Способ получения производных 1,5-бензоксатиепина или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности новых производных 1,5-беизоксатиепина формулы (I) , CH(RiVCH C-S-(KH)C cmR2l-CH C-0-CH2-Y где - С(0)-0-СН,; К - (СИ Jj-NR, Y - С(0) или CH-ORs.; R, - Н; R - низший алкоксил; R э и R4 вместе с азотом пиперазинил, замещенный фенилом, п-фторфенилом, низшим алкилфенилом или п-фторфенилкарбонилом; RJ - Н или низший алкил, которые обладают способностью блокировать серотониновые-S рецепторы. Цель - создание активных веществ указанного класса. Получение соединений I ведут из галоидзамещенного соответствующего 1,5-бензоксатиепина и амина в среде органического растворителя при температуре от бО С до точки кипения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Испытания показывают, что новые соединения проявляют активность, не характерную для известных аналогов, т.е, способны блокировать серотониновые Sj рецепторы,обеспечивают антагонизм действию кальция, вызьшают облегчение спазмов сосудов головного мозга, улучшают ренальную циркуляцию и проявляют диуретическую и противотромбозную активность. 10 табл. СО со 4 05 4 iU СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ае (и) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (86) РСТ/JP 83/00436 (14 12 83) (21) 3826001/23-04 (22) 12.12.84 (46) 15 ° 10.87. Бюл.У 38

{71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. (Р) (72) Хиросада Сугихара и Минору

Хирата (дР) ,(53) 547.841.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с.413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,5 БЕНЗОКСАТИЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности новых производных 1,5-бензоксатиепина формулы (X)

ca(u<)-ñí=ñ-s-Ии) с

ll 1

ching-(!й= -О-cog-У

1.де М - С(О)-О-СН; К - (СН,),-НВ.,В+, Y — C(0) или >СН-ОВ ; В, — Н;

Н HHSIHH BJIKOKCKTf1 Нз H Rg

ñ59 4С 07 D 327/00// А 61 К 31/39 вместе с азотом пиперазинил, замещенный фенилом, п-фторфенилом, низшим алкилфенилом или п-фторфенилкарбонилОм R — Н или низший алкилу кото» рые обладают способностью блокировать серотониновые S рецепторы. Цель— создание активнйх веществ указанного класса. Получение соединений ? ведут из галоидзамещенного соответствующего

1,5-бензоксатиепина и амина в среде органического растворителя при температуре от 60 С до точки кипения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Испытания показывают, что новые соединения проявляют активность, не характерную для известных аналогов, т.е, способны блокировать серотониновые

S рецепторы, обеспечивают антагонизм действию кальция, вызывают облегчение спазмов сосудов головного мозга, улучшают ренальную циркуляцию и про- являют диуретическую и противотромбозную активность. 10 табл.

50

1 13460

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,5-бензоксатиепина или их солей, которые проявляют высокую активность блокирования серотониновых S -рецепторов, а также антагонизм действию кальция, вызывают облегчение спазмов сосудов головного мозга, улучшают ренальную циркуляцию, проявляют диуретическую и противотромбозную активность и являются полезными в качестве профилактических и терапевтических агентов против ишемических сердечных отклонений, таких как пекторальная ангина и инфаркты миокарда, тромбозы, гипертония, и церебральных циркулярных расстройств, таких как спазмы сосудов головного мозга.

Целью изобретения является получение новых производных 1,5-бензоксатиепина, обладающих ценными фармакологически активными свойствами, новыми в этом ряду соединений.

Способ иллюстрируется следующими 25 примерами.

Пример 1. В 350 мл ацетона растворяют 44,7 г 2-меркапто-4-метоксифенола и 88 г метилбромацетата и к раствору добавляют 88 г безводно- 30

ro калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение

5 ч и нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч.

После охлаждения смеси неорганическое

35 вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана.

Получают 65 r бесцветных кристаллов метил-4-метокси-2-метокси-карбонилметилтиофеноксиацетата, т.пл.

78 С.

Вычислено, 7: С 51,99; Н 5,37.

С»Н,60,5

Найдено, % С 52,18; Н 5,37.

Пример 2. B 300 мл N,N-диметилформамида растворяют 94,4 г метил-4-метокси-2-метоксикарбонилметилтиофеноксиацетата и к раствору по каплям добавляют 67 г 28%-ного метилата натрия при охлаждении льдом и перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и выливают в охлажденную льдом воду, содержашую разбавленную соляную кислоту, осадок собирают фильтрованием, промывают водой, сушат и затем перекрис44 г таллиэовывают из смеси этилацетата и гексана.

Получают 58,7 г бесцветных кристаллов метил-7-метокси-3-оксо-3,4дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4карбоксилата, т.пл. 79-81 С.

