Способ получения (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами

 

Изобретение касается производных aзoтoгeтepoцикличeckиx соединений , в-частности получения 2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, азолинил оксиалкиламидов (АХ) общей формулы АОС(сН2)пО , Н где п 1-6;К, или (R, + + К2)-карбонил, R, Н, С,-С -алкил, фенил, бензил, С,-Се-оксиалкил, R Н; Y Н или галоген, А - группа, образующая амид, где заместителями азота является Н, С,-С -алкил, С,- С -оксиалкил или его алифатические С,-Cg-ацилаты, ,-арилацилаты, а также циклические заместители: С,-Сд-циклоалкил; . -циклоалкил- (низший) алкил; фенил; фенил-(низший) алкил, мЪрфолинил, пиперидинил, пергексиленил, пирролидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил или индолинил.Соединения АХ ингибйруют фосфодиастеразу, метастазирование и проявляют инотропную активность. Цель изобретения - синтез новых соединений указанного класса, обеспечивающих другую совокупность биологических активностей, позволяющих их использовать в медици- .не. Получение АХ ведут из соединения общей формулы 2,3, ОЛИ- ИХ ИЕМоднесо- XHH- щей ю + ил, а, и - е , илший) A-C-(CHj) -0 ;SrN-CR RjNHchr3C(0)OR5 , ° где А, Y, R,, R, R, n указаны выше; Rg С,-Сg-алкил, последовательно подвергают реакции с циангалогенидом и основанием с выделением целевого АХ, где R Н, и его алкилированием с получением АХ, где R С -С -алкил. Когда в АХ А - амид, а атом азота замещен С -Сб-оксиалкилом, то ведут зтерификацию с получением АХ, где А алифатический С -С -ацилат, или арильный , -ацилат оксиалкильной группы. Вьщеление целевого АХ ведут либо в виде основания, либо в виде фармакологически приемлемой соли с кислотой, либо в виде оптических изомеров. Испытания показывают, что АХ способны ингибировать фосфодиастеразу и метастазирование рака легких, мелакомы, а также проявлять инотропную активность. Токсичность АХ по мг/кг. 3 табл. i С о: CN

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

CR) R2NHCHR9C(P) PR, А-С-(СН ) -О

2 и

О

Y оР Р

CO

4Р

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО ДелАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3706049/23-04 (22) 15.02.84 (31) 467. 125 (32) 16.02.83 (33) VS (46) 30.10.87. Бюл. 9 40 (71) Синтекс (Ю.СА) Инк. (US) (72) Гордон Генри Джоунс (GB), Майкл

Чарльз Венути, Роберт Алварез и Джон Джозеф Бруно (US) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Патент США И - 3932407, кл. 260-256.4, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (2-ОКСО-1,2,3, 5-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО- j2, 1-Ь) ХИНАЗОЛИНИЛ) ОКСИАЛКИЛАМИДОВ, ИХ ОПТИЧЕСКИХ

ИЗОМЕРОВ ИЛИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается производных азотогетероциклических соединений, в.частности получения (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо (2,1-Ь)хиназолинил)оксиалкиламидов (АХ) общей формулы

АОс(снр)д О R) 2 о -о

Я

Rg где п = 1-6; R, и Н вЂ” Н ли (R, +

+ К )-карбонил, R = Н, С,-С -алкил, фенил, бензил, С -С -оксиалкил, R4=

= Н Y = Н или галоген, А — группа, образующая амид, где заместителями азота является Н, С -С -алкил, С,—

С -оксиалкил или его алифатические

С,-С -ацилаты, С7-С, -арилацилаты, а также циклические заместители:

С, -С8-циклоалкил; С -С, -циклоалкил(низший) алкил; фенил, фенил-(ниэший) „,б0„„1349700 А 3 (51) 4 С 07 D 487/04 // А 61 К 31/505 алкил, м рфолинил, пиперидинил, пергексиленил, пирролидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил или индолинил.Соединения АХ ингибируют фосфодиастеразу, метастазирование и проявляют инотропную активность. Цель иэобретениясинтез новых соединений указанного класса, обеспечивающих другую совокупность биологических активностей, позволяющих их использовать в медицине. Получение АХ ведут из соединения общей формулы

R, R, п указаны выше, Нб = С,-Сд-алкил, последовательно подвергают реакции с циангалогенидом и основанием с выделением целевого АХ, где Н = Н, и его алкилированием с получением АХ, где R = С<-С -алкил.

