Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических систем, в частности производных теофиллина (ПТ) общей формулы I HjC-N-CCO)-С-К-СН I II II (CHc) , где к A-b N-0-CR N; А - (CHj)n (при ), СН2.-СН(ОН)-СНг; HI - CHs, CHi-CHi-CHj, (CHJi-N(C2H,r)2 , (СНг),ШН-1-СэН7, CjHs-, p-Cl- (или о-НО)-С4Н4, (СН,).,-Х; Х-группа; -N-(CH,),-CH,: (СН ),-0-(ЪЕ j) ; -N(CHi)jN(CH3)-CHi-CH J, или их солей , обладающих успокаивающем кашель действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса . Синтез ПТ ведут, например, циклизацией 2-(теофиллин-7-ил)-0-ацетилацетамидоксима в среде пиридина при нагревании. Выход 7-С(5-метил-1,2,4- оксадиазол-З-ил) -метил теофилина 93%. Т.пл. 135-136 с. Проведенные испытания ПТ показывают, что они обладают более низкой токсичностьюi(LDjo 1500 мк/кг) и лучше успокаивают кашель , чем известные преноксдиацин и кодеин. 2 табл. i (Л со 4 4 СЛ О5

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3654725/23-04 (62) 3568848/23-04 (22) 19.10.83 (23) 11.03.83 . (31) 762/82 (32) 12.03.82 (33) HU (46) 15.10.87. Бюл. 11р 38 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Корбонитш, Мариа Сомор, Гергей Хейа, Ида Свобода, Пал Кишш, Чаба Генци, Эндре Палоши, Габор Ковач, Юдит Кун, Эмиль Минкер, Шандор

Вираг, Дьюла Шебештьен и Томаш

Сютш.(HU) (53) 547.857. 407(088.8) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства.-М.; Медицина, 1972, ч. 1, с. 86. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕОФИЛЛИНА ИЛИ ИХ

СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ УСПОКАИВАЮЩИМ КАШЕЛЬ

ДЕИС ТВИЕМ (57) Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических

„„SU„„1344756 А1 (ц 4 С 07 2 473/08 473/14, g 61 К 31/52 систем, в частности производных теофиллина (ПТ) общей формулы I 3С вЂ” -С(0) C K-СН

I ll о= с-ы(сн )-с м, где К вЂ” A-C=N-О-CR =N; А вЂ” (СН,) и (при n=l-3), СН -CH(OH)-СН, R„

СН „CH -CH -CH „(СН, ), -1 (С Н дг, (СН ) 1уН iC Í7 р СрН g, p-Cl (или о-HO)-С Н (CH ) -Х; Х-группа:

-N-(cH ) -cH -N- сй,-о-Ён, „;

-N СН z N СН -СН -СН, или их солей, обладающих успокаивающем ка- шель действием. Цель вЂ” создание более активных веществ указанного класса. Синтез IIT ведут, например, циклизацией 2-(теофиллин-7-ил)-0-ацетилацетамидоксима в среде пиридина при нагревании. Выход 7- ((5-метил-1,2 4оксадиазол-3-ил)-метил1теофилина 93Х.

Т.пл. 135-136 С. Проведенные испытания ПТ показывают, что они обладают более низкой токсичностью (cLDyo

1500 мк/кг) и лучше успокаивают кашель, чем известные преноксдиацин и кодеин. 2 табл.

20 з) 2,94 г 2-.(теофиллин-7-ил)-0"

3 ацетил-ацетамидоксима в 20 см уксусной кислоты кипятят 2 ч. Получают

2,62 r (94Х) 7- (5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил1-теофиллина, который плавится при 134-135 С. и) 29,42 г 2-(теофиллин-7-ил)-0ацетил-амидоксима растворяют в 400 мл воды при 97-99 С и с помощью триэтиламина устанавливают рН равным 7.

З0 Раствор выдерживают 5,5 ч при указанной температуре, а затем с помощью соляной кислоты устанавливают рН равным l. После экстракции 4 раза по 50 см дихлорэтана, отгонки раст 3 ворителя и перекристаллизации остатка из воды получают 24, 5 r (85, 6 )

7- 1(5-метил-1, 2, 4-ох садиазол-3-ил)вЂ” метил)-теофиллина, который плавится при 135-136 С.

40 к ) Используемый в предыдущих примерах амидоксим получают следующим образом. 10,96 г 7-цианметилтеофиллина, 7,64 г гидроксиламингидрохлорида

5,98 г метилата натрия и 50 см3 метанола кипятят на водяной бане 5 ч.