Вычислено, %: С 53,72; Н 4,51.

С„H Î,S

Найдено, %: С 53, 72; H 4, 40.

Л р и м е р 3. В 600 мл ацетона растворяют 60 r 2-меркапто-4-метоксифенола и 67 r хлорацетонитрила и к раствору при комнатной температуре в потоке азотного газа при перемешивании добавляют 125 г безводного карбоната калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч и нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси неорганическое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола.

Получают бесцветные призмы 2-цианометилтио-4-метоксифеноксиацетонитрила. Выход 65 г, т.пл. 53-54 С.

Вычислено, 7: С 56,39; Н 4,30; и 11,96.

Найдено, %: С 56,57; Н 4,32; и 11,78.

Пример 4. В 120 мл N,N-диметилформамида растворяют 30 г 2-цианометилтио-4-метоксифеноксиацетонитрила и к раствору по каплям добавляют 30 r 287.-ного метилата натрия при охлаждении льдом и в потоке азотного газа при перемешивании, перемешивание продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, содержащую 12 г уксусной кислоты, осадок собирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из хлороформа.

Получают бесцветные призмы 3-амино-7-метокси-2Н-1,5-бензоксатиепин4-карбонитрила. Выход 19,5 г, т.пл.

203-205 C.

П р е р В 60 мл этанола суспендируют 6,0 г 3-амино-7-метокси2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбонитрила, к суспензии добавляют 18 мл концентрированной соляной кислоты с последуо ющим перемешиванием при 80-90 С в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси выделившийся хлористый аммоний отфильтровывают и фильтрат з 134 концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат — гексан.

Получают бесцветные призмы 7-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбонитрила. Выход

5,1 r, т.пл. 132-133 С.

Вычислено, Х: С 56,16; Н 3,86;

М 5,95.

С„Н N0S

Найдено, Х: С 56,08; Н 3,79;

N 5,85.

Пример 6. В 200 мл метанола растворяют 15 г 7-метокси-3-оксо3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4карбонитрила,раствор насыщают высушенным хлористым водородом и выдерживают при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционному раствору добавляют 10 мл воды, смесь оставляют стоять в течение ночи и концентрируют ее при пониженном дав-, лении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент — хлороформ).

Получают 6,0 r метил 7-метокси-3оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата (см. пример 2) вместе с 6,0 г исходного материала, который выделяют.

Пример 7. Смесь 30 г метил7-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5бензоксатиепин-4-карбоксилата, 50 г

1-бром-3-хлорпропана, 46 г безводного карбоната калия, !О г иодистого калия, 1,0 r иодистого тетрабутиламмония и 300 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смеси неорганическое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощьв хроматографии на силикагельной колонке (элюент †. гексан:этилацетат:метиленхлорид 10:1:10).

6044

Перекристаллизация из этанола дает бесцветные призмы метил-4-(3хлорпропил)-7-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1 5-бензоксатиепин-4-карбокЭ о силата. Выход 17 г, т.пл. 64-65 С.

Вычислено, Х: С 52,25; Н 4,97. с „н„сео,s

Найдено, Х: С 52,33; Н 5,10.

Пример 8. В 200 мл тетрагидрофурана растворяют 17 г метил-4-(3хлорпропил)-7-метокси-3-оксо-3,4дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата, к раствору добавляют 2,8 r комплекса боран-триметиламина и 12 г эфирата трехфтористого бора с после-., дующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционный раствор концентрирувт при пони» женном давлении, к остатку добавляют охлажденную льдом воду и разбавленную соляную кислоту с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (элюент — гексан:этилацетат 1:1).

Получают 13 г бесцветного маслянистого вещества метил-цис-4-(3-хлорпропил)-3-окси-7-метокси-3,4-дигидро2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата.

Вычислено, Х: С 51,95; Н 5,52. с, н,ceos

Найдено, Х.: С 52,00; Н 5,48.

Mace-спектр, м/е: 346,348 (M ).

Пример 9. Смесь 30 r метил7-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5бензоксатиепин-4-карбоксилата, 60,0 r

1,3-дибромпропана, 46,0 г безводного карбоната калия, 10,0 г иодистого калия, 1,0 г тетрабутиламмоний йодида и 300 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч.

После охлаждения смеси неорганическое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (элюент — гексан:этилацетат:метиленхлорид 10:1:10).

Получают метил-7-метокси-4-(3бромпропил)-7-метокси-3-оксо-3,4дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат. Выход 13 ã.