Когда в АХ А — амид, а атом азота эамещен С„-С6-оксиалкилом, то ведут этерификацию с получением АХ, где

А = алифатический С,-Сь-ацилат, или арильный С -С, -ацилат оксиалкильной группы. Выделение целевого АХ ведут либо в виде основания, либо в виде фармакологически приемлемой соли с кислотой, либо в виде оптических изо- меров. Испытания показывают, что АХ способны ингибировать фосфодиастеразу и метастаэирование рака легких, мелакомы, а также проявлять инотроп- ную активность. Токсичность АХ по

LD „ =1500 мг/кг. 3 табл.

1 13

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолинов, обладающих ингибирующими фосфодиэстеразу свойствами, а также инотропной и ингибирующей метастазирование активностями.

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду имидазохиназслинов, обладающих новой совокупностью биологических свойств, позволяющих использовать их в медицине, Пример 1. N- t?-(N-циклогексил-И-метилбутирамид)-окси-2-аминобензил}-глицинат.

К раствору N-циклогексил-N-метил-4-{3-формил-4-нитрофенил)-оксибутир.амида (25 ммоль), гидрохлорида глицинэтилового эфира (6,95 г, 50 ммоль) и молекулярных сит с диаметром пор о

3 А (5,0 r) в метаноле (75 мм) шприцем добавляют глицинэтиловый эфир (20,6 г, 200 ммоль). После перемешивания раствора в течение 5 мин при комнатной температуре одной порцией добавляют цианборгидрид натрия (0,95 r, 15 ммоль). Затем реакционную массу перемешивают еще при комнатной температуре 3-4 ч. Затем реакционный раствор фильтруют для удаления выпавших твердых веществ и молекулярных сит, после чего упаривают метанол. Остаток растворяют в этилацетате (300 мл) и промывают 2 н. раствором гидроокиси натрия (2 х х 100 мл} в рассоле (2 х 100 мл), Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают с получением густого сиропа. Из-за неустойчивости масла к перегонке этил-N-(7-И-циклогексил-N-метилбутирамид)-окси-2-ами-! нобензил)-глицинат непосредственно используют на следующей стадии реакции, Аналогичным образом, но используя соответствующий алкиловый эфир а-аминокислоты и алкиламид вместо вышеуказанных реагентов, к альдегидной или кетонной функции соединений, полученных в соответствии с методами получения 4 и 6 соответственно, присоединяют группу эфира а †аминокисло.

Пример 2. Получение N,N-gxзамещенного 4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь1хиназолин-7-ил)-оксибутирамида и родственных соединений. соответствующее соединение вместо этил-N- ((7-(Ы-циклогексил-N-метилбутирамид-4 — ил)окси-2-аминобензил)метил1-глицината получают следующие соединения формулы I:

N-Циклогексил-N-(2-оксиэтил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроиьащазо(2, 1-Ь)хиназоли«-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 185-186 С;

N -Циклогексилметил-N-(2-оксиэтил)40

-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2„1-Ь|хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Фенил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-b õèíàçoëèí45

-?-ил)оксибутирамид, т. пл. 223-224 С; о

М-Циклогексилметил-N-{2-oKcH9THJl)

-4-(2-оксо-5-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазс (2, 1 — Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Фенил-N-метил-4-(2-оксо-3-метил-1, 2, 3, 5-тетрагидроимидазо j2, 1-b)— хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Циклогексил-.N-(2-оксиэтил)-4-(2†ок-6 †хл-1,2,3,5-тетрагидроими дазо (2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Циклогексил-N-(2-морфолинилэтил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимида(;

f0

Густой сиропный остаток по примеру 1 растворяют в абс. этаноле (100 мл) и гидрируют «а 107-ном палладии на угле {1,0 г} до завершения поглощения водорода (приблизительно через 4 ч).

Затем отфильтровывают катализатор сквозь подушку из Celite и последнюю затем промывают начисто абс. метанолом (50 мл), Собранные фильтраты, полученные на предыдущей стадии, обрабатывают бромцианом (3,20 г, 30 ммоль}, а полученный раствор нагревают 16 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения удаляют этанол, а остаток растворяют в этаноле (100 мл) и обрабатывают 6 н. гидроокисью натрия (5 мл, 30 ммоль) н перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Продукт, выпадающий из этой смеси, представляет собой порошок беловатого до рыжевато-коричневого цвета. Порошок дополнительно очищают фильтрацией и промывкой водой, после чего его высушивают и получают N-циклогексил-N--метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)-оксибутирамид с т, пл. 243-244 С.