Получают 9,85 r (78Х) 2-(теофиллин 7-ил)-ацетамидоксима, который плавится при 224 С (из водного этанола). л) Используемый в качестве исход50 ного вещества 0-ацетиламидоксим получают следующим образом. Смесь из

25,42 r 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 100 см дихлорэтана и 10,8 г уксусного ангидрида перемешивают 3 ч

55 при 50-55 С. После обработки получают 28,8 г 2-(теофиллин-7-ил)-0-ацетил-амидоксима, который плавится при

197-198 С и сразу же может перерабатываться далее °

1 134475

Изобретение относится к новым производным теофиллина или их солямвЂ” биологически активным соединениям, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” новые производные теофиллина, обладаницие более высокой противокашлевой активностью и низкой токсичностью. 10

Пример 1. а) 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил)ацетамидоксима растворяют в 250 см уксусного ангидрида при

3 нагревании. Раствор оставляют на ночь и на следующий день смешивают с 250 мл диэтилового эфира. Получают 27,6 г (94 ) 2-(теофиллин-7-ил)

О-ацетил-ацетамидоксима, который плавится при 201 С (иэ этанола). б) 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил)ацетамидоксима в смеси из 400 см безводного ацетона и 10,2 г триэтиламина при перемешивании вводят во взаимодействие с 78,5 г ацетилхлорида.

Получают 23,1 r (78 ) 2-(теофиллин7-ил)-О-ацетил-ацетамидоксима, который плавится при 201 С. в) 2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)-Оацетил-ацетамидоксима в 20 см 3 пиридина 2 ч нагревают на водяной бане.

Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристалПолучают 2,58 r (93Х)7- (5-метил-1,2,4-оксадиазол3-ил)-метил)-теофиллина, который плавится при 135-136 С.

Циклизацию можно осуществлять, используя вместо пиридина также уксусный ангидрид, уксусную кислоту или смесь обоих, г) 15,12 r 2-(теофиллин-7-ил)ацетамидоксима в смеси из 120 см уксусной кислоты и 8 см уксусного ангидрида 2 ч нагревают на водяной бане. После отгонки растворителя получают 16,06 г (91 .) 7- ((S-метил-1, 2,4)-оксадиазол-3-ил-метил)-теофилли на, который плавится при 135 С (из метанола). д) Смесь из 5,04 г 1-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия, 10 см этилацетата и

200 см толуола при перемешивании кипятят 20 ч с насадкой для водоотделения, В течение этого времени в целом добавляют к смеси еще 10 см этил ацетата в 5 порций;" После выпаривания растворителя и кристаллизации из воды получают 4,1 г (74 .) 7- ((5-метил6 2

1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метился-тиофиллина, который плавится при 135-136 С. е) Смесь из 5,04 r 2-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия и 10 см этилацетата в 150 см

3 3 метанола выдерживают при 100 С 8 ч под давлением и при постоянном встряхивании. После обработки получают

4,8 r (87 ) 7- ((метил-1,2,4-оксадиазол-З-.ил)-метил -теофиллина, который плавится при 135-136 С. ж) Смесь из 20,2 г теофиллиннатрия,.

300 см3 изопропанола и 13,2 г 3-хлорметил-5-метил-1,2,4-оксадиаэола при перемешивании кипятят 10 ч. После обработки получают 20,5 г 74,2 7((5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)метил)-теофиллина.

134475

Пример 2. 25,2 г 2-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима в 400 см безз водного ацетона в присутствии 8,6 г бикарбоната натрия ацилируют раство, 5 ром 11,3 г хлорацетилхлорида в 40 см ацетона, Получают 27 r (83X) 2-(теофиллин-7-ил)-О-хлорацетил-ацетамидоксима. Продукт высушивают в вакууме (133 Па) при 105 С до постоянного ве- Ip са (примерно 20-60 мин). После перекристаллизации из метанола получают

19,1 г (62Х) 7- ((5-хлорметил-1,2,4оксадиазол-З-ил)-метился-теофиллина, который плавится при 146-148 С.

П р,и м е р 3. а) Смесь из 5,04 г

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 r метилата натрия, 6,37 г этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и 100 см толуола кипятят

I,5 ч. Кипящую смесь выпаривают и остаток после выпаривания перекристаллизуют из циклогексана, Получают

5,4 r (82Х) .-7-((5-диэтиламинометил1,2,4-оксадиазол)-MeTHJIJ-THQAHJIJIHHB. 25 который плавится при 68-70 С. Гидрохлорид плавится при 206-210 С. б) Смесь из 9,0 г 7-.((5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-Ç-ил)-метил3теофиллина, 6 м3 диэтиламина и

50 см3 толуола перемешивают 8 ч на водяной бане и затем выпаривают при .пониженном давлении. Остаток промывают водой и затем растворяют в 50 см"- горячего этанола. Раствор осветляют с помощью активированного угля и смешивают с солянокислым этанолом. Получают 8,3 г 7- ((5-диэтиламинометил1,2,4-оксадиазол-Ç-ил)-метил1-теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 207-210 С. в) К раствору 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил) ацетамидоксима в 40 см безводного пиридина при перемешивании и охлаждении (максимально при

20 С) прикалывают 3,0 г диэтиламиноацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при .комнатной температуре и затем 2 ч на водяной бане, Смесь выпаривают досуха и из остатка в этаноле образуется гидрохлорид.

