитросоединений, в частности к получению п-нитроацетофенона (НАФ), который является полупродуктом в синтезе левомицетина
Наверх