Способ получения производных 2-азациклоалкилтиопенема в виде их солей с щелочными металлами

Авторы патента:

C07D499/887 - с гетероатомом или атомом углерода с тремя связями (одна из которых может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положение 3

C07D499/16 - щелочных или щелочноземельных металлов

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/431 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков ряда 2-азациклоалкилтиопенема (АП) формулы Н С-(Н )С(-ОН) CH-C()-S-C-SR, 11 II I -N с-с(о)он в виде их солей с щелочными металлами, где R, - группа X-B-TSR -lCH-i -CH (CH2) группа-СН2-С(ОЬ ЫН- C(0)-tH--, 1; ;2; ; S ; CHj ; В - CHj ; В - Н; С(0)Н, которые как обладающие антибактериальным действием могут быть использованы в медицине. Для выявления антибиотиков указанного ряда с более низкими значениями минимальных ингибирукицих концентраций был разработан способ анализа АП. Получение АП ведут из соответствующего сложного эфира (предпочтительно п-нитробензилового) каталитическим (Pd) гидрогенолизом в среде тетрагидрофурана и воды при комнатной температуре с последующими обработкой водным раствором основания () и выделением щелочной соли АП. Испытания АП показывают, что они обладают антибактериальной активностью в более низкой концентрации, чем 2-этилтйопенем. Кроме того, АП более устойчивы в водной среде, чем 2-этилтиопенем. 3 табл. СО со 4 О сл со ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

Н- п=0;1; г рупп аСН2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР по ДелАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3804830/23-04 (22) 12. 10. 84 (31) 542310 (32) 14. 10. 83 (33) Us (46) 23.09.87. Бюл. 35 (71) Пфайзер Инк. (VS) (72) Эрнест Сейити Хаманака (uS) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент СНА Ф 4374844, кл. С 07 D 499/00, опублик. 22.02.83. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АЗАЦИКЛОАЛКИЛТИОПЕНЕМА В ВИДЕ ИХ

СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков ряда 2-азациклоалкилтиопенема (АП) формулы н,с-(н" ) с(-ОНГ сн-с(" н)-s-c-sR

1 ll

О=С вЂ” Б С-С (О)ОН в виде их солей с щелочными металлами, где R вЂ” группавЂ”

Х вЂ” В-НВ2 (СН ) Р вЂ” СН2 (СН21 или

„80„„! 40590 А 3 (SD 4 С 07 0 499/00//А 61 К 31 43 р=1;2, х=0 (; s (; сн (; В вЂ” О=с;

СН <; В вЂ” Н; СН, С(О) Н, которые как обладающие антибактериальным действием могут быть использованы в медицине. Для выявления антибиотиков укаэанного ряда с более низкими значениями минимальных ингибирующих концентраций был разработан способ анализа АП. Получение АП ведут из соответствующего сложного эфира (предпочтительно п-нитробензилового) каталитическим (Pd) гидрогенолиэом в среде тетрагидрофурана и воды при комнатной температуре с последующими обработкой водным раствором основания (На со ) и выделением щелочной соли

AII. Испытания АП показывают, что они обладают антибактериальной активностью в более низкой концентрации, чем 2-этилтйопенем. Кроме того, АП более устойчивы в водной среде, чем

2-этилтиопенем. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков вЂ” производных 2-азациклоалкилтиопенема в виде их солей с щелочными металлами, которые могут найти применение в качестве антибактериальных агентов в медицине.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков, обладающих более низкими значениями минимальных ингибирующих концентраций.

Пр имер 1. (5R, 6S) 6- C(R)1-Оксиэтил)-2-(2-пирролидон-3-ил)тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия. 15

Величину рН суспензии 73 мг

10Х-ного палладия на диатомовой земле в смеси 20 мл тетрагидрофурана и

20 мл дистиллированной воды доводят до 8,3 с помощью 0,02 И водного раст- 20 вора бикарбоната натрия. Затем добавляют раствор 73 мг и-нитробензил (5R, 6S)- f(R)-1 -оксиэтил -2-(2-пирролидон-3-ил)тио-2-пенем-3-карбоксилата в смеси 8 мл тетрагидрофура- 25 на и 8 мл воды и получающуюся в результате смесь гидрируют при

55 фунт/кв.дюйм, (3,867 атм) водорода в течение 75 мин, затем добавляют еще 73 мг 10Х-ного палладия на диато- зо мовой земле и величину рН смеси доводят до 7,0 с помощью 0,02 M водного раствора бикарбоната натрия. Смесь гидрируют при 55 фунт/кв.дюйм в течение 75 мин; затем катализатор удаля35 ют с помощью фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Величину рН получающегося водного раствора доводят до 7,0, и раствор экстрагируют двумя по 15 мл порциями этилацетата.

Водный раствор затем лиофилизируют и получают 38 мг (69 ) целевого соединения в виде аморфного твердого ве-, щества.

Инфракрасный спектр целевого соединения (на диске бромистого калия) имеет поглощения при 2,94, 5,65 и

6,3 мкм.

