Способ получения 9-деокси-9а-метилен-изостеров пгj @ или их лактонов
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУЬЛИК
Йс - "
Ьt
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
И flATEHTV с
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОткРытий (21) 2930648/23-04 (62) 27 19752/23-04 (22) 05.06.80 (23) 25.01.79 (31) 19616 А/78 (32) 26.01,78 (33) IT (46) 15. 12.87.Бюл, У 46 (71) Фармиталиа Карло арба С, п.А, (IT) (72) Кармело Гандольфи, Карло Пассаротти, Вильям Фава, Анджело Фумагалли, Франкс Фаустини и Роберто Чесерани (ХТ) (53) 547 ° 714,71.07(088,8) (56) Greenwald R., Chaykovsky M., Corey Е, I. The Wittig Reaction
Using Methylsu Ëinil Carbanion-Dimethyl Sulfoxide. — I. Org. Chem., 1963, 28, 1128, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ДЕОКСИ-9А-МЕТИЛЕН-ИЗОСТЕРОВ ПГ1.2 ИЛИ ИХ ЛАКТОН0В .(57) Изобретение относится к синтетическим производным простациклина (PGI.<), в частности к 9-деокси-9а-метилен-изостерам PGI2 общей формулы (I) н (СН2Д1п,-В-(С11Д1п -9 (С112)Р, Д (Н, 1 Н -Н
А р . р
2 Y» -(СН2 п — -Х-(СН2 1 -Я
5 7 где R, — свободная или С, -C+-алкил этерифицированная СООН группа; D—
7 СН или p СН-ОН; один из К2 и R —
„80 „„1360582 А 3
yD 4 С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557
Н, а другой — H или ОН; один иэ Е. и
Rg — Н или С„-С -алкил, а другойОН; каждый иэ R и. К независимо— г
Н, С -С -алкил или F; Х вЂ” группа— (СН2),„(при m = 0 или 1), — СН=СНили 0; Y — -СН2-СН2-, -C==C- CH=CH (транс) или NH-С(О)- ш и m = 0 1
2 и 29 n1= 0;ó 1 или 21. п2 0; 11 2 или 3; р = 0,1,и q = 1 или 2, причем сумма p+q = 1; 2 или 3> Rs — Н, С1-С .-алкил, С Н„, С Н, тетрагидрофурил или 2-фурил, или к их лактонам, обладающим лучшей антиагрегационной и противоязвенной активностью. Цель - получение более активных производных простациклина:, Получение новых производных простациклина ведут иэ соответствующего 6-кетопроизводного с защищенными свободными гидроксильными группами в виде простых эфирных групп, в котором
Y — CH=CZ- где Z — галоген, и соединения общей формулы Е -СН-(СН )m,—
Г
-D-(CH.2)m2-R ó гце 0, m, ш2 имеют укаэанйые значения, Е - (С Й ) Р—
+ или (RgO) 2P. Î, где R е - С2-С -алкнл, С 1360582 10 где R D каждый из (7 1 или 2; 45 эфиров; превращение соединения (Т) в лактон и разделение смеси изомеров. Испытания соединений формулы (I) по-, казывают, что они по противоязвенной Изобретение относится к способам получения новых производных простациклина, в частности 9-деокси-9а-метилен-изостеров ПГ? 2 общей формулы СН (СН21щ -0-(СН2Дщ2 В С (Сн, а,(сн Н «Н А В, 96 4 - -(сн ) - -х-(сну„-Вв В 251 t Ру свободная или С -С -ал15 килэтерифицированная карбоксильная группа; группа -СН вЂ, «СН-ОН; один из R и R — водород, а другой - водород или гидроксил; один из R@ и R - водород или С,-С -алкил, а другой — оксигруппа, 25 независимо водород С С4 алкил или фтор; группа (СН <)m (где m=O или 1), -СН=СН- или «О-; группа -СН -СН - -СРС- Н z С=С, (транс) Н или -NH-C0-; тп и m каждый равен О; и, = 0; 1 или 2; 0 р = 0 или 1 и q = 1 или 2, причем сумма p + q является целым числом от 1 до 3; к — водород, С «С<-ament, циклогексил, фенил, тетра" гидрофурил или 2-фурил или их лактонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, активности превосходят известные, т,е, эффективная доза составляет 55664 против 200 мкг/кг, 3 табл, Цель изобретения — получение новых производных простациклинов, обладающих улучшенной противоязвенной и антиагрегационной активностью, Пример- 1, Стадия А. 1,1 г (0,029 моль) бор-, . 