Пример 9. Смесь, содержащую, r: метил 4-(3-хлорпропил)-7-метоксиЗ-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат 56; N-фенилпипера" зин 40 0; иодид калия 5 5 карбонат калия 34 и N,N-диметилформамид 250, 5 13460 нагревают при 70 С в течение 7 ч при перемешивании. Реакционную смесь вливают в воду со льдом, экстрагируют этилацетатом. Органический слой

5 промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 200 мл этанола.

Получают белые кристаллы метил-7метокси-3-оксо-4-(3-(4-фенилпиперазин-l-ил)пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5бензоксатиепин-4-карбоксилата. Выход

57 r т.пл. 110-112 С.

Рассчитано, %: С 63,81; Н 6,43;

N 5,95.

Найдено, %: С 63,63; Н 6,31;

N 5,88 2О

Найдено, %: С 63,63; Н 6,31;

lN 5,88.

Пример 10. По методике примера 9.

Метил-4-(3-бромпропил)-7-метокси- 25

З-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат подвергают взаимодействию с N-фенилпиперазином.

Получают метил-7-метокси-3-оксо4-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)—

3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4карбоксилат.

Пример 11 ° B смеси 40 мл тетрагидрофурана и 200 мл метанола

35 растворяют 38 г метил-7-метокси-3-оксо-4-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил) -3,4-дигидро-2Н-1,5-.бензоксатиепин-4-карбоксилата и к раствору при охлаждении льдом и перемешивании порциями добавляют 3,7 г боргидрида натрия. После окончания реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой и сушат, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток отделяют и очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент — гексан:

:этилацетат:метанол 20:10:1).Из первого элюата получают 12 г бесцветного маслянистого вещества — метил-транс3-окси-7-метокси-4 (3-(4-фенилпипе55 разин-1-ил)пропил)-3-4-дигидро-2Н1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата.

ИК-спектр (чистый), см : 3520, 1720.

44

В

ЯМР-спектр (CDCC, ), 8: 3,45 (ЗН, синглет, ОСН ); 3,60 (ЗН, синглет, ОСН ).

Соединение превращается в белый порошок в виде гидрохлоридной соли.

Вычислено, %: С 54,15; Н 6,36;

N 5,05.

С Н, Б О S 2НС1 ° 1/2 Н О

Найдено, %: С 54,27; Н 6,20;

N 4,89.

Из последующего элюата получают

18 r бесцветного маслянистого вещества — метил-цис-3-окси-7-метокси-4(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)—

3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4карбоксилата.

ИК-спектр (чистый), см : 3530, 1740.

ЯМР-спектр (CDCP,),5 3,60 (ЗН, синглет, ОСН ); 3,62 (ЗН, синг" лет, ОСН ).

Соединение получают в виде гидрохлоридной соли, т.пл. 165-175 С (раз" лож.)

Вычислено %: С 54,15; Н 6,36;

N 5,05.

С 2 К ъ " гО S 2 НС1 ° 1/2 К О

Найдено, %: С 54,02; Н 6,33;

Н 5,00.

Пример 12. В 20 мл пиридина растворяют 1,8 г метил-цис-3-гидр" окси-7-метокси-4(3-(4-фенилпиперазин-l-ил)пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5бензоксатиепин-4-карбоксилата и к раствору добавляют 6 мл уксусного ангидрида, после чего выдерживают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливают в охлажденную льдом воду с последующей экстракцией этилацетатом.

Органический слой промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении.

После перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан получают метилцис-3-ацетокси-7-метокси-4- (3-(4-фенилпиперазин-l-ил)пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат в виде бесцветных призм, т.пл.

168-170 С. Структура продукта может быть определена с помощью рентгенанализа кристаллов.

Рассчитано, %: С 63 1 H 6,66;

N 5,44.

С К и 0 8

Найдено, %: С 63 011 Н бу691

N 5 40.

7 134

Пример 13. 14 г метил-цис4-(3 -хлорпропил)-3-окси-7-метокси3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4карбоксилата, полученного по примеру 8, ьместе с 9,0 г 4-фенилпиперазина, 9,0 r безводного карбоната калия>

0,5 г иодида калий и 100 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения смеси неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, органический слой промывают водой и сушат.

После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент — гексан:этилацетат:

:метанол 10:10:1). Полученный маслянистый продукт кристаллизуют в воде хлористоводородной соли.

Получают бесцветные кристаллы дигидрохлорида метил-цис-3-окси-7-метокси-4- (3(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата, который идентичен соединению, полученному по примеру 11. Выход 8 г.

Продукт, перекристаллизованный из

50 этанола, представляет собой бесцветные призмы метил-цис-3-окси-7метокси-4- (3-(4-фенилпиперазин-1-ил) пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата моногидрохлорида, т.пл. 154-155 С (определена на аппарате микротемпературы плавления

lanagincofo, 132 С (разлож.).