Аналогичным образом, но используя з 134497 зо р 1-Ь1 хиназолин-7-ил) оксибутирамид, т. пл. 115-117 С;

N-Циклогексил-N-и-бутил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)— хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.

170-172 С;

N-Циклогептил-N-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо (2,1-b)хиназолин-7-ил)оксибу-тирамид, т.пл. 226

228 С;

N-Циклогексил-N-(2-метоксиэтил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 186-187 С„

N-Циклогексил-N-(2-оксиэтил)-4-(2-оксо-б-метокси-1,2,3,5-тетрагицроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Циклогексилметил-N-(2-оксиэтил)20

-4-(2-оксо-З-метил-б-хлор-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2,1-Ь1хиназолин-7-ил)-оксибутирамид;

N-Циклогексилбути".-N-(2-оксиэтил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 25 (2,1-bjõèíàçîëèí-7-ил)оксибутирамид;

N-Циклогексил-N-(2-оксиэтил)-4-(2-оксо-б-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь1хиназолин-7-ил)оксибутирамид; 30

N-Циклогексил-N-(6-оксигексил)-4-(2-оксо-1,2 3 5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь1хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N- xsrorezc -N-метил-4-(2-оксо-6-хлор-1 2 3 5-тетрагидроимидазо Г2 1У Э У.

-Ъ1хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Бензил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2,1-Ь1хинаэолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 232-234 С;

N N-Дибензил-4-(2-оксо-1 2 3 5-тетраУ

40 гидроимидазо (2, 1-Ь) хиназолин-7-ил)— оксибутирамид, т.пл. 194-196 С;

N,N-Дициклогексил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 242-244 С;

Морфолинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетра45 гидроимидазо (2, 1-b) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 288-290 С;

N-Циклогексилбутил-И-(2-оксиэтил)-4-(2-оксо-1 2 3 5-тетрагидроимидазо (, Э У У

2, 1-Ь1хиназолин-7-ил) оксибутирамид;

I—

Пиперидинил-4- (2-оксо-1, 2, 3, 5-те трагидроимидазо (2, 1-Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 276-278 С;

Пирролидинил-.4-(2-оксо-1 2 3 5-тетЭ Э Э

55 рагидроимидазо (2, 1-Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 278-280 С;

1 . Пергексиленил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимндазо (2,1-bjхиназолин-7-ил)—

00 оксибутирамид, т. пл. 217-218 С;

N-Циклооктил-N — метил-4-(2-оксо-1 2

У Ф

3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ъ)хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 234

235 С;

N-Циклопентил-N-метил-4-(2-оксо-1 2 э а

3, 5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 262

263 С;

N-Циклопентил-N-(2-оксиэтил)-4-(2-оксо-б-хлор-i,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,i-b)хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-IJHKJIOIIeH THJIMe TKTI-N- (2-оксиз тил) -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2 1-Ь) хиназолин-7-ил) оксибутнрамид;

N-Циклогексил-N-этил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо(2,1-Ь) хиназолин-7-ил)-оксибутирамид, т,пл. 220221 С;

h-Циклогексил-N-изопропил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2,1-Ъ)— хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.

244-246 С;

N-Метилпиперазннил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

Тетрагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2, 3, 5-те тра гидр оимидаз о. (2, 1-Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 203204 С;

Тетрагидроизохинолинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ъ),хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. .216-218 С; Лндолинил-4-(2-оксо-1,2 3 5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)— оксибутирамид, т.пл, 264-266 С; (+)-Декагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 218220 С;

N-Дифенилметил-N-метил-4-(2-оксо-1,2

3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хинаэолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 232—

234 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо (2Ä 1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 256

258 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь1хиназолин-8-ил)оксибутирамид, т.пл. 113

114 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2, 3 5-тетрагидроимндазо (2,1-Ь)хиназолин-9-ил)оксибутирамид, т.пл. 110

111 С;

5 13

N-Циклогексил-N-метил-7-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-b)хиназолин-7-ил)оксигептанамид, т.пл. 148 !

150 С;

N-Циклогексил-N-метил-2-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо (2,1-b) хиназолин-7-ил)оксиацетамид„ т.пл.