1 Гидрата натрия. добавляют при перемешивании в раствор 11,6 г (8,4 х х 10 моль) бицикло(3,3,0) окт-3 7-й диона в 100 мл хлористого метилена и 100 мл этанола. Через 45 мин избыток реагента разлагают медленным добавлением 20 мл ацетона, Смесь нейтрализуют 1,4.мл уксусной кислоты и упаривают в вакууме до получения остатка, который затем помещают в воду и хлористый метилен, Органическую фазу упаривают досуха и фильтруют на силикагеле (элюент: смесь гексана и этилового эфира 70:30), в результате чего получают 9,1 г.7-оксибицикло (3,3.01октан»3-она. ИК-спектр (пленка), см : 3400; 1740. Раствор этого соединения (0,065 моль) в 27 мл безводного диметилформамида обрабатывают 12,8 г хлористого диметил-трет-бутилсилила (ДМТБ-силил или ДИБ-силил) и 8,85 г имидазола. Полученную смесь нагрева-. ют до 60ОС в течение 5 ч, охлаждают, разбавляют двумя объемами воды и экстрагируют этиловым эфиром (Зх40 мл и 2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывают 5%-ным NaHCO» а затем водой до полной нейтрализации и упаривают досуха, получая 15,8 r сырого продукта (выход 95%). После очистки на силикагеле получают 2,85 г 7-экзооксибицикло(3.3.0,! октан-3-он-7-ДИТБ-силилового простого эфира с т, пл. 40-42 С и 11,8 г 7-эндооксибицикло (3,3,0)октан-З-он-7-ДМТБ-силилового простого эфира с т. пл. 51-52 С, Раствор последнего . (11,8 г 4,63х10 моль) в 295 мл ме1360582 тилкарбоната (Ме СО >) перемешивают с исключением воды в инертной атмосфере и осторожно обрабатывают 6,95 г 80 -ного гидрата натрия, Когда выделение водорода прекращается, реакционнуя смесь нагревают при 75-80 С в течение 40 мин, После охлаждения смесь разбавляют двумя объемами этилового эфира и осторожно обрабатывают 13 r ледяной уксусной кислоты, Затем отделяют органическую фазу буфером с рН 5,2-5,5 и водный слой экстрагируют этиловым эфиром, Объединенные органические экстракты сушат )Б над Na>80< и упаривают досуха, получая 12,82 г: d,1-2-экзокарбоксиметил-7-эндооксибицикло(3.3,0)октан.-3-он-7-ДМТБ-силилового эфира и 14,49 r (85 от теоретического) его 2п 7-экзоизомера (карбоксиметил СН -О-СО-, часто называемый как метаксикарбонил), После очистки на силикагеле (45 r/ r, элюент: гексан — этиловый 25 эфир 97:3) получают 10,81 гчистого проJ дукта;,1 маркс = 254 ммк, Е = 7000, Исходя из 7-экзоизомера в соответствии с этой же методикой получают d 1-2-экзокарбоксиметил-7-эзокси- 30 оксибицикло 3.3.0 октан-3-он-7-ДМТБсилиловый простой эфир; =254 ммк, 6500. Стадия Б. Раствор (7,5 г) d,1-2-экзокарбоксиметил-7-эндооксибицикло(3.3.0)октан-З-он-7-ДМТБ-силилового эфира в 75 мл дихлорметана и 75 мл этанола охлаждают до -20 С и обрабатывают при перемешивании 0,9 r боргидрида натрия, После перемешива- 40 ния в течение 15 мин избыток реагента разлагают, добавляя 12 мл ацетона. о Температуру смеси доводят до 0 С, добавляют 20 мл .20 .