Рассчитано, : С 55,09; Н 6,84;

N 5,14.

С Н И О Ь НС0 2 Н О

Найдено, : С 55,46; Н 6,77;

N 5,09.

ИК-спектр, „, „,, см : 36003300, 1735; 1720; 1600;.1480; 1250.

ЯМР-спектр (d - DMS0), 3 ;ч/млн

1,3-1,8 (2Н); 2,7-3,8 (12Н}; 3,68 (3Н, синглет); 3,75 (ЗН, синглет);

3,8-4,3 (ЗН); 6,7-7,4 (8Н).

Пример ы 14-18. Способом, описанным в примере 13, получают соединения, указанные в табл.1, реакци ей замещения метил-цис-4-(3-хлорпропил)-3-окси-7-метокси-3,4-дигидро-2Н1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата различными аминами.

Пример 19. Оптическое расщепление (+) метил-цис-3-окси-7-метокси-4- (3-(4-фенилпиперазин-1-ил)про6044

5

55 пил 1-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата. (-) Метил-цис-3-окси-7-метокси-4(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)—

3,4-дигидро-2Н-!,5-бензоксатиепин-4карбоксилат (1,3 г) и S-/+/-1, Г -бинафтил-2,2 -диил кислый фосфат (1,0 r) растворяют в метаноле (50 мл). Раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетон — метанол и выдерживают в холодильнике. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают три раза из смеси ацетон — метанол, получают белые кристаллы, (М.) + 175,5 (с = 1,01, метанол).

Суспензию полученных кристаллов в метиленхлориде обрабатывают 1 н. раствором гидроокиси натрия. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают свободное основание в виде бесцветного масла. Полученное основание растворяют в этаноле, обрабатывают хлористым водородом и выпаривают в вакууме.

Остаток растирают со смесью метанол " простой эфир и получают (-) метилцис-3-окси-7-метокси-4 (3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил1-3,4-дигидро2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат дигидрохлорид в виде аморфного порош" ка.

)<) — 102,0 (с = 0,54, метанол).

Рассчитано. X: С 54,15; Н 6,36;

N 5,05

Cq H N 0qS . 2 НСР 1/2 Н О

Найдено, : С 53,98; Н 6,18;

N 4,83.

Пример 20. Способом, описан" ным в примере 19, соль (+) метилцис-3-окси-7-метокси-4-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидро2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата и R -(-)-1,1 -бинафтил-2,2 -диил кислого фосфата перекристаллизовывают три раза из смеси ацетон — метанол и получают белые кристаллы.

$ccj z — 172 (с = 1,03, метанол).

Полученную соль обрабатывают 1 н. раствором гидроокиси натрия с последующей обработкой хлористым водородом и получают (+) метил-цис-3-окси7-метокси-4- (3-(4-фенилпиперазин-19 134 ил)пропил) -3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат дигидрохлорид в.виде аморфного порошка. () 110,8 (с = 0,48 метанол).

Рассчитано, Х: С 54,15; Н 6,36;

N 5,05.

С Н,NÎS 2НС(1)г Но

Найдено, : С 54,11; Н 5,93;

N 4,80.

Пример 21. Смесь 3,4 r метил-4-(3-хлорпропил)-3-гидрокси-7метокси-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата, 4-фенилпиперазина (1,7 г), иодида калия (0,3 г), безводного карбоната калия (1,4 г) и N N-диметилформамида (5 мл) переме1 о шивают при 60 С в течение 8 ч. Неорганические материалы удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток чистят на хроматографической колонке на силикагеле (элюент — гексан:этилацетат:метанол 10:10:1), полученное масло превращают в гидрохлорид и перекристаллиэовывают из 501 этанола.

Получают 3,9 г метил-цис-3-гидрокси-7-метокси-4- (3-(4-фенилпиперазин-

1-ил)пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбоксилата моногидрохлорида в виде бесцветных призм.

Пример 22. Смесь 3,4 метилцис-4-(3-хлорпропил)-3-окси-7-метокси-4-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатие-. пин-4-карбоксилата, 3,3 г 4-фенилпи» перазина и 1,0 r йодида калия перемешивают при 90 С в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой с последующей экст-. ракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении, Остаток очишают хроматографией на колонке с силикагелем по методике примера

2 1 и получают 3, 2 г ме тил-цис-3-ок си-7метокси-4- (3-(4-фенилпиперазин-1-ил)— пропил) -3,4-дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбоксилата в виде хлористоводородной соли.

Пример 23. Смесь 1,7 г метил-цис-4-(3-хлорпропил)-3"окси-7метокси-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата, 0,8 r 4-фенилпиперазина и 3 мл N,N-диметилацетамида нагревают при 90 С в течение 6 ч.