237-239ОС;

N-Циклогексил-N-метил-5-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (?,1-Ь) хиназолин-7-ил)оксипентанамид,т.пл, 206-208 С;

N-Циклогексил-N-метил-6-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)хинаэолин-7-ил)оксигексанамид, т.пл. 208209 С.

Пример 3. К раствору N-циклогексил-N-метил-4-(3-формил-4-нитрофенил)-оксибутирамида (25 ммоль),гидрохлорида метилового эфира D-серина (7,0 г, 50 ммоль) и молекулярных сит о с диаметром пор 3 А (5,0 г) в метаноле (75 мл) добавляют метиловый эфир

D-серина (20,6 r, 200 ммопь). После перемешивания раствора в течение 5 мин при комнатной температуре одной порцией добавляют цианборгидрид натрия (0,95 r, 15 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3-4 ч, Затем реакционный раствор фильтруют в целях удаления выпавших твердых веществ и молекулярных сит, после чего удаляют метанол упариванием„ Полученный остаток растворяют в этилацетате (300 мл) и промывают 2 н. раствором едкого натра (2 х 100 мл) в рассоле (2 х 100 мл). Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают с получением густого сиропа. Последний растворяют в абс. этаноле (100 мл) и гидрируют на 107-ном палладии на угле (1,0 г) до завершения поглощения водорода (примерно через 4 ч). Катализатор удаляют фильтрацией сквозь подушку из Celite,ïoñëå чего последнюю промывают начисто с помощью абс. этанола (50 мл), Собранные фильтраты, полученные в соответствии с предыдущим абзацем, обрабатывают бромцианом (3,?О r, 30 ммоль), а полученный в результате раствор нагревают 16 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения удаляют этанол, а остаток растворяют в этаноле (100 мл) и обрабатывают 6 н, раствором едкого натра (5 мл, 30 ммоль),после чего его перемешивают 2 ч при комнатной температу49700

55 ре. Из этой смеси осаждают продукт и повторно очищают его путем фильтрации и промывки водой и высушивают с получением N-циклогексил-N-метил- 4-(2-оксо-З-D-оксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо (2, 1-Ь) хиназолин-7-ил)—

-оксибутирамида с т.пл, 218-219 С.

Аналогичным образом, но заменяя метиловый эфир Э-серина другими соответствующими оптически активными эфи рами аминокарбоновых кислот, можно получить оптические изомеры формулы l:

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-L-оксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2„1-bjхина.золин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 219-220 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-L-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо

l2, 1 — Ь!хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 119-120 С„"

N-Циклогексил-N-v;тил-4-(2-оксо-3-D-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1 -Ь!хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 120-121 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-D-этил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т пл. 185-186 С;

N-Циклогексил-М-метил-4-(2-оксо-3-L-этил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-b)хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 184-185 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-D (i-oêñHýòèë)-1,2,3,5-тетрагидроимидазо !2 1 — b) хиназолин-7-ил) оксибутирамид, т. пл. 211-212 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-

-L-(1-оксиэтил)-1,,2,3,5-тетрагидроимидазо (?,1-Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 210-211 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-D-изопропил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь!хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 178- 79 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-T. — изопропил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь!хиназолин-7-ил) оксибутирамид, т. пл. 176 †1 С;

N-Циклогексил-И-метил-4-(2-оксо-3-D-бензил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь) хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 228-229 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-L-бензил-1,Z 3 5--тетрагидроимидазо (2,1-bjхиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 228-229 С;

iJ-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-D-фенил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо

10

30

7 13 (2,1-Ь1хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 201-202 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-L-фенил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-bJ хиназолин-7-ил) оксибутирамид, т.пл. 201-202 С;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-D-ацетоксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-L-ацетоксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2,1-b) хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-D-карбамоилметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-bjхиназолин-7-ил)оксибутирамид;

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-3-L-карбамоилметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-bJхиназолин-7-ил)оксибутирамид.

Пример 4. Получение N-циклогексил-N-(ацетоксиэтил)-4-(2-оксо-

-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-bJ хиназолин-7-ил)оксибутирамида и его аналогов осуществляют следующим образом.

Аналогичным образом, но используя соответствующее N-оксиалкиловое соединение по примеру 2 вместо N-циклогексил-N-(ацетоксиэтил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ъ) хиназолин-7-ил)оксибутирамида, все

N-оксиалкилзамещенные соединения превращают в соответствующие ацилаты:

N-циклоrексил-N-(ацетоксиэтил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 164-166 С;

N-Циклогексил-N-(изопропионилоксизтил)-4-(2-оксо-1,2 3 5-тетрагидроимидазо(2,1-Ь1хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 154-155 С;

N-Циклогексил-N-(бутирилоксиэтил)-4.-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-b)хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 152-153 С;

N-Циклопентил-N-(бензоилоксиэтил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-bjхиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 94-95 С.