Получают 6,1 r (83,8Х ) 7-((диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-Ç-ил)метил)-теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 208-210 С.

r) К суспензии 3,27 г полученного согласно примеру 2 2-(теофиллин7-ил) -О-хлорацетилацетамидоксима в

20 см толуола прикапывают 3 см

4 диэтиламина. Смесь кипятят 8 ч. Полученный с соляно-кислым этанолом

7-((5-диэтиламинометил-1,?,4-оксадиазол-3-ил)-м тил3-теофиллин-гидровЂ” хлорид плавится при 207-209 С. Выход

2,6 г (71Х). д ) Смесь из 5, 04 r 2-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия, 6,37 r этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и 80 см о метанола перемешивают при 100 С в закрытой системе под давлением 10 ч.

После обработки получают 5,2 г (80Х)

7- f(5-диэтиламинометил-1,2,4 вЂ оксадиазол-З-ил)-метил1-теофиллина, который плавится при 69-70 С (из циклогексана). е) 30,9 г 7- f(s-хлорметил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллина и 18,5 г фталимида калия в 300 см диметилформамида кипятят при постоянном перемешивании 6 ч. Диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, остаток растирают с 300 см этанола, смешивают с 5,2 г гидразингидрата и нагревают 2 ч на водяной бане. Затем смесь сильно подкисляют водной соляной кислотой, кипятят и кипящей фильтруют. Фильтрат выпаривают. Путем кристаллизации из метанола получают 24,7 г (74,2Z) 7- ((5-аминометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил)-теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 204-207 С. ж) 3,34 г 7- j(5-àìèíîèåòHë-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)-метил )-теофиллингидрохлорида, 0,8 г формиата натрия и

30 см 90Х-ной муравьиной кислоты нагревают на водяной бане до тех пор, пока все не расплавится. После охлаждения добавляют 4,5 см ЗОХ-ного формальдегида. Смесь. нагревают на водяной бане 8 ч, затем выпаривают досуха и остаток растирают с 10 см IОХ-ного

3 раствора гидроксида натрия. Органическое вещество экстрагируют хлороформом. С соляно-кислым этанолом получают 1,95 г (55Х) 7- i(5-метиламинометил-1,2,4 вЂ” оксадиазол-3-ил)-метил)теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 211 вЂ 2 С. з) 3,34 г 7- ((5-аминометил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллннгидрохлорида и 4,5 г карбоната калия ь в 80 см диметилформамида при комнатной температуре смешивают с 2,2 г этилбромида и перемешивают 7 ч, Растворитель отгоняют при пониженном

134475 давлении. С соляно-кислым этанолом получают 2,2 г (62X) 7-((5-диэтил, аминометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил3 -теофиллин гидрохлорида, котоо 5. рый плавится при 207-208 С (этанол).

Пример 4. а) Смесь из 25,2 г

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 см толуола; 6,8 r метилата натрия и 34,6 г этилового эфира р --диэтиламинопропионовой кислоты в снабженной водоотделителем колбе при постоянном перемешивании кипятят в течение 4 ч. После фильтрации с помощью 11,6 r малеиновой кислоты образу- 15 ется соль. Получают 40,5 г (857.)

7-((5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил -1,2, 4-оксадиазол-3-ил) метил)-теофиллинмалеината, который плавится при 127128оС

20 б) Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия, 6,4 г этилового эфира диэтиламинопропионовой кислоты и 100 см толуола вводятся во взаимодействие 25 согласно примеру 4а. Получают 6,3 г (87K) 7-((5-2-(диэтиламиноэтан-1-)1,2,4-.оксадиазол-3-ил)-метил3-теофиллина, который плавится при 69-70 С (циклогексан). в) К смеси из 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил).-ацетамидоксима 400 см ацетона и 8,6 г бикарбоната натрия добавляют раствор 9,1 r хлорангидрида акриловой кислоты в 40 см ацетона. Получают 28,1 r 2-(теофиллин-7ил)-0-акрил-ацетамидоксима, который плавится при 160-165 С (метанол).

r) 6,12 г сырого 2-(теофиллин-7ил)-0-акроил-ацетамидоксима вместе с з 40

25 см диэтиламина нагревают на нагретой до 110 С бане 6 ч. Основание отгоняют при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из циклогексана. Получают 5,8 г (80Ж) 7- ((5-(2диэтиламиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил3-теофиллина, который плавится при 78-80 С, д) Смесь иэ 12,6 г 2-(теофиллин7-ил)-ацетамидоксима, 10 г этилакри- 50 лата, 5,2 см диэтиламина, 3,4 г ь этилата натрия и 200 см этанола под давлением и при постоянном перемешивании кипятят при 100 С 15 ч. Затем получают соль с малеиновой кислотой.