После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют воду и экстрагируют

6044

35 этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают по методике примера 21.

Получают 1,7 г бесцветно< призм метил-цис-3-окси-7-метокси-4- (3-(4фенилпиперазин-1-ил)пропил1-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата в форме моногидрохлорида.

Пример 24. Блокирование серотонин S -рецепторов (in vitro) со1 единениями, полученными по предлагаемому способу.

Опыт проводят по методу Бевана и

Ошера с некоторыми изменениями. Сердце свиньи, только что убитой на бойне, сохраняют путем охлаждения льдом.

Левую окружающую венечную артерию рассекают не позднее чем через 3 ч.

Венечную артерию разрезают на кольцевой препарат (приблизительно 3 мм в ширину), который помещают при помощи пары крючков в двухстенный сосуд, со держащий 20 мл раствора Кребса-Гензелейта. Один из крючков прикреплен ко дну ванны, а второй подключен к Strain gauge датчику. Таким образом изометрически замеряют и записывают на полиграф сжатие кольцевого препарата венечной артерии свиньи. Температуру о ванны поддерживают на уровне 37 С.

Раствор Кребса-Генэелейта, насыщенный смешанным газом (97 О + З СО ) состоит из 118,7 мг/мол NaCi, 4,7 ммоль КС8 1,2 ммоль КН Р04, 2,58 ммоль СаС вЂ” 2 Н О, 1,15 ммоль

NgS04 7 Н О, 25 ммоль НСОэ и

11,1 ммоль глюкозы.

Через 1-2 ч, когда препарат кровеносного сосуда показывает стабильное натяжение покоя, натяжение покоя доводят до 2 г, в ванну добавляют

10 М серотонина (последняя концентрация) с интервалом приблизительно в 1 ч, чтобы проверить реакцию препарата. Когда реакция кровеносного сосуда на 2-3 добавления серотонина становится стабильной, добавляют в ванну испытуемое соединение за 10 мин до следующего добавления серотонина..

Серотонергический блокирующий эффект испытуемого соединения подсчитывают по величине сжатия, вызванного серотонином до и после добавления испытуемого соединения

Результаты эксперимента приведены в табл.2 °

6044

10

35

Il 134

Пример 25. Аналогично примеру 24 измеряют серотонергический эффект блокирования.

Результаты приводятся в табл.3.

Пример 26. Опыт проводят на самцах коротконогих гончих собак весом 10-14 кг. Предварительно были имплантированы полиэтиленовые трубки в бедренные артерии и вены для измерения систематического кровяного давления и, соответственно, для внутривенного применения опытного соединения. Имплантация полиэтиленовых трубок была проведена в стерильных условиях под наркозом с использованием пентобарбитала натрия (30 мг/

/кг, внутривенное введение). Другие концы полиэтиленовых трубок были подсоединены подкожно к нормальной части и выведены наружу.

Эксперимент проводили через 2-3. дня после операции.

Полиэтиленовая трубка, вставленная в артерию, подключена к датчику давления, и систематическое кровяное давление измеряли и постоянно записывали на полиграфе. После внутривенного введения 3-30 Hr/кг серотонина через полиэтиленовую трубку, вставленную в бедренную вену, наблюдали временную гипертоническую реакцию в зависимости от дозы. После повторного введения 30 Hr/кг серотонина, например, через 30 мин была отмечена восстановительная гипертоническая реакция. Поэтому 30 Hr/êã серотонина применяли для исследования эффекта орального применения соединения, полученного по предлагаемому способу.

После того, как 2-3 внутривенных введения 30 Hr/кг серотонина с интервалом около 30 мин дали повышение стабильной гйпертонической реакции, было введено соединение по примеру 11 (цис-изомер-дигидрохлорид) орально в дозах 0,1; 0,3 и 1,0 мг/кг. Постоянно проверяли гипертоническую реакцию на 30 Нг/кг серотонина до тех пор, пока уровень гипертонической реакции не станет равным уровню до применения лекарства.

Результаты эксперимента приведены в табл.4.

Соединение по примеру 11 (цис-изо« мер, дигидрохлорид) при применении в дозах не менее 0,1 мг/кг показывало зависимое от дозы и устойчивое торможение гипертонической реакции на серотонин.

Пример 27. Кальций-антагонистическое действие.

У крысы со спонтанной гипертонией (возраст 14 недель, самец) удалили брыжжейку и ввели через брыжжеечную артерию раствор Кребса-Гензелейта при нагревании до 37 0. Основной ток равнялся приблизительно 4 мл/мин при давлении перфузии около 40 мм рт.ст.