Пример 5. К раствору этилового эфира (3,2 r, 10 ммоль) и бромистого тетра-N-бутиламмония (6,44 r, 20 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляют водный КОН (1,5 в 5 мп Н О) и перемешивают в течение ночи при комнат49700 8 ной температуре. Затем добавляют молекулярные сита (3 Х, 25 г), после чего смеси дают стоять 3 сут. Затем добавляют N-метилциклогексиламин (2,6 мл, 20 ммоль) и бис-(о-нитрофенил)фенилфосфонат (10 r, 25 ммоль) и встряхивают смесь 24 ч. Смесь затем отфильтровывают через Celite а ДИФ упаривают под высоким вакуумом. Остаток растирают с 57.-ной гидроокисью аммония и этанолом (i: 1) с получением осадка, который собирают фильтрацией, промывают этанолом и высушивают, получая таким образом N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид с т.пл. 243

244 С.

Пример 6. Соединения формулы I, где R — водород, переводят в таковые, где R< С,-С -алкил, бензил или окси-низший алкил, следующим образом.

К раствору N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-bJхиназолин-7-ил)оксибутирамиде в сухом ДМФ добавляют гидрид натрия (1,05 эквивалента). Смесь перемешио вают 30 мин при 60 С с получением однородного раствора. Затем шприцем впрыскивают 1-бромбутан (1,1 эквивалента) после чего смесь перемешиЭ о вают 2 ч при 60 С. Затем упаривают растворитель, а остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным рассолом, высушивают и отфильтровывают. После упаривания растворителя получают N-циклогексил-N-метил-4-(1-бутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-b) хиназолин-7-ил) оксибутирамид, Пример 7. Превращение свободного основания в соль °

Двухкратный стехиометрический избыток ЗЕ-ного хлористого водорода в метаноле добавляют к раствору 1,0 г

N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазс 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида в 20 мл метанола. Затем до завершения осаждения добавляют диэтиловый эфир. Полученный продукт отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают воздухом и перекристаллизовывают с получением гидрохлорида И-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-bJхиназолин-7-ил)оксибутирамида с т.пл. 232-234 С.

Пример 10. Предлагаемые соединения — свободные основания или фармакологически совместимые соли с кислотой — можно вводить оральным путем в виде таблеток. Хотя количественная доля действующего начала в любом случае может составлять 5-90Х препарата, она предпочтительно должна обеспечить введение в организм

20-100 мг действующего начала на таблетку. Ниже приведена типичная формулировка таблеток, в которой действующим началом является N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2,1-bfхиназолин-7-ил) оксибутирамид, Она, однако, может быть использована и для образования

55

9 13497

Аналогичным образом все соединения формулы I в виде свободного основания можно превратить в соответствующую соль с кислотой путем обра5 ботки хлористым водородом или другой из вышеперечисленных кислот, образующих фармакологически приемлемые соли.

Пример 8. Превращение соли в свободное основание. 1Р

1,0 r гидрохлорида N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамида, взвешенного в 50 мл эфира, перемешнвают с двухкратным сте- 15 хиометрическим избытком разбавленного водного раствора карбоната калия до полного растворения соли. Затем полученный органический слой отделяют, два раза промывают водой, высу- 2р шивают сульфатом магния и выпаривают с получением N-циклогексил-И-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5 -тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамида в виде свободного основания. 25

Пример 9. Непосредственная взаимозамена солей с кислотами.

1,0 r N N-дибензил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-b) хиназолин-7-ил)оксибутирамидацетата ра- Зр створяют в 50 мл воды, содержащей стехиометрический эквивалент серной кислоты, и полученный раствор выпаривают досуха. Затем полученный продукт взвешивают в этаноле и фильтруют, высушивают воздухом и перекристаллизовывают из метанола / ацетона с получением N N-дибензил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)окси- 4р бутирамидсульфата.

10 таблеток из любого другого соединения, представленного формулой I:

Количество на таблетку, мг

Компоненты

Действующее начало

Крахмал кукурузный

Лактоза, высушенная распылением

Стеарат магния

153

Вышеуказанные компоненты хорошо смешиваются и прессуются в таблетки с насечкой.

