Способ получения производных пиридазина

 

Изобретение касается производных пиридазина, в частности получения соединений общей формулы R 4NH-ci N-N CR j-CRz-CR;,, где R, - низший алкил или Rj - Н или R, + Р.2 f-CH CH-CH CH-7; Rj- - Н или R - -(СН2)4 -СН , где п - целое число l,2,3,7;Rs- Н илиСН,; R-H,OH OR,;R7 - низший алкил , которые обладают активностью против конвульсий, стрихнина, бикукуллина, электрошока. Цель изобретениясоздание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут из хлорпроизводного пиридазина и избытка соответствующего амина в среде растворителя (алифатический спирт при кипении реакционной смеси в присутствии меди. Новые вещества имеют токсичность Ь0гр 250 мг/кг и лучшую, чем известные аналоги по действию, активность. 3 табл. СО САЭ сл О) со а сы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 D 237/20

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

R NÍ-C N-N=CR СК,-CR,, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3475703/23-04 (22) 10. 08. 82 (31) 8115546 (32) 11. 08,81 (33) FR (46) 30.11.87. Бюл. У 44 (71) Санофи (FR) (72) Камиль-Жорж Вермут и Жан-Пьер

Шамбон (FR) (53) 547.852.2.07(088.8) (56) Патент Франции 9 2141697, кл. А 61 К 27/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДАЗИНА (57) Изобретение касается производньм пиридазина, в частности получения соединений общей формулы

„„SU „„1356960 А 3 где R — низший алкил или С Н, R —

Н или R „+ Р. = (-СН=СН-СН=СН-11 К вЂ”

Н или С Н R4 (СН ) 4 СН R.gR(, где п — целое число 1,2 3 7; R q — Н или СН„R Н,ОН OR R низшии алкил, которые обладают активностью против конвульсий, стрихнина, бикукул-. лина, электрошока. Цель изобретения— создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса.

Синтез ведут из хлорпроизводного пиридазина и избытка соответствующего амина в среде растворителя (алифатический спирт при кипении реакционной смеси в присутствии меди. Новые вещества имеют токсичность LD <

5о

= 250 мг/кг и лучшую, чем известные аналоги по действию, активность.

3 табл.

1356960

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридазина общей формулы 1

I 3

N N где R низший алкил ипи фенил;

R или

R и Е образуют вместе группу

-СН=СН вЂ” СН=СН- для образования бензольного цикла, присоединенного к пиридазиповому циклу;

R — водород или фенил;

R — группа общей формулы (СН2 1 СН 36 5 где п — целое число 1,2,3 или 7, R — водород или метил;

R< — водород, гидроксил, группа простого эфира общей t)op— мулы

OR7Э где R — низший алкил С1-С„, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение но— вых производных пиридазина, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными аналогами подобного действия.

Пример 1. 3-Бутиламино-4 — ме— тил-6 — фенил-пиридаэин тартрат (CM 30

434).

ГН R — Í R .з з

К а — -(СН) СН ъ

Кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч смесь 10,3 r 3-хлор-4метил †-фенил-пиридазина и 7,5 г бутиламина в 100 мл бутанола. Смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и экстрагируют ее водным 5н. раствором серной IcHcJIoTble Кислый экс— тракт подщелачивают бикарбонатом натрия, затем экстрагируют хлороформом, Раствор промывают водой, сушат и вы— паривают растворитель. Получают маслянистый продукт.

Это масло растворяют в горячем изопропаноле, добавляют эквивалентное количество винной кислоты и нагревают вплоть до растворения. После охлаждения отсасывают твердое бесцветное вещество, которое перекристаллизовывают из изопропанола, т.пл.184186 С, выход 12,5 г.

Тартрат кристаллизуется с двумя

f> молекулами воды.

Следуя такой же методике работы, но заменяя бутиламин эквивалентным количество октиламина, получают тарт1О рат 3-оксиламино-4-метил-б-фенил — пи— ридазина (C 1 30 435), n=7, R<=R<=H, 164-166 С (изопропанол — эфир), выход 54Х.

Пример 2. 3 †(2-Окси-этиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат (СМ 30 094).

Р. — CI-I ° R — Н ° К з

СН С . ОЧ, Кипятят с обратным холодильником в течение трех дней смесь 30,6 г 3хлор †-метил †6 †ф-пиридазина, 36,6 г 2 — амино — этанола и 0,1 г медного порошка в 400 мл бенэола.

Смесь выливают в 500 мл воды и

2 раствор фильтруют через воронку Бюхнера, Экстрагируют этилацетатом и раствор сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуется. Перекристаллизовывают из смеси этилацетат — изопропанол (2:1 по объему). Получают бесцветные кристаллы (20 r), т.пл.151 С. о

Хлоргидрат.

Растворяют 11,45 г основания в

100 мл изопропанола, нагревая вплоть до растворения. Добавляют 4,7 r концентрированной соляной кислоты и оставляют кристаллизоваться при охлаждении. Перекристаллизовывают два ра40 за из метанола.