Используемое как индикатор антагонизма кальция торможение роста давле- ния перфузии вызвано инъекцией в брыжжеечную артерию за 30 мин до инъекции КС3.

Результаты приведены в табл.5.

В случаях неприменения соединения, у контрольной группы, увеличение давления перфузии, вызванное KCf было 73-20 (величина для 8 случаев—

АХЕИ/мм рт.ст., показана в таблице как 100X). Соединение примера ll (цис) показывало в зависимости от дозы значительное торможение вызванного КС(увеличения давления перфузии.

Пример 28. Мочегонное действие.

В эксперименте использовали четыре из пяти групп крыс со спонтанной гипертонией (возраст 13 недель, сам цы). Испытуемое соединение, суспендированное в изотонической соли с небольшим количеством гуммиарабика и вводили орально в количестве 25 мл/кг, Изотоническая соль, содержащая только гуммиарабик, была дана контрольной

40 группе. После применения каждая крыса была посажена на 5 ч в клетку для сбора мочи. Измеряли количество мочи и количество мочевого Na и К . Кон+ + ,центрация Na и К была определена

45 при помощи планомерного спектрофотометра (тип Хитачи 205 ДТ).

Результаты показаны в табл.б.

Соединение примера 11 (цис-изомердигидрохлорид) при применении орально в дозах 3 мг/кг способствовало

Ф Ф выделению мочи, а также Na и К, а при применении орально в дозах 10 и

30 мг/кг вызвало значительное увели+ чение количества мочи и Na и К

Пример 29. Противотромбозное деиствие.

Взрослые непородистые собаки были подвергнуты торакотомии под наркозом (пентобарбитал-натрия). Внутри»

1346044

14 коронарный тромбоз был произведен согласно методу Фолтса и др, Артериальную канюлю вставляют в левую окружающую венечную артерию, и артериальную кровь пускают из общей сонной артерии через экстракорпоральную цепь для перфузии артериальной крови. Ток коронарной крови замеряют с помощью электромагнитного зонда тока крови, помещенного в экстракорпоральной цепи. Пластиковый констриктор располагают вокруг. окружающей венечной артерии для ее сужения на 70807. Образование внутрикоронарного тромбоза устанавливают по периодически появляющимся уменьшению и увеличению коронарного кровотока, так как известно, что тромбоцитарные тромбозы образуются в суженном участке вследствие турбулентного тока и смываются градиентом повышенного давления. Частое образование и устранение тромбозов приводит к периодическому измерению коронарного кровотока.

Таким образом, in vivo эффективность противотромбозного действия испытуемого соединения определяется по частоте изменения коронарного кровотока.

Испытуемое соединение было введено внутривенно.

Когда был установлен констриктор на окружающующую венечную артерию, то коронарный кровоток постепенно уменьшился с начального 20-30 мл/мин, а затем резко увеличился.

Уменьшение и увеличение коронарного кровотока периодически повторялось с частотой 5-15/30 мин.

Результаты эксперимента приведены в табл.7.

Соединение примера ll (цис-изомер-дигидрохлорид) при внутривенном применении приводило к уменьшению частоты периодического изменения коронарного кровотока в зависимости от дозы, Пример 30. Действие, облегчающее спазм сосудов головного мозга после экспериментального арахноидального кровоизлияния.

В эксперименте использовали шесть коротконогих гончих собак весом 10—

14 кг. Для цереброваскулярной ангиографии предварительно была вставлена полиэтиленовая канюля в правую позво ночную артерию под действием пенто5

55 барбитала (30 мг/кг внутривенно). Цереброваскулярную ангиографию проводили под действием пентобарбитальной анестезии дважды через каждые 2 с сразу же после инъекции 10 мл контрастного вещества, иодамидового глутамина, через вставленную канюлю с использованием рентгенографа МеЫх50 V.Ñóáaðàõíoèäàëüíoå кровоизлияние было спровоцировано инъекцией 5 мл свежей аутологичной крови, взятой из вены нижней конечности и cistuna

magna при помощи спинальной иглы при анестезии пентобарбиталом через 2 дня после имплантации канюли. Цереброваскулярная ангиография была сделана до. и после 3,6 и 13 дней после субарахноидального кровоизлияния, и на рентгеновском снимке был измерен диаметр основной артерии.

Животных разделили на 2 группы по

3 особи в каждой. Одну группу использовали в качестве контрольной, а другой было дано соединение примера 13 (соль моногидрохлорида). Указанную смесь вводили дозами по 30 мг/кг орально в день субарахноидального кровоизлияния, 1 мг/кг внутривенно сразу после субарахноидального кровоизлияния и 30 мг/кг орально — ежедневно в последующие 13 дней.