Получают 14,5 г (61Х) 7- ((5-2-диэтил55 аминоэтан-1-1-ил(1",2,4-оксадиазолЗ-ил)-метил3-теофиллин-малеината, коо торый плавится при 126-128 С.

6 в е) Смесь из 12,6 г 2-(теофиллин.7-ил)-ацетамидоксима, 10 r этилакрилата, 280 см этанола и 3,4 r этила3 та натрия при перемешивании кипятят

15 ч. Получают 16,0 r (957.) сырого

7- ((5- 2-этоксиметил)-1,2,4-,оксадиазол-3-ил)-метил)-теофиллина. Продукт в 20 см диэтиламина при перемешивании в течение 8 ч выдерживают на масляной бане с температурой

110 С. Затем выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают путем растирания с водой и в кипящем этаноле с помощью 5,8 г малеиновой кислоты получают соль, Получают 16,2 r (68X) 7-((5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил -метил)-теофиллин-малеината, который плавится при 125-128 С. ж) Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7ил) -ацетамидоксима, 4,8 r этилового эфира гидракриловой кислоты, 2,16 г этилата натрия и 100 см метанола при перемешивании и под давлением выдерживают 12 ч .при 100 С. После отгонки растворителя остаток кристаллизуют из воды. Получают 5,3 г (87X) 7- 1.(52(о си-этил)-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)метил)-теофиллина, который плавится при 145 С. Сырое соединение в смеси из 20 см тионилхлорида и 20 см бензола кипятят 2 ч. После отгонки растворителя остается 7- ((5-(2-хлор-. этил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил)теофиллин, который после добавки

50 см диметилформамида, 6 см ди3 этиламина и 5 г карбоната калия при интенсивном перемептивании выдерживают 10 ч при 100 С. Получают 4,4 г (61Х) 7-((5-2-диэтиламиноэтил)-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)-метил1-теофиллина, который плавится при 65-68 С.(циклогексан).

Пример 5. Смесь иэ 5,04 г

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 5,76 r этилового эфира левулиновой кислоты, 1,12 г гидроксида калия и

100 см толуола в снабженной водооть делителем колбе при перемешивании, кипятят 1,8 ч. Получают 5,3 r (83Х)

7- ((5-(бутан-3-он-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил3-теофиллина, который плавится при 135-140 С (этанол).

Пример 6. 3,32 r полученного согласно примеру 5 7- ((5-(бутанЗ-он-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил3-теофиллина в 80 см бензола

7 1344756 8 нагревают вместе с 6 см изопрапиламина под давлением при 80 С и выдерживают 4 ч при этой температуре.

После выпаривания остаток растворяют в 80 см. метанола и восстанавли- ->

1 г вают 0,8 г тетрагидрабората натрия.

Получают 2,0 г (53Х) 7-((5-(3-изапропиламино-бутан-1-ил)-1,2,4-оксадиаэол-3-ил)-метился-. теофиллина, который плавится при 55-61 С.

Пример 7. Смесь из 25,2 r

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 см толуола, 6,8 г метилата нат3 рия и 37,4 г этилового эфира у-диэтиламиномасляной кислоты вводят ва взаимодействие согласно примеру 4а.

Получают 38 r (77Х) 7- ((5-(3-диэтиламино-пропан-1-ил)-1,2,4-оксадиазолЗ-ил)-метил)-теофиллин-малеината, который плавится при 119-121 С, П р и и е р 8. Смесь из 25,2 г

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 см толуола, 6,8 г метилата натвЂ” рия и 40,2 г этилового эфира d -диэтиламино-валериановой кислоты вводят во взаимодействие описанным в примере 4а образом. Получают 40,9 r (81Х) 7-((5-(4-диэтиламина-бутан-1ил)-1,2,4-оксадиазол-Ç-ил)-метил)теофиллин-малеината, который плавится при 130-132 С.

Пример 9. а) 13,3 г амидоксима р-(теофиллин-7-ил)-пропионовой кислоты растворяют в 40 ем уксусного ангидрида,и кипятят 1 ч, Получают

5,1 r 1,88Х) 7- (2-(метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этан-1-ил)-теофиллина о .Э который плавится при 115-116 С (этилацетат). б ) Смесь из 2,6 г амидаксима р(теофиллин-7-ил)-пропиановай кислоты, 0,68 r этилата натрия, 10 см этилацетата и 30 см этанола нагревают под

3 давлением до 110 С и выдерж ва .от при этой температуре 12 ч. Получают 2,2 г (76Х) 7- ((2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-Ç-ил)-этан-1-ил)-теофиллина, который плавится при 113-115 С(этанол). в) Смесь из 2,2 r 3-винил-5-метил1,2,4-оксадиазола„ 30 см диметилформ-50 з амида, 0,2 см катализатора Тритона

Б и 3,6 r теофиллина кипятят 1 ч. Растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из этанола. Получают 4,2 г (72Х) 7-Г2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол- 5

3-ил)-этан-1-ил)-теофиллина, который плавится при 112-114ОC.

r) Смесь из 2,92 r 3-(2-хлорэтил (5-метил-1,2,4-оксадиазола, 50 ем

45 изапропанола и 4,0 r теаф;t: лпннатвЂ” рия кипятят 8 ч. Получают 5,3 г (91Х) 7- 2-(5-метил-!,2,4-аксадназал-З-ил)-.этан-1-ил -теафиллпна, который плавится при 113-114 С (вада,).