Пример 11. Другой тип препарата для орального введения представляют собой желатиновые капсюлы с твердой оболочкой, которые заполняют порошком, содержащим действующее начало в желаемом количестве.Используя действующее начало по примеру 6, оли с кислотами или другое соединение по формуле I с применением нижеуказанных ингредиентов можно получить желатиновые капсюлы с твердой оболочкой:

Количество на таблетку, мг

Компоненты

Действующее начало

Лактоза, высушенная распылением

Стеарат магния

100

148

Компоненты

Действующее начало, r

Фумаровая кисло0,1

0,5 та, r

Вышеуказанные компоненты хорошо смешиваются и заполняются в желатиновые капсюлы с твердой оболочкой.

Пример 12. В целях орального введения предлагаемые соединения можно еще препаратировать в виде суспензий. Для приготовления подобных суспензий можно использовать любое соединение формулы I .либо в свободном виде, либо в виде соли с кислотой. Суспензия для орального введения имеет, например, следующий состав:

13

2,0

0,035

0 5

Доза, мг/кг

Летальность

О/3

О/3

О/3

500

Полученные результаты показывают, что ЛД N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо(2, l—

-Ь)хинаэолин-7-ил)оксибутирамида при внутрибрюшинном введении составляет

>1500 мг/кг. При оральном введении испытуемого соединения в виде водной суспензии (в полисорбате 80) были получены нижеследующие результаты:

Доза, мг/кг

Летальность

1500 О/3

1000 О/3

500 О/3

ЛД (орально) N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3 5-тетрагидроимидазо (2,1-b)хиназолин-7-ил)оксибутирамида тоже составляет >1500 мг/кг.

Пример 14. Активность фосфодиэстеразы циклического АМФ и инХлорид натрия, г

Метил парааминобензойная кислота, г 0,1

Сахар гранулированный, r 25,5

Сорбитол (707-ный раствор), г 12,85

Вигам К, г 1,0

Ароматиэирующее вещество, мл

Красители, мл

Вода дистиллированная до, мл 100

Пример 13. Острое и замедленное токсичное действие N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-bJхиназолин-7-ил) оксибутирамида.

Для исследования токсичности использовали три группы, состоявшие каждая из трех мышей-самцев (Sim (1CR)3 ) весом ок. 20-24 г. Мышам внутрибрюшинно вводили N öèêëîãåêсил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ъ хиназолин-7-ил) оксибутирамид в виде водной суспензии (в полисорбате 80 /poly sorbate 80/). Определяли острое и замедленное летальное действие соединения на мышей:

5

l5

?О

35 гибирование агглютннации тромбоцитов определяли следующим образом.

Испытание на ингибирояание активности фосфопиэстеразы циклического AM

Ингибирование активности фосфодиэстеразы циклического АМФ предлагаемыми соединениями определяли по методу авторов Фильбэрна и Карна с использованием 1 микромолярного количества циклического АМФ в качестве субстрата. Фосфодиэстеразу циклического АМФ человеческих тромбоцитов получали от человеческих доноров. Полученные тромбоциты изолировали и промывали центрифугированием, причем разрывались мембраны в результате замораживания с последую;цим оттаиванием и гипотоническим лизисом, после чего растворимый энэим выделяли путем высокоскоростного центрифугирования. Знзим хранили в определенных порциях при температуре -20 С.

Агглютинация тромбоцитов.

Кровь собирали в эвакуированные трубки, содержавшие цитрат натрия (30 ммоль}. После центрифугирования собирали плазму, богатую тромбоцитами. После агглютинации осуществляли нефелометрический способ, описанный автором Борном.

Результаты испытания на ингибирование фосфодиэстеразы циклического

АМФ (относительно теофиллина) приведены в табл. 1.

В ней сведены значения IC для

5G с фосфодиэстеразы человеческих тромбоцитов и значения IC для фосфодиэстеразы крысиного сердца.

Пример 15. Инотропная активность предлагаемых соединений.

Помесных собак анестезируют внутривенным введением 35 мг/кг пентобарбитала натрия с прибавлением в случае необходимости нужных веществ. Кровяное давление измеряют с помощью датчика давления по Статхаму (Statham) при помощи канюпи, введенной через бедренную артерию в брюшную аорту.

Число ударов сердца измеряют с помощью кардиотахометра электрокардиограммы с электродами из свинца-11.