Результаты эксперимента приведены в табл.8 (диаметр основной артерии до субарахноидального кровоизлияния и его изменение после субарахноидального кровоизлияния).

В контрольной группе диаметр основной артерии уменьшился примерно на

40-60Х через 3-6 дней после кровоизлияния, что свидетельствует о появлении церебрального спазма сосудов.

У животных, которым вводили соединение по примеру 13„ уменьшение диаметра основной артерии было небольшим, и степень уменьшения была значительно ниже по сравнению с контрольной группой.

Пример 31„ Действие на по.— чечную циркуляцию, В эксперименте использовали коротконогих гончих собак с нормальным кровяным давлением весом 9-14 кг. Лапаротомия была сделана вдоль средней брюшной линии под действием пен- тобарбитала. Для измерения тока крови в почках левая почечная артерия была свободно разрезана и вокруг нее был установлен электромагнитный датчик

16

1346044 тока крови. Полиэтиленовая трубка ретроградно была вставлена и зафиксирована в брюшной аорте, концы провода электромагнитного датчика тока крови и полиэтиленовой трубки были пропущены под кожей и выведены наружу на конце шеи.

Через неделю или более после операции животные были подвергнуты эксперименту без действия наркоза. Ток крови почек измерялся электромагнитным датчиком тока крови, а систематическое кровяное давление — при помощи датчика давления. Частота удара сердца измерялась тахометром пульса, включающимся под действием волн пульса.

Соединение по примеру 13 (моногидрохлорид), вводили орально, через

2-3 ч производили измерения.

При контрольном введении лактозы (10 мг/кг, 7 экспериментов орально) никаких изменений в систематическом кровяном давлении, частоте ударов сердца и почечном токе крови не наблюдалось в течение 7 ч.

Применение 3-10 мг/кг испытуемого соединения привело к небольшому снижению систематического давления крови, но.не повлияло на частоту ударов сердца. 1Почечный ток крови заметно увеличился ° Действие продолжалось в течение 7 ч.

Результаты эксперимента приведены в табл.9., Пример 32. По методике примера 24 был вычислен серотонергический блокирующий эффект испытуемых соединений.

Результаты сведены в табл.10.

Пример 33. Соединение, полу" ченное в примере 13 (моногидрохлоР ), вводили подкожно IC3:ICR мышам 4-недельного возраста и IC):

Wistsr крысам 5-недельного возраста и вычисляли острую токсичность, ?Ю п мг/кг: для мьппей 1000-2000, для крыс > 5000.

Соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения ишемических кардиопатий в виде различных лекарственных форм.

Таблетки (на 1000 шт), г: метилцис-3-окси-7-метокси-4- (3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил)-3,4-дигидро2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилатгидрохлорид (А) 10; лактоза 90; зерновой крахмал 29; стеарат магния 1.

Формула изобретения

1, Способ получения производных

I 5-бензоксатиепина, формулы 1

В 1 S (СН 213 и (у Rg

45 2> Оl где R, — водород;

R — низшая алкоксигруппа;

R u — взятые вместе образую т вместе с атомом азота, с которым они связаны, пиперазиновое кольцо, замещенное фенилом, п — фторфенилом, низший алкилфенилом, или пиперидиновое кольцо, замещенное фенилом или п-фторфенилкарбонилом, или R — низший алкил, à R — диметоксифенилэтил;

IG r соединения А, 90 r лактозы и

17 г крахмала перемешивают и гранулируют пастой, приготовленной из 7 г

5 крахмала. Добавляют к гранулам 5 г крахмала и 1 r стеарата магния. Смесь сжимается машиной, изготовляющей таблетки. Получают 1000 таблеток диаметром 7 мм. Каждая таблетка содержит

l0 мг соединения А.

Капсулы (на 1000 шт), r: метилцис-3-окси-7-метокси-4-(3-(4-фенилпиперазин-l-ил)-пропил1-3,4-дигидро2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбокси-лат-гидрохлорид 10; лактоэа 135; тщательно размельченная целлюлоза

70; стеарат магния 5.

Все ингредиенты перемешивают и заполняют 1000 желатиновых капсул

2р И 3.

Каждая капсула содержит 10 мг действующего вещества.

Раствор для инъекции (на

1000 мл), r: метил-цис-3-окси-725 метокси-4-13-(4-фенилпиперазин-1ил)пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат-тартрат 10; хлорид натрия 9; хлорбитанол 5.

Все ингредиенты .растворяют в з0 1000 мл дистиллированной воды, полученным раствором заправляют 1000 коричневых ампул. Каждая ампула содержит 1 мл раствора. Воздух вытесняют из ампул азотным газом и ампулы за35 паиваются. Все стадии приготовления осуществляются в стерильных условиях.