-ного КН РО, растворитель выпаривают в вакууме и ос- 46 таток несколько раз экстрагируют этиловым эфиром, Объединенные органические экстракты промывают 5 мл воды и упаривают досуха, получая остаток, который кристаллизуют из н-гексана и 5О получают 4,8 r d,1-2-экзо-(карбоксиметил)-3,7-эндодиоксибицикло(3..3.0) октан-7-ДМТБ-силилового эфира, т, пл, 68-70 С, Маточный раствор адсорбируют на 25 г силикагеля, элюируют смесью н-гептан — этиловый эфир 90:10 ° Получают еще 2 r продукта, достаточно чистого, чтобы использовать его без дополнительной очистки. Раствор (6 r) d,1-2-экзокарбоксиметил-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0 1октан-7-ДМТБ-силилового эфира в 100 мл смеси метанол — вода 80:20 обрабатывают 2 r гидроокиси калия и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После концентрирования в вакууме смесь подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют этилацетатом. Упаривание органического слоя дает 5,1 г d 1-2-экзокарбокси-3,7-эндодиоксибициклоt3 3,0.)октан-7-ДМТБ-силилового эфира ° Раствор этого соединения в 150 мл ацетонитрила обрабатывают затем 2,81 r d-(+)-эфедрина, Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 г соли, которую кристаллизуют дважды из ацетонитрила, получая 1,85 г d-(+)-эфедриновой соли, (+)-2-экзокарбокси-3,7-эндодиоксибицикло13.3.0)октан-7-ДМТБ-силилового эфира,() = 52 . Все маточные растворы собирают и упаривают досуха, получая остаток, который растворяют в воде и обрабатывают 0,68 r гидроокси натрия в воде. d-(+)-Эфедрин выделяют экстракцией бензолом, а раствор натриевой соли подкисляют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают досуха, получая остаток, который обрабатывают 2,2 г 1-эфедрина и после нескольких перекристаллизаций получают 2,3 r 1-эфедриновой соли (-)-2 -экзокарбокси-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБсилилового эфира,(/) > = -49 Стадия В. Раствор (6,28 г) d,1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-2-экзокарбоксиметилового сложного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 r 2,3-дигидропирана и 39 мг пара-толуолсульфокислоты и получают 3-тетрагидропираниловый (ТГП) эфир исходного 3-спирта. Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 5 -ным NaHCO> (2х5 мл). Упаривая органическую фазу досуха, получают 8 г d,1-2-экзокарбоксиметил-3,7-эндодиоксибицикло(3.3,0)октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-ТГП-простой эфир, который затем сушат, помещая в безводный бензол (2х15 мл), и упаривают досуха. Этот продукт в 30 мл безводного этилового эфира по каплям добавляют через 15 мин к перемешиваемой суспен1360582 Стадия Д. Раствор (0,74)Й,1-2-экзооксиметил-3-экзо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3,0) октана в 15 мл безводного хлористого метилена добавили к раствору 3,1 г реагент Коллинза в 40 мп безводного хлористого метилена при перемешивании и охлаждении до 0-5 С, После пе- ремешивания в течение 15 мин полученную смесь фильтруют, получая проз1 зии 0,6 r LiA1H в 40 мл безводного этилового эфира, Перемеши ание про-, должают в течение 30 мин до разрушения избытка реагента осторожным до5 бавлением 5 мл ацетона, а затем водного насыщенного раствора этилового эфира, затем добавляют 10 г безводного сульфата натрия, Фильтрование органического раствора и упаривания 10 его досуха дает 7,2 г 3-ТГП-простого эфира, d,1-3,7-эндодиокси-2-зкзооксиметилбицикло t3,3.03октан-7-ДМТБ силилового эфира, М + = 370, Аналогично получают из оптически активных исходных веществ следующие соединения: Нат-3,7-эндодиокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3,0 )октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-ТГП-простой эфир, 20 Энт-3,7-эндодиокси-2-экзодиоксиметилбицикло(3,3.0 октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-ТГП-простой эфир. Если вместо 2,3-дигидропирана используют l 4-диокси-2-ен-, то полу- 25 чают соответствующие 3/2 -диоксанил (ДИОКС)-простые эфиры. Стадия Г. Раствор (3,8 г) d 1-3,7†.эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо-карбоксиметиловый сложный эфир-7- Зр -ДМТБ-силильный простой эфир в 40 мл бензола обрабатывают сначала 3,66 r бензойной кислоты и 7,9 r трифенил-. фосфина, а затем при перемешивании . 5,30 r этил-азо-бис-карбоксилата в 15 мл бензола. После перемешивания в течение 40 мин органическую фазу промывают 2 н, серной кислотой (2x20 мл), а затем карбонатом натрия (Зх15 мл) и водой до нейтральности, Упаривани- 40 ем досуха получают смесь d,1-2-экзокарбоксиметил-3-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.03октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-бензоата, ЯМР, d ррт: 5,8 (Н, м,, 3-зндо); 3, 32 (Н, д.д., 2-эн- 45 до)," 3,64 (ЗН, с., СО СН ); 4,4 (H, м., 7-эндо) и d,1-2-экзо-(карбоксиметил)-7-эндооксибицикло(3,3,0)окт-3-ен-7-ДМТБ-силилового эфира, M = = 296. Неочищенный реакционный продукт растворяют в безводном метаноле, перемешивают в течение 3 ч и обрабатывают 0,5 г безводного карбоната калия. Упариванием досуха получают остаток, который помещают в этилацетат и насьпценный КН РО, Органическую фа=-у промывают до нейтральности и упа" ривают досуха. Остаток адсорбируют на силикагеле и элюируют гексаном и смесью гексан - этиловый эфир; Получают 1,01d, 1-2-карбоксиметил-?-эндооксибицикло (3 ° 3. О окт-3-ен" -7-ДМТБ-силилового эфира, который растворяют в метаноле, обрабатывают 0,3 г 50 -ного Pd íà СаСО и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении, получая d 1-2-(карбоксиметил)-7-эндооксибицикло(3.3.03 Ф октан-7-ДМТБ. "члиловый эфир, М =298, 2,01 r d,1-2-(карбоксиметил)-3-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.03октан-2-7-ДМТБ-силилового эфира, который омыляют аналогично стадии В 5 -ным карбонатом калия в смеси метанол — вода 80:20, получая d 1-2-экзокарбокси-3-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.03октан-7-ДМТБ-силиловый эфир, M+=300. Продукт затем разделяют на индиви" дуальные оптические антиподы (+) и (-) амфет амином, Взаимодействием с эфирным диазометаном превращают (+)-иэомер 2-экзокарбокси-3-экзо-7-эндодиоксибицикло (3.3.03октан-7-ДМТБ-силилового эфира в его метиловое сложноэфирное производное. Взаимодействием с 2,3-дигидропираном с последующим восстановлением LiAeH в этиловом эфире получают (+)-3-экзо-7-эндодиокси-2-экзооксиметилбицикло (3.3. О 7 октан-3-ТГП-эфир-7-ДМТБ-силиловый эфир, М =370. Аналогично получают (-)-энантиомеры и рацемические смеси. рачный раствор соответствующего d 1-2-экзоформильного производного., Затем органическую фазу нейтрализуют 1 избытком 25 -ного водного раствора NaH 0,81 г d,l-2-экзо(3 -оксо-íîí-I — -транс-1 -енил )-3-экэо-ТГП-окси-7-эндо-ДИТБ-силилоксибицикло(3. 3. 