Способ получения метилового эфира n-l- @ -аспартил-l- фенилаланина
Изобретение касается производных аминокислот, в частности метилового эфира Н-Ь-с -аспартил-Ь-фенилаланина (ЭАК), используемого в пищевой промышленности. Упрощение процесса получения ЭАК достигается проведением конденсации 2-фенилаланина и L-аспарагиновой кислоты в условиях, позволяющих исключить предварительную стадию разделения ui - и и-изомеров, образование побочного продукта - дикетопиперазина, и предохраняющих пептидную связь от расщепления. Синтез ЭАК ведут деформилированием смеи ft-изомеров метилового эфира Н-формил-Ъ-аспартил-Ь-фенилаланина (продукта конденсации N-формиласпарагинового ангидрида с метиловым эфиром L-фенилаланина), растворенной в дихлорэтане или этилацетате. В присутствии уксусной кислоты указанную смесь обрабатывают 50-99%-ной водной фосфорной кислотой, взятой в количестве 1,2-5 моль на 1 моль исходного продукта, и низшим С -С4-алканолом при 25-55°С. Выход ЭАК 73-75%. i СО С оо 4 Ю 4 ND СО
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ВСЕСОЮЗН;", Я 13 „,,13
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К пАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3743902/23-04 (22) 25.05.84 (31) 8314907 (32) 31,05.83 (33) GB (46) 30.09.87. Бюл. 1 36 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А.(IT) (72) Эрнесто Оппичи, Франко Даллатомазина и Пиетро Джиардино (IT) (53) 547,964.4.07(088.8) (56) Патент США У- 4021418, кл. С 07 С 103/52, опублик. 1977.
Патент США М 4071511, кл, кл. С 07 С 103/52, опублик, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЕТИЛОВОГО ЭФИРА N-? .-АСПАРТИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИНА (57) Изобретение касается производных аминокислот, в частности метилового эфира N-L-g-аспартил-L-фенилаланина (ЭАК), используемого в пищевой промышленности. Упрощение процес„„SU„„1342423 АЗ
1511 4 С 07 К 5/08, А 23 L 1/236 са получения ЭАК достигается проведением конденсации 2-фенилаланина и
L-аспарагиновой кислоты в условиях, позволяющих исключить предварительную стадию разделения — и Р -изомеров, образование побочного продукта — дикетопиперазина, и предохраняющих пептидную связь от расщепления. Синтез ЭАК ведут деформилированием смеси 0 — и -изомеров метилового эфира
N-формил-L-аспартил-L-фенилаланина (продукта конденсации N-формиласпарагинового ангидрида с метиловым эфиром L-фенилаланина), растворенной в дихлорэтане или этилацетате. В присутствии уксусной кислоты указанную смесь обрабатывают 50-997-ной водной фосфорной кислотой, взятой в количестве 1,2-5 моль на 1 моль исходного продукта, и низшим С<-С -алканолом при 25-55 С. Выход ЭАК 73-757..
134242
ВНИИПИ Заказ 4447/58 Тираж 347
Подписи е
Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Изобретение относится к способу получения метилового эфира N-I g;аспартил-L-фенилаланина, который применяется в пищевой промышленности.
Цель изобретения — упрощение процесса.
Упрощение процесса достигается за счет того, что отпадает необходимость в отделении целевого продукта от — изомера, образующегося при конденсации производных L-аспарагиновой, кислоты и L-фенилаланина, поскольку по завершении отщепления защитной группы из реакционной смеси в осадок выпадает лишь ос-изомер (аспартафосфит). Мягкие условия кислотного гидролиза предохраняют пептидную связь от расщепления. Кроме того, в условиях осуществления предлагаемого способа не происходит образование нежелательного побочного продукта — дикетопиперазина.
Пример 1. К раствору 100 r метилового эфира N-формил-М,(-L-аспар..25 тил-L-фенилаланина (отношение К:Р-изомер 8:2) в 160 мл дихлорзтана и 40 мл уксусной кислоты добавляют при комнатной температуре 360 мл метилового спирта и 35,2 мл 85 -ной водной фосфорной кислоты, о, Смесь нагревают при 40 С в течение 8 ч, а затем охлаждают.
Фосфат метилового эфира g-L-аспартил-L-фенилаланина, который выкристаллизовывается собирают фильтрованием и высушивают.
Выход 85i. (на основании N-формиласпартама).
Пример 2. 51 г фосфата метилового эфира Ж вЂ” L-аспартил-L-фенилала40 нина растворяют в 300 мл воды, рН полученного раствора доводят до 5,2 посредством 20Х-ного водного раствора гидроокиси натрия, перемешивают
1 ч при комнатной температуре, охлаждают и выпавший в осадок свободный аспартам собирают фильтрованием.
Получают 27,9 г чистого соединения с 73 .-ным выходом, т.пл. 233-235 С (разложение).(a) =+33,2 (c=1, уксусная кислота).
Пример 3, К раствору 100 r метилового эфира N-формил-,Р-Ь-аспартил-L-фенилаланина (отношение изомера М:Р=8:2) в 380 мл этилацетата
3 2 и 40 мл уксусной кислоты добавляют
400 мл метилового спирта и 70,4 мл
85Х-ной водной фосфорной кислоты.
Согласно примеру 1 получают аспартам-фосфат с 90 .-ным выходом.
Пример 4. К раствору 100 мг метилового эфира N-формил-cc,P-L-аспартил-L-фенилаланина (отношение ю :f3-изомеров 1:1) в 160 мл дихлорэтана и 40 мл уксусной кислоты добавляют при комнатной температуре
360 мл метилового спирта и 35,2 мл
99 .-ной фосфорной кислоты, Процесс ведут в течение 11 ч, Получают фосфат метилового эфира
N-L-К;аспартил-L-фенилаланина с выходом 75Х.
Пример 5. В условиях примера
1 (при соотношении Ф и Р -изомеров .19:1) при 55 С, используя 50 . — ную фосфорную кислоту взамен 85 -ной, получают аспартам-фосфат с 65 -ным выходом, Полученный таким образом аспартамфосфат превращают в свободный аспартам нейтрализацией фосфорной кислоты карбанатом натрия, гидроокисью натрия или аммиаком в водном растворе, (аналогично примеру 2).
Формула изобретения
Способ получения метилового эфира
М-L-K-аспартил-L-фенилаланина путем деформилирования метилового эфира
N-формил-Ь-аспартил-L-фенилаланина обработкой кислотой в водно-органической среде при нагревании с последующим охлаждением, фильтрацией, растворением в воде и нейтрализацией раствора органическим основанием, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, используют смесь а- и -изомеров метилового эфира N-формил-L-аспартил-L-фенилаланина — продукт конденсации N-формил аспартинового ангидрида с метиловым эфиром L -фенилаланина, растворенную в дихлорэтане или этилацетате, и в присутствии уксусной кислоты обрабатывают 50-99Х-ной водной фосфорной кислотой, взятой в количестве 1,2-5 моль на 1 моль исходного продукта и низшим С,-С -алканолом при 25-55 С,