Пример 10. а) Раствор 39,19г з металлического натрия в аОО см метанола добавляют к раствору 118,4 г гидраксиламингидрахларида в 1000 см кипящего метанола. После фильтрации фильтрат добавляют к 112,6 г 7-(2акси-З-цианапрапан-1-ил)-теофпллину, Смесь нагревают 30 ч. Получают

125,0 г (93Х) амидаксима 3-(теофиллин-7-ил)-2-акси-прапионавой кислоты, которая плавится при 200-202 С. б) 6,28 г полученнога в примере

10а амидоксима вместе с. 1,38 г этилата натрия, 30 см этилацетата и з

100 см этанала кипятят при перемешивании 12 ч. Получают 5,7 г (89Х)

7 вЂ” (2-окси-3-(5 вЂ мет-!,2,4-аксадиазал-3-илi-прапан-1-ил"-теафиллина, который плавится при 148-150 С (этанал).

a ) 1,4 r 3 (? 3 srio

5-метил-1,2,4-аксадиазала и 1,8 г теафиллина в смеси пз 20 ем изапропанола и 0,1 см- пиридина при перемешивании кипятят 8 ч. Получают

2 75 г (86Х) 7-(2-акси-3-(5-метил1,2,4-аксадиазал-З-ил)-прапан-1-илвЂ” теафиллина.

Пример 11. Смесь пз 12,56 r полученного согласно примеру 10а амидоксима, 14,80 г этилового эфира р-пиперидинапрапианаьай кислоты, 2,16 г метилата натрия и 200 см- талуола кипятят 5 ч. После выпаривания остаток обрабатывают смесью бензола с эфирам в соотношении 1:1.

Получают 11,7 г (71/) /- I(2-окси-3(5-(2-пиперидина-этан-!-ил)-1,2,4диазол-3-ил)-прапан-1-пл" -теайиллнна, который плагится при 110-111 С.

Т.пл. малеината 178-180 С.

П рим е р 12, а) Смесь из 57,9 г

7- (3-хлорпропан-1-ил ) -т еайнллина

12,29 r цианида натрия, 2,0 иадида натрия и 400 ем диметилформамида перемешивают 3 ч при 90 С. Получают

4а

4,1 г (88) ) у вЂ” (теафнллин-7-ил)-бутиранитрила, который плавится при

146-150 С. б) Из полученного в примере 12а нитрила подобно описанному в примере

1к с гиджаке<„-пя ..ином получают с

94Х-m1rr L oqo : амидаксим - - (теафил(1344756

1п лин-7-ил) -масляной кислоты, который при 190 С начинает обесцвечиваться. в) Смесь из 7,29 г амидоксима у (теофиллин-7-ил)-масляной кислоты, 9,01 г этилового эфира р -диэтиламинопропионовой кислоты, 1,4 r метилата натрия и 80 см толуола кипятят

2 ч. С малеиновой кислотой получается 10,45 г (80 ) 7-(3-5-(2-диэтилами- 10 ноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)вЂ” пропан-1-ил)-теофиллин-малеината, о который плавится при 134-136 С.

Пример 13. а) Смесь иэ 3 87 r

2-(4-хлорбутан-I-ил-окси)-пирана. 15

4,04 г теофиллиннатрия, 0,01 r иодида натрия и 15 см диметилформамида при перемешивании выдерживают 2 ч при

110 С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растира- 20 ют с водой, экстрагируют хлороформом и из экстракта отгоняют хлороформ.

Оставшееся вязкое масло в смеси из

30 см 963-ного этанола и 2 r DOWEX

50 W при перемешивании кипятят 8 ч. 25

Раствор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток перекристаллизуют из этилацетата. Получают 4,2 г (85/)

4-(теофиллин-7-ил)-бутанола-1. б) Смесь из 2,52 г полученного 30 согласно примеру 13а теофиллинбутанола, 30 см бензола и 0,9 см тионилз

I хлорида кипятят 1 ч. Остающееся после отгонки растворителя масло кристаллизуется при стоянии. Получают 2,61 г (96X) 1-хлор-4-(теофиллин-7-ил)-бутана, который плавится при 91"93 С, в) Смесь из 2,7 г полученного согласно примеру 1Зб теофиллинхлорбутана, 0,51 г цианида натрия, 0,01 r 4p иодида натрия и 10 см диметилформамида выдерживают 5 ч при 95 С. Получают 1,9 r (73K) d -(теофиллин-7ил)-валеронитрила, который плавится при 118-120 С (этилацетат).