Сокращающее усилие правого желудочка измеряют с помощью тензодатчика по

Вольтону-Броди (4lalton-Broddie) сшитого с правым желудочком с последующим вскрытием грудной клетки разрезом по грудинной линии. Для венти13

Легочные метастазы (в среднем) Контрольная жидgg кость

М-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,125 -Ь)хинаэолин-7-ил)оксибутирамид (5 мг/кг) 10

3 (р < 0,02) Контрольная жидкость

1,5 (р « 0 01) ляции собак воздухом помещения с помощью эндотрахеального тубуса используют респиратор Харварда (Harvard Respirator). Собак билатерально ваготомируют. После лапаротомии по средней линии в двенадцатиперсную кишку для введения в него испытуемого соединения сшивают канюлу, а в бедренную вену вводят канюлю для введения иэопротеренола. Все данные регистрируются прибором Beckman

R 611 Dynoqraph.

Определяют реакцию каждой собаки, причем изопротеренол вводят внутривенно в дозах в интервалах полулогорифма от 0,007 до 2,1 или 6,67 мкг/кг

Испытуемое соединение вводят в двенадцатиперсную кишку, обычно сначала ,при низкой дозе (2 мг/кг) и потом при повышенных дозах, т.е. при

6,32 и/или 20 мг/кг (если необходимо). В определенных случаях некоторые соединения вводят в двенадцатиперсную кишку в дозах 0,316—

3,16 мг/кг.

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Пример 16. Активность, ингибирующая метастазирование рака легкого Льюиса (спонтанные метастазы).

Мышей-самок штамма С57В1/6 весом

16-18 г заражают подкожно между паховой и подмьппечной областями 0,2мл свежеприготовленной кашицей клеток опухоли. Мышам орально вводят либо контрольную жидкость 0,57-ную карбоксиметвпцеллюлозу (КМЦ), либо испытуемое соединение в суспензии в

0,57-ной КМЦ. Начинают обрабатывать мышей через. один день после их заражения клетками опухоли и продолжают обрабатывать их каждый день на протяжении всего эксперимента. Через

20-21 сут после заряжения умерщвляют мышей, определяют вес первичной опухоли и число метастаз в легком; подсчитывая их под препарировальным мик-, роскопом.

Результаты эксперимента приведены в табл. 3.

Пример 17. Активность против метастазирования меланомы В-16.

Мьппам-самкам штамма С57В1/6 весом

16-18 r внутривенно вводят 7,5 х 10 жизнеспособных клеток меланомы штаммов В16-В .6 или В16-F10 между вышеуказанными областями тела. Затем мышам орально вводят контрольную жид49700 i4 кость или испытуемое соединение, начиная с первого дня после введения опухолевых клеток и продолжая ввод ежедневно вплоть до умерщвления мы5 шей через 20-21 сут после введения опухолевых клеток. Затем вьппеописанным образом определяют число легочных метастазов.

Воздействие N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь1хиназолин-7-ил)оксибутирамида на искусственно вызванные метастазы меланомы В16-В .6:

Введенное средство или соединение

Воздействие N-циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамида на искусственно вызванные метастазы меланомы В16-Р10:

Введенное средство Легочные метастаÇ5 или соединение зы (в среднем) 40

N-Циклогексил-Н-метил-4-(2-оксо-1,2 3 5-тетрагидроимидаэо (2,1-bJ хиназолин-7-ил)ок45 сибутирамид (5 мг/кг) Формула изобретения

Способ получения (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо — (2,1-bJхиназолинил) оксиалкиламидов общей формулы I

16

1349700 где и =

R I

R г

R

Y

А— о тли единение

Таблица 1! п

«%

Положение

+%. +

Соединение

Относительная потенция т омбоциты се. рдце г (и М1 р

ICю (и М3 — 1

21600

12 5

260

21600

12,5

10400

26,0

350

N-Метил-N-фенил

10400

240

26,0

N-Метил-N-бензил

9,2

29300

N,N-Дибензил

N-Метил-И-дифенилметил

18000

15 0

18600.