У-группа «C - 0 или «.СН-ORs, где R — водород или низший алканоил;

5 или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II! саосн, ерs 1сн,Ц > "= .а где Ч вЂ” галоген, У,В,Rs имеют укаэанные значения, Таблица 1

Хлоргидрат, т.пл. С

Пример

СтбН 006 Б

НС 1/2 НO

Порошок

2,67 (2,71).

НС1, 1/2 Н 0

6,97 (6,77) С„Н„,Н0,8 .

56,68 (56,67) 2,51 (2,54) НС8 1/2 Н 0

5,80 (5,73) C „Н „F<0 S

57,38 (57,59) 2,40 (2,49) C s H „Н 0р $ 2 HCE

4, 82 (5,01 )

140150

Ы,71 (52,44) 4,79 (4,89) 5,82 (5,99) В скобках даны рассчитанные значения.

Таблица 2

Концентрация, М

КоличеТорможение сжатия, вызванного

Соединение ство случаев серотонином, X

10 ,По примеру 9

85,7 9,7

67,2 + 8,0

3-цис-Иэомергидрохлорид

100

76,0 + 5,3

93,3 + 6,9

73,5 10,2

10

По примеру 12

СН 0С >

t 5 -4сн,сн,(-ОСЕ>

О (i /x F

1346044 18 йодвергают взаимодействию с соединением формулы Ш: Я3 ни

Qg где Н> и R èìåþò укаэанные значения, в среде органического растворителя при температуре от 60 С до температуры кипения и выделяют целевой продукт в свободномвиде илив вйдесоли.

Элементный анализ для хлоргидрата, Ж .т

С Н 3

60,14 (60,39) 5,69 (6„82) 55,95 (55,81) 6,52 (6,48) С Н, И О ЯР 2 НС3 1/2 Н 0

134б044

Таблица 3

Концентрация, Mr

Соединение по примеру серотонином, 7

13 (моногидрохлорид) 10

20 10

Таблица 4

Время, требуемое для развития максиПродолжительК-во случаев

Максимальное

Доза, мг/кг ность, ч мального торможения, ч

Соединение по примеру ll

27,8

30,9

72,0

Изменение давления перфузии при инъекции КСЕ, 7.

Доза, М

Контроль

100 (8) Соединение по примеру 11 (цис) 10 (3) 10 (5) 3 10 (3) +

В скобках — количество случаев

0,1 4

0,3 4

1,0 3 торможение, Ж

84+ 3

51 + 1430+ 2

Количество случаев

Торможение сжатия, вызванного

57 1 7,1

87,5 + 9,0

70,7 + 2,0

21

1346044

Таблица 6

Количество мочи,, мл/100 г/5 ч

Количество животДоза, мг/кг орально

К ных

Контроль

1,02 + 0,10 128 и 15

Соединение по примеру 11 (цис) 59+ 8

ll,41 О, 18

74 + 0,15

1,97 0,20

771 5

81 8

88 9

p 0,05.

"р - 0,01.

Таблица 7

Частота периодического изменения коронарного кровотока

Доза, мг/кг

Через 0-30 мин Через 3060 мин

Перед применением

8,86 1,94 5,71 + 1,06

3,8 2,62

4,75 1,80

0,33 + 0,33

P 0,05

P 0,001

Таблица 8

Изменение артериального диаметра после субарахноидального кровоизлияния 7.

Группа животных через

3, дня через

6 дней через

13 дней

Контроль1,47 0,02 -38,3-"3,7 -59,3+3,8 -12,7 9,9 ная

1,07 0,0? -2,7+2,7 -20,7+12,0 -5+5

Опытная р а 0,05.

««p < 0,01.

7,25 + 1,03

8,0 1,73

Артериальный диаметр до субарахноидального кровоизлияния, мм

160 + 19

169 и 20

192 + 15

23

1346044

Т а б л и ц а 9

Дозы, мг/кг

Количество опыМаксимальные изменения через 2-3 ч после введения, 7.

Систематическое давление крови

Частота ударов Почечное сердца давление крови тов

3 3 -6,6 Т 4,0

10 3 -11,3 «+ 0,9

+2,8 + 3,7

+3,8 и 5 9

23,2 t 9,4

46,1 + 8,0

Таблица 10

Концент- Ингибиров ание рация, сжатия

Соединение по примеру

87,5 9,0

50,4 7,0

10

82,8

27,2 + 1,5

87,8 + 3,0 4,7 + 2,2

99,2 т 0,8

12,2 «+ 37,0

10

1 0

Составитель Л.Дьяченко

Редактор Л.Веселовская Техред Л.Сердюкова Корректор А.Зимокосов

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 4935/57

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãoðoä, ул.Проектная,4