r) Описанным в примере 12б способом из нитрила с гидроксиламином с

82Х-ным выходом получают амидоксим

d-(теофиллин-7-ил)-валериановой киа слоты, который плавится при 159-162 С. д) Смесь из 10,0 r амидоксима с (теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, 2,3 г этилата натрия, 30 см з этилацетата и 30 см этанола при пеь ремешивании кипятят 8 ч. Получают

8,1 г (75Х) 7- 4-(5-метил-1,2,,4-оксадиазол-3-ил)-бутан-1-ил)-теофиллина, который плавится при 131-132 С (этанол). е) Смесь из 4,0 г амидоксима с (теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, 5,03 r этилового эфира -пиперидинопропионовой кислоты. 0,51 r метилата натрия и 70 см толуола кипятят с 1,58 г малеиновой кислоты, получают соль. Получают 5,15 г (9X.)

7-(4-(2-пиперидиноэтан-1-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил 1-бутан-1-ил )-теофиллин-малеината, который плавится при

146-147 С.

Пример 14. a) Путем взаимодействия 16,8 r теофиллиннатрия, I

17 2 r 2-(5-хлорпентан-1-ил-окси)Ф з пирана и 0,5 г иодида натрия в 30 см диметилформамида описанным в примере 13а способом получают 13,5 г (61Е) 5-(теофиллин-7-ил)-пентанола-1, который плавится при 113-115 С. б) Описанным в примере 13б способом 13,1 r 5-(теофиллин-7-ил)-пентанола-1 вводят во взаимодействие с

3,8 см тионилхлорида и 0,2 см пи3 ридина в 60 см бензола. Получают

11,5 r (937) 1-хлор-5-(теофиллин-7ил)-пентана, который плавится при

78-80 С. в) Описанным в примере 13в способом 10,0 r 1-хлор-5-(теофиллин-7-ил)пентана и 2,44 r цианида калия в

40 см диметилформамида вводят во взаимодействие друг с другом. Получают 7,93 г (76,57) 7-(циано-пентан1-ил)-теофиллина, который плавится при 86-88 С.

r) Из полученного согласно примеру 14в нитрила (5,5 г) описанным в. примере 12б способом получают амидоксим Е-(теофиллин-7-ил)-гексановой кислоты с выходом 5,2 г (857.).Т.пл.

171-174 С. д) 3,08 г амидоксима Е-(теофиллин-.7-ил)-гексановой кислоты при слабом нагревании растворяют в

1О смэ уксусного ангидрида. Раствор

3 ч нагревают на водяной бане и затем охлаждают. К осадившейся кристаллической массе добавляют 10 см з диэтилового эфира. Продукт отсасывают и промывают эфиром. Получают

2,95 г (931) 7-(5-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-пентан-1-ил)-теофиллина, который плавится при 160162 С.

Пример 15, 9,42 г амидоксима

3-(теофиллин-7-ил)-2-окси-пропионовой кислоты примешивают в раствор

1,38 г металлического -натрия в

1 2 этилкарбоната в 100 »л толуола кипятят 2 ч и затем выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из воды. Получают 4,3 r (827.) 7- ((5-акси-1,2,4-оксадиазол-з-ил) вЂ »eтил1теофиллина, который плавится при

206-207 С.

13447

150 см этанола и смесь после добавки 8,16 г метилбензоата нагревают

12 ч на водяной бане. После выпаривания получают 8,5 г (74_#_ ) 7-(2-окси-З-(5-фенил-1,2,4; оксадиазол-3ил)-пропан-l-ил1-теофиллина, который плавится при 179-180 С (этанол).

Пример 16. Смесь из 5 04 г

2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, lð

2,16 г метилата натрия и 4,72 r диАналогично получают представленные. в табл. 1 соединения. Таблица 1

Г, Метод Т.пл., С

Пример

А согласно примеру

129-130

126-127

-сн сн, -(сн ) сн сн(сн3)

-(сн,),сн, le

125-126

128-130

lе

1е

-сн,сн(сн ) 1е 124-125 с(сн 3)9

-с(сн,), сн, -(cHg)g сн

Циклоамил

Циклогексил

-СН NHCH(CH ) вЂ” СН2 вЂ” М

lе

lе за

Гидрохлорид

-(СН,), NHCH(СН, ) 29 сн

4а 212-?13

Гидрохлорид

- 24 О (сн2)т N

Зо СН

З1 СН

4в

96-98

4в

217-218

212-213

Гидрохлорид

17 сн

l8 сн, 19 сн

20 сн сн, 22 СН, 23 СН

24 сн

25 сн

26 сн, 27 сн

28 сн

130-132

112-114

103 вЂ 1

110-111

112-113

212-213

203-206

1344756

Продолжение таол. 1

Т ) I 1

-(Снг) г N(czH )z

4в

78-80

32 СН

Малеинат

127-128

4в 87-89

4в 203-204

33 СНг

34 СНг

Гидрохлорид

35 СНг

4в 206-208

Гидрохлорид

-(СНг) N(C Н )г

4в 119-121

Малеииат 1

3а 181-183

За 201-202

1е

4ж

За

47 (Сн )г (СН г ) z NHCH (CH > ) Малеинат

48 (СН,), 4а 207-210

Гидр охлорид

204-205

Гидрохлорид

49 (СН г)г

4а

37 СНг

38 - СН, 39 (Снг)г

40 (CH )