Пример 2. Применяют проце50 дуру примера 1 с использованием соответствующих исходных соединений и получают натриевые соли соединений формулы I, выход которых, ИК-спектр (на диске KBr если не указано ина55 че) и R показаны в табл. 1

Пример 3. (5R, 6S) 6-((К)вЂ”

1-Оксиэтил )-2-(пирролидин-2,5-дион3-ил) тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия.

Повторяют процедуру по примеру 1 за исключением того, что первоначальная величина рН равна 7,5 и в исходном соединении формулы (II) R, представляет собой пирролидин-2,5-дион3-ил. Соединение получают с выходом

90Х. Оно имеет инфракрасные полосы поглощения (на диске бромистого калия) при 2,92; 5,63; 5,8 и 6,2 мкм.

Пример 4. Повторяют процедуру по примеру 3 с использованием соответствующих соединений формулы (II) для-получения натриевых солей соединений формулы (I) выход которых, ИК-спектр с использованием дис. ков бромистого калия и R которых приведены в табл. 2.

Противобактериальная активность ин витро соединений формулы (I) в виде их солей испытана путем измерения их минимальных ингибирующих концентраций (МИК) в мкг/мл по отношению к разнообразным микроорганизмам.

Испытания проводили с применением сердечно-мозговой вытяжки (BHI) с агаром. Выросшие за ночь трубки разбавляются 100 раз для получения стандартного образца (20000-10000 клеток в приблизительно 0,002 мл помещаются на агаровую поверхность; 20,мл

BHI агар/чашку). Применяют двенадцать двухкратных разбавлений испытываемых соединений, причем первоначальная концентрация испытываемого препарата составляет 200 мкг/мл. При проверке пластин спустя 18 ч при о

37 С единичные колонии не принимают во внимание.

В качестве эталона берут известный 2-этил-тиопенем: (5R, 6S, 8R)-6(1-оксиэтил)-2-этилтиопенем-3-карбоновую кислоту (R„ â€” ýòèë). Результаты испытаний антибактериальной активности соединений формулы Т приведены в табл. 3.

Из сравнения приведенных данных видно, что предлагаемые соединения обладают преимуществаМи по сравнению с известным 2-этилтиопенемом. Кроме того, обнаружено, что 2-этнлтиопенем является неустойчивым в водной среде и издает неприятный запах, наиболее вероятно в связи с образованием этилмеркаптана.

1340590,ОР н

<6 > с()оя, 10

Таблица 1

Выход, X

ИК-спектр, мкм

2,92; 5,68;

6,0 и 6,15

2-Пирролидон-4-ил

1-Формил-2-пирролидинил

2,92,:6,64

6 03 и 6,3

89 (З-Метил-1,3-оксазолидин-2-он-5-ил)метил

2,94, 5,7 и 6,25 78 (З-Метил-1,3-оксаэолидин-2-он-4"ил)метил

2,94, 5,7 и 6,28 90

2-Пиперидон-5-ил

5,64, 6,02 и 6,3 (ДМСО)

2,94, 5,66, 6,06 и 6,25

Пиперидин-2-он-3-ил

1-Метилпиперидин-2он-3-ил

2,93, 5,64 и 6,15

1-Формилпиперидин-3-ил 2,9, 5,65 и 6,03 73

Формула изобретения

Способ получения производных 2азациклоалкилтиопенема формулы н

""" с.„„, s зв, ()

Нз, соон где R вЂ” радикал формулы ((->z)p о

+ вЂ” (СН 1 вЂ” или

Ъ гдеn О или 1; р 1 или 2;

Х вЂ” кислород, сера или метилен;

В вЂ” карбонил или метилен;

R вЂ” водород, метил или формил, в виде их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение формулы (IZ) где К, имеет указанные значения;

R вЂ” группа, защищающая карбоксильную группу, удаляемая путем гидрогенолиэа, предпочтительно п-нитробензил, подвергают каталитическому гидрогено20 лизу и выделяют целевой продукт в виде соли с щелочным металлом.

1340590.Продолжение табл.1

2,92, 5 63

5,99 и 6,08

5,65 (ДМСО) Таблица 2

ИК-спектр, Вымкм ход

5,7(ш.) 5,72 (ш.) 87

5 65

100

Таблица 3

Staphylo- Eschericocus chia

aureus coli

01А005 51А266 (З-Метил-1,3-оксазолидин-2-он-4-ил)-метил 0,05

0,05

0,10 (3-Метил-1,3-оксазолидин-2-он-5-ил)-метил 0,2

0,78

1,56

Пиперндин-2-он-3-нл 0,78

3,12

1,56

0,39

3,12

0,05

0,10

0,20

З-Метил-пергидро-1,3оксазин-2-он-5-ил (из менее растворимого диастереомера) З-Метил-пергидро-1,3оксаэин-2-он-5-ил (из более растворимого диастереомера) (1,3-оксазолидин2-он-4-ил)-метил (1,3-оксаэолндин2-он-5-кл)-метил (1,3-диазолидин2-он-4-кл)-метил

1-Метилпиперидин-2-он3-кл

Пиперид-2-он-5-кл

Klebsiella

pneumoniae

53А009

1340 >90

Продолжение табл.3

0,10

0,05

0,10

2-Пирролидон-3-ил

0,39