1,4

169

7000

1600

Морфолинил

1040

1500

260

Пиперидинил

1-6; водород; водород или К, и R вместе образуют карбонил;

Водороду С(Сб алкил фенил бензил, С, -Сб-оксиалкил; водород; водород или галоген ; группа, образующая амид, в 10 которой заместителями азота являются водород, С,-C--алкил, С,-Сб-оксиалкил или его алифатические С. -С -ацилаты или С -С,г -арилацилаты,С -Св — 15 циклоалкил или С .-С г -циклоалкил-низший алкил, фенил или фенил-(низший)алкил, морфолинил, пиперидинил, пергек-силенил, пирролидинил тетра- 20 гидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декогидрохинолинил или индолинил, их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами, ч а ю шийся тем, что сообщей формулы II

N-Метил-N-циклогексил

N-Оксиэтил-N-циклогексил

N,N-Дициклогексил 3 (АОС СНг)д ) 0 % 3 3-.- .. СООТГ

Гк)

О NH 6

МН или его оптические изомеры, где Y, R R, R и А имеют указанные значения„

R. — С -С -алкил б < б ". Я последовательно подвергают реакции с циангалогенидом и основанием с выделением целегого продукта, где, К водород, или с алкилированием соединения общей формулы I, rye R< — водород, и выделением целевого продукта, где R — С -С -алкил, или с этерефикацией соединения общей формулы где А — амид. причем атом азота замещен С, -С -оксиалкилом с получением соединения общей формулы I где

А — алифатический С,-С -ацилат или арильный С -С„ -ацилат оксиалкильной группы, и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде фармакологически приемлемой соли с кислотой, или в виде оптических изомеров.

Человеческие Крысиное

1349700

17

794

1700

340

27000

160

10,0

1500

520

180

3550

260

Индолинил

20000

200

13,5

146000

1ю8

4400

330

820

58700

4,6

22500

12,0

16800

16,0

135

2000

1800

150

МО а2,7

193000

1,4

1,0

287000

0,94

180000

<10

3,2

84000

Пироллидинил

Тетрагидрохинолинил

Тетрагидроизохино-. линил (t)-Декагидрохинолинил

Пергексиленил

N -Метил- N-циклогексил

N-Метил-N-циклогексил

N-Метил-N-циклогексил

N-Метил-Н-циклогексил

М-Метил-N-циклогексил

И-Метил-N-циклогексил

Ы-Метил-N-циклогексил

N-Этилацетат-N-циклогексил

И-Этилизобутират-N-циклогексил

N-Этилпивалат-N-циклогексил

Н-Этилбензилат-N-циклогексил

N-Этил-N-циклогексил

N-Изопропил-N-циклогексил

Продолжение табл, 1

270000

19

1349700

Продолжение табл. 1

N-(2-метоксиэтил)-И-циклогексил

<10

1,3

208000

N-Циклогексил

180

38000

N-2-Морфолинилэтил-N-циклогексил

4,1

66000

N-Метил-N-циклогептил

<10

1,0

270000

Оптические иэомеры

% Ф%Ф

N-Циклогексил

N-Метил

3-L-Оксиметил

27,5

9800

N-Циклогексил

N-Метил

3-В-Оксиметил

18,5

14600

N-Циклогексил

N-Метил

5,4

50000

3-D-Метил

%

Потенция в пересчете на теофиллин, значение действия которого на фосфодиэстеразу человеческих тромбоцитов принимается i

«к

Положение оксиалкиламндной боковой цепи на кольце;

Формула I, где 7, R<, R, R и R< — водород;

ФФ+Ф

Формула Iý,гд Уэ R»,ю,R H R< водород

21

Таблица 2

Максимальное воздействие соединения в от максимального действия изопротенерола

Доза, мг/кг

Соединение

Число уда- Кровяное ров сердца давление

Н-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо- 2

-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид 6,23

30

96

44

0,316 18

1,0 50

3,16 53

О, 1 (вв) 43

Таблица 3

Введенное средство Вес первичной Легочные метастазы или соединение опухоли, г + (в среднем) Контрольная жидкость

5, 1+0,4

3,9+0,4

10 5 р а0,05

Составитель .Жукова

Редактор Н.Киштулинец Техред Л.С пейник Корректор Н.Король

Заказ 5203/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

N-Циклогексил-И-метил-4-(2-оксо-З-L-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-bJ хиназолин-7-ил) оксибутирамид

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-З-Р-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2, 1-Ь)хиназолин-7-ил)оксибутирамид

N-Циклогексил-N-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо (2,1-bj хиназолин-7-ил)оксибутирамид (5 мг/кг) 0,316

1,0

3,16

0,1 (вв) Сокращающее усилие правого желудочка

23

69

11

44

58

18

48

72.

17

54

94

13

49

82