41 (СН,), 42 (CHz)>

43 (СНг)г

44 (СН г4

45 (СНг)г

46 (Снг)г р-С1-С,Н, о-НО-C H

СНгснь (СН г)+СН

Циклогексил

-СН С1 (Снг) Cl (СН,), Cl

СН(ОН)СН, СН N(C Н ) 113-114

106-108

108-109

134-1З8

140-143

124-127

129-130

203-205

Гидрохлорид

125-127

16!

1344756 (CH

5а

Мал еинат

165

4а

За

Эа

-Он

1г

СН

97-98

lе

Малеинат

-Он

1 г

51 (СН, ), 52 (СНг)г

53 (СНг) g

54 (СНг)г

55 (СН,), 56 (Снг)г (CHq)q

58 . (Сн г)г

59 (СН,), 60 (CHг)>

61 (Снг)з

62 (СН,), 63 (СН )

64 (СНz)ь

65 (СН ) 66 (СН,), 67 (Сн г)ь (СН, 0 (сйг), N(cг н ) (,1, сн (сн, кД (СН ) И(стнк)г и-Cl-Сь Н1 о-НО-С,Н+

Циклогексил (СН,), С3. (сн,),м ) (CH2) Х 0 (Сн, ), ИНСК(СН,), СН2 Р - ИЗ (сн )р ) Продолжение табл 1

4а 180

Гидрохлорид

119-120

Дималеинат

203-204

Гидрохлорид

200-201

Гидрохлорид

183-185

190-191

202-205

205-206

120-122

4ж 111-112

12ж 158-159

12в 134-136

12в 128-130

12в 171-172

Дималеинат

12в 203-205

Гидрохлорид

16 212-214

1344756

I I

1 ) -С,Н, ггг И(сгн ) 68 (СНг)з

69 (СН ) За 1 76-178

13е 144-146

Малеинат

70 (СНг) (СНг) И(сгн )г

13е 148-150

Малеинат

l е

146-148

140-141

133-135

143

Малеинат

156-159

Малеинат

149-150

Дималеинат

207

Гидрохлорид

78 СНтСН(ОН)СНг

-о-НО-С Н

206-207

3а

79 СН хсн(Сн) СН г -ОН

200-204

80 СН

81 (Снг)

3а

За

82 (СН г)

83 (СН )

За

3а

85 (СН <)

-СН,-C Н, 6

П р и м е ч а н и е: Все соединения получены с выходом

85-95%.

71 СН СН(ОН)снг СН СН

72 СН СН(ОН)СН (СН3) СН

73 CHc CH(OH ) CH Циклогексил

74 СН СН(ОН)СН2 (СНг)гИ(С Н ) 75 СН СН(ОН) CH) (СН2)2М 0

4 /

76 СН,СН(ОН) СН (CQ)>N NCH>

77 Сн сн(ОН) СН (СН ) 11НСН(СН

СН,С, Н

СН,-С,H

СН,СН(С,Н )г

СН гсн(С Н5)г

84 СН СН(ОН) СН вЂ”,СНг-С Н

142-145

136-138

181-182

134-135

)46-148

96-98

56 20 плавится нри 271-272 С. Проведены биологические испытания производных теофиллина, полученных предлагаемым способом.

Успокаивающее кашель действие и токсичность некоторых характерных представителей предлагаемых согласно изобретению соединений и для сравнения с такими же параметрами для известных средств вЂ” преноксидицина и кодеина вЂ” представлены в табл. 2.

В табл. 2 Ц, означает успокаивающее кашель действие на морских свинках возбуждаемого путем пульверизации 15%-ной лимонной кислоты кашля, спустя час после введения испытуемого соединения (50 мг/кг внутримьппеч- но), выраженное в процентах к контролю.