Получают бесцветный раствор (7 г). т.пл. 200 С.

Пример 3-6. Следуя такой же методике, используя аминоспирт или

46 хлорированное производное, получают соединения (I), показанные в табл.1.

Пример 7. 3-(2-Пропионилоксиэтиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (малеат) (СЧ 30 098).

СН R — Н Г вЂ” Р 4 2» 4

СН СН OCOCF. ОН.

1б г соединения CI1 30 094 (основание, полученное в примере 2) растворяют в 250 мл пиридина путем перемешивания при комнатной температуре.

Затем по каплям добавляют, продолжая перемешивать, 6,3 мл пропионилхлорида. По окончании добавления продол1356960 жают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре, затем выпари— вают досуха. Остаток, растворенный в минимальном количестве хлороформа, хроматографируют на колонне с двуокисью кремния. Элюируя смесью этилацетат — гексан (50:50 по объему), после выпаривания растворителя полу— чают бесцветное твердое вещество.

После перекристаллизации из небольшого объема этилацетата т.пл. !

02 С, вес 8 г.

Малеат.

8 г полученного основания растворяют в 100 мл горячего изопропанола, затем добавляют горячий раствор

4,02 г яблочной кислоты в 10 мл изопропанола, После охлаждения и добавления небольшого количества простого эфира выделяют твердое бесцветное вещество, которое два раза перекристаллизовывают из ацетонитрила. Т.пл.

110 С, вес 6,5 г. Таким же образом, заменяя пропионилхлорид эквивалентным количеством хлористого ацетила, выделяют 3-(2-ацетокси)-этиламино-4метил-б-фенил-пиридазина, Т.пл.127 С.

Малеат: т.пл. 102-105 С (ацетонитрил).

Пример 8. 3-(2-Метокси-этиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (хлоргидрат) (СМ 30 310).

R — СН R — Н R — К

1 З 2 3 "4

CH CH 0CH

Кипятят с обратным холодильником в течение четырех дней смесь 7 г 3хлор-4-метил-6-фенил-пиридазина с

7 г 2-метокси-этиламина в 50 мл бутанола. Горячий раствор выливают в

200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат над сульфатом магния, затем выпаривают досуха. Остаток перегоняют в высоком вакууме. Т.пл. 208-210 С, вес 6,8 r.

Хлоргидрат.

6,8 г основания растворяют в горячем изопропаноле, затем добавляют

2,5 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют выкристаллизовываться. Т.пл. 194 С, вес.6,5 r. Кристаллизуется с 1/2 молекулы воды.

Работая таким же образом, из 3хлор-4,6-дифенил-пиридазина получают 3-(2-метокси-этиламино)-4,6-дифенилпиридазин (СМ 30 340). Основание т.пл. 92 С (диизопропиловый эфир).

Хлоргидрат, т.пл. 193 С (изопропанол).

Пример 9. 3-(2-Метокси-этиламино)-фталазин (хлоргидрат)(СМ

30320).

R u R — -CH=CH-CH=CH- K — Н

М 2 / . У 9 У

R — -СН СН ОСН

Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч смесь 10 г 3-хлор-фталазина и 80 г 2 — метокси-этиламина в

80 мл этанола. Растворитель выпаривают и остаток выливают в 500 мл воды. Подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат и растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуется и его перекристаллизовывают

Продукты вводились перорально за

30 мин до стрихнина в количестве

0,9 мг/кг интраперитонеально. Появление столбнячных припадков, как и смертность отмечали в течение 60 мин, следующих после введения стрихнина.

Антибикукуллиновая активность.

Продукты вводились перорально за

30 мин до введения бикукуллина в количестве 0,9 мг/кг внутривенно. Появление судорожных припадков, столбнячных припадков, как и смертность

55 из смеси изопропанол — диизопропиловый эфир (50:50 по объему). Получают кристаллы бледно-желтого цвета (10 г) т.пл, 131 С. Хлоргидрат °

5 r полученного основания растворяют в изопропаноле и добавляют

25 2,6 мл концентрированной соляной кис лоты. Отсасывают твердое вещество и перекристаллизовывают из изопропанола. вес 5 r, т.пл. 170 С. Хлоргидрат кристаллизуется с одной молеку30 лой воды. Предлагаемые продукты исследовали в отношении их фармакологической активности.

1. Антиконвульсивная активность.

Антиконвульсивная активность производных была оценена по отношению к двум химическим агентам: стрихнину и бикукуллину, и по отношению к электрошоку, В различных опытах продукты сравнивались с минаприном, 4 Продукты также сравнивались с натриевой солью валпроивой кислоты

1 (1 acide valproGque), антиконвульсивная активность которой хорошо известна и используется в терапии чело45

Антистрихнинная активность.!

356960 отмечались в течение 60 мин, следующих за введением бикукуллина.

Антиэлектрошоковая активность.

Продукты вводили перорально эа

30 мин до электрошока (12,5 В в течение 0,5 с). Электрический шок вызывали у животного посредством роговичньм электродов. Отмечали немедленное появление клинико-тонических кон- >> вульсий у контрольных животных. Животных, не имеющих экстенэий задних конечностей, рассматривали как защищенных.