Т а б л и ц а 2

ЛД,,мышь, перорально,мг/кг

Токсичность

А внутривенно

СН2

1430

54,31 416

51 15 390

СНЗ

2)2 З

1400

СН2 (СН ) аБ(С2Нк)2 56,66 (СН )1М ) 54,1

E (C+g)gN O 55, 40

/ \ ,(CH<1 вЂ” Ж М СН 54,50 (СН ) вЂ” N (0) 4488,56 (СН2) ИН-изо С К 54,66

1405

215

1550

240

1530

230

СН2

1670

224

СН2 (СН2)2

217

2600 (СН 2)2

1750

200

51,48 237 2250. (СН2)2 (СН2) 2Н(С2Н )2 (сн,) (СН1) вЂ” NQ

CH2CH(0H) CH2 (CHg)g N N ÑÍ3

1900

1800

1310

СН 2

СН, 1330 о-НО-СьН р-с1-C,Н, 1850 (СН1), Ь 5

1670

13447

Пример 86. 5,04 г 2-(теофнллин-7-ил )-ацетамидоксима и 1,08 г метилата натрия суспендируют в

60 мл диметилформамида и суспензию при перемешивании в течение 15 мин смешивают с раствором 5,13 г теофиллин-7-ил-ацетилхлорида в 25 мл диметилформамида. Смесь кипятят 1 ч, осветляют небольшим количеством активированного угля. Фильтруют горячей и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл горячего 0 1 н. раствора бикарбоната натрия. После охлаждения отделяют кристаллы, промывают их водой и кристаллизуют из 50%-ного вод» ного этанола. Получают 6,6 г 3-(теофиллин-7-ил)-метил-5-(теофиллин-7.ил-метил)-1,2,4-оксадиазола, который

47,66 220

48,60 215

41,2 205

48,0 208

40,0 300

35,0 200

134475б

Продолжение табл.2 (СН ) 44,0 275 1300

С Н

Преноксдианей

44,50 34

50,0 54

920

Кодеин

Из табл. 2 видно, что соединения 15 общей формулы (Х) в большинстве случаев обладают лучшим действием, их терапевтический индекс намного благоприятнее, длина боковой цепи А и вариации заместителей R, не вызывают 20

1 существенного изменения ни в успокаивающем кашель действии, ни в токсичности. Большая часть предлагаемых согласно изобретению соединений очень благоприятно может применяться в терапии. Соотношение токсичности при внутривенном введении и токсичности при пероральном введении показывает, что соединения общей формулы (Х) в системе пищеварения хорошо абсорби- Зо руются. Это доказывают также полученные для интрадуоденального и перорального применения кривые дозавЂ” действие для успокаивающего кашель действия.

Кроме того, большая часть соединений общей формулы (Х) по сравнению с преноксидазином хорошо растворима в воде. Те группы соединений, в которых В„ означает алкильную, аралкильную или арильную группу, обладают ценным длительным действием против кашля и астмы, соответственно действуют бронхорасширяюще и как уменьшающие интенсивность воспаления. Так,.45

7- ((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил1-теофиллин как в тесте ин витро на изолированной полосе трахеи кролика, так и в тесте ин вино по Концетту и Ресслеру на морской свинке значительно и через длительное время снижает вызванный гистамином спазм бронхов и проявляет также значительную активность в подавлении спровоцированного ацетилхолином или серотониноМ спазма, что имеет значение для применения против астматического кашля. На основании успокаивающего кашель действия соответственно измеренной на мышах и крысах токсичности внутривенно терапевтический индекс указанного соединения примерно в пять раз благоприятнее, чем таковой стандартного вещества вЂ” кодеинавЂ” и более чем в десять раз благоприятнее, чем таковой преноксдиазина. Как показывают исследования на находящихся под наркозом кошках, соединение повышает дыхательный объем и одновременно снижает частоту дыхания, что особенно предпочтительно для лечения заболеваний органов дыхания. Значительное терапевтическое действие укаэанной группы соединений заключается в том, что соединения также подавляют внезапное появление cIIpoBQI,Hðîâàííoé-. загрязненным воздухом, в первую очередь содержашим табачный дым воздухом, хронической астмы, как это показано в длящихся продолжительное время опытах на крысах.

Соединения общей формулы (Х), содержащее в качестве R, аминоалкильную группу соединений, также обладают успокаивающим кашель и бронхорасширяющим действием, и вследствие этого их уменьшающее интенсивность воспаления действие сильно выражено.

Уменьшающее активность воспаления действие соединения 7- ((5-(2-диэтиламино-этан-1 ил)-1,2,4-оксадиазол-

3-ил )-метил1-теофиллина в тесте с отеком, вызванном каррагенином на задней лапе крысы, аналогично действию индометацина, что имеет существенное значение для лечения появля-. ющихся вместе с кашлем воспалений органов дыхания.

Таким образом, производные теофиллина общей формулы (I) менее токсичны и более активны как успокаивающие кашель, чем известное соединение преноксдиацин и кодеин.

Производные теофиллина общей формулы или их соли, обладающие успокаивающим кашель действием.

СоставительIB.Волкова

Редактор Е.Копча Техред Л.Сердюкова Корректор И.Эрдейи

Заказ 4884/25- Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие; г, Ужгород,ул. Проектная, 4

1344756

Форму лаизобр« RrpeA

N-О н,с-м о

I снэ (СН )„, n=1-3, нли АвЂ”

СН СН(ОН) СН ;