В трех случаях продукты вводят в гамме доз партиям иэ 10 мышей на дозу.

Для каждого продукта определяют эффективную дозу (50/ЭД, ) или дозу, которая антагонизирует конвульсивный эффект используемого агента у 50Х об- .работанных животных.

В табл.2 представлены результаты, полученные с различными типичными продуктами изобретения.

Предлагаемые продукты проявляют 2g значительную антиконвульсивную активность. По отношению к стрихнину эта активность особенно сильная для соединений CM 30 096, 30 310 и 30 339.

По отношению к бикукуллину и электро- 30 шоку антиконвульсивная активность ме- нее сильная, но заметная, в особенности для производных CM 30 096 и

30 370.

Что касается стандартных продуктов, то минаприн вообще неактивен в этих тестах вплоть до максимальной переносимой дозы, а валпроат натрия, введенный перорально, в тех же экспериментальных условиях имеет эффективную дозу 50, что выше таковой для продуктов изобретения.

Принятые обозначения:

CM 30 094: 3-(2-оксиэтиламин)-4метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат;

CM 30 310: 3-(2-метоксиэтиламин)4-метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат;

CM 30 320: 3-(2-метоксиэтиламин)фталазин хлоргидрат.

2. Остая токсичность.

Исследуемые продукты вводились перорально в дозах 250, 500 и 1000мг/кг партиям по 5 мышей. Вызываемая производными смертность определялась в течение 24 ч, следующих за введением продукта.

Результаты, выраженные в процентном количестве животных, которые погибали после введения различных продуктов изобретения, отмечены в табл.3. Все исследуемые продукты лишены токсичности в дозе 250 мг/кг перорально. В дозе 500 мг/кг перорально только производные CM 30 096, CM 30 320, СИ 30 339 имеют токсический эффект.

Минаприн вызывает намного более значительный токсический эффект, он вызывает 220Х смертности, начиная с дозы 100 мг/кг перорально у мыши.

Таким образом, проведенные исследования показывают, что предлагаемые продукты обладают усиленными фармакологическими свойствами и незначительной токсичностью.

Формула изобретения

Способ получения производных пиридазина общей формулы I 2 а» юня, N 4 где R, — низший алкил или фенил;

R водород, или

R„и Й - образуют вместе группу -СН=

=CH-СН=СН вЂ” для образования бенэольного цикла, присоединенного к пиридазиновому циклу;

Rz — водород или фенил;

R< — группа общей формулы (СНА 1 — СН вЂ” В 6 5 где n — целое число 1,2,3 или 7;

R < — водород или метил;

R< — водород, гидроксил, группа простого эфира общей формулы, OR,, где R — низший алкил, заключающийся в том, что хлорпроизводное общей формулы II

Вг и,- ;с :

N N где R., g и К имеют указанные зна2 чения,, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

Н,М вЂ” (СН ) 4 -ГН R

5!

356960 где R и и имеют указанные значения, R< — водород, гидроксил или группа простого эфира, в среде растворителя, такого как низший алифатический спирт, при темпераТ а б л и ц а 1

Rl 5

NH — (СН2) — СН вЂ” Я6 !

Продол- Основание, о житель- т.пл., С ность ре- (раствориакции,ч тель) Хлоргидрат, о т. пл., С (растворитель) Кодовый номер

К R

СИ 30 095 -СН 2 Н ОН

СМ 30 096 -СН 1 СН ОН

СМ 30 097 -СНЗ 3 Н ОН

СМ 30 339 Н ОН

Таблица 2

Ингибирование конвульсивных эффектов

Продукты электрошока.ЭД мг/кг стрихни- бикукулли на ЭД,О, на ЭД,, мг/кг мг/кг

ll9

286

107

175

209

158

136

200

145

Не акти- Не актиНе активен вен вен

Валпроат натрия

480

234

290

CM 30 094

СМ 30 096

CM 30 310

СМ 30 339

Минаприн туре кипения реакционной массы и в присутствии акцептора кислоты — избытка амина общей формулы III и ме5 ди в качестве катализатора, 72 134 (изопропа- 209/95 (этанол) нол) 72 114 (этилаце- 193/95 (этатат) нол) 72 93 (этилаце- 196/95 (этатат) нол) 48 Гигроскопичес- 182.(иэопрокое(твердое нол) вещество) 1356960

Т а б л и и а 3

Смертность, 7

Продукт при 1000 мг/кг при 500 при 250 мг/кг мг/кг

100

Минаприн

CM 30 094

СМ 30 096

СМ 30 097

СМ 30 310

СМ 30 320

СМ 30 339

СМ 30 340

СМ 30 434

CN 30 451

СМ 30 462

100 100

100

О

100

О

100

О

100

60

20

О

О

20

Составитель И,Федосеева

Редактор М.Петрова Техред Л.Сердюкова Корректор В,Бутяга

Заказ 5817/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4