0)ох 1360582 7 тана, масло, (меан = 228 ммк, 8940. Стадия Е ° Раствор (1,05 г) с1,1— -2-экзооксиметил-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибициклос3.3,03orcтана из стадии В в 8 мл смеси бензол — метилсульфоксид (ДМСО) 75:25 обрабатывают 0,89 г дициклогексилкарбодиимида, а затем при перемешивании 1,42 мл раствора пиридинийтрифторацетата. После перемешивания в течение 3 ч добавляют 20 мп бензола и избыток карбодиимида гасят 0,13 г щавелевой кислоты в. 3,8 мл воды. Бензольную фазу отделяют, промывают до нейтральности и концентрируют в вакууме, получая раствор 2-экзо-формил-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.0)октана (не вы20 делялся) . Аналогично получают d,1нат- и энантиоформильные производные. Если по примерам 1 — .3 используют 7-экзооксибицикло (3. 3. О(октан-3" 25 -он-7-ДМТБ-силиловый эфир, получают 2-э кзоформил-3-эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло (3. 3.0(октан. Стадия Ж. 322 мг раствора (2-оксо-гептил)-диметилфосфоната в 5 мл 30 бензола добавляют к суспензии 43,5 мг 807.-ного NaH в 10 мл бензола. Полученную смесь перемешивают до прекращения выделения водорода. В темноте добавляют 258 мг тонко измельченного N-бромсукцинимида, и перемешивание продолжают еще в течение 5 мин. 3атем добавляют 0,37 г 2-экзоформил-3-эндо-ТГП-окси-?-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.0)октана из .стадии Е в 4О 5 мл бензола. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин, после чего реакционную смесь распределяют между бензолом и 15Х-нымИаН РО4. Органическую фазу сушат, концентриру45 ют до небольшого объема, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир 80:20, получая 0,42 г 2-экзо- 2 -бром-3— (-оксо-окт-1 -транс-енил -3-эндо"ТГП-ок си-7-эндо-ДМТБ-силилок сибицикло (3. 3,0)октана, /1„„, = 251 ммк, = 9250, Если используют (2-оксо-ÇR-фтор-. гептил) -диметилфосфонат, то получают 55 соответствующее 2-экзо-(2 -бром-3 — -оксо" 4 R-фтор-окт-1 -тр анс-енил)l производное, Л = 252 ммк, Е = = 8940. Стадия 3, 0,3 г раствора((2-оксо-4-2")тетрагидрофурилбутил3-диметил"фосфоната по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 36 мг 80Х.-ного гидрида натрия в 5 мл бензола. Перемешивание продолжают до прекращения выделения водорода, а затем добавляют раствор 0,37 r 2-экзоформил— 3-эндо-ТГП-окси-7-зкзо-ДМТБ-силилоксибицикло("3,3.03октана из стадии Е. После перемешивания еще в течение 20 мин смесь помещают в бензол и 20Х-ный водный мононатрийфосфат ° Органическую фазу отделяют, концентрируют до небольшого объема, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью бензол — этиловый эфир, получая 0,35 r 2-экзо-(3 -оксо-5 (2")-тетрагидрофу/ рилпент-1 -транс-енил(-3-эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло(3,3,0( октана, Лмакс 229 MMx, E 8800 ° Стадия И. При применении 2- экзоформил-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ" -силилоксибицикло1 3.3.0)октан в качестве 2-экзоформил-7-бициклопроизводного, использованного на стадии 3 и следующих фосфонатов: (2-оксо-гептил)-диметилфосфонат; (2-оксо-октил)— диметилфосфонат; (2-оксо-ÇS-метилгептил)-диметилфосфонат; (2-оксо-4-циклогексилбутил)-диметилфосфонат; (2-оксо-4-фенилбутил)-диметилфосфонат; (2-оксо-3-м-трифторметилфеноксипропил)-диметилфосфонат; (2-оксо-3-метил-Ç-бутоксибутил)-диметилфосфонат, получают следующие соединения: 3-Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 -оксо-октан-1 -трансI I -1 -енил)-бицикло (3. 3.0)октан, Л„„к = = 228 ммк, E= -8700. 3"Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-3 -оксо-нон-1 -транс(I -1 -енил)-бицикло (3.3,03октан, /1 „акс= = 228 ммк, 8 = 8950. 3-Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силил(( окси-2-экзо-(3 -оксо-4 S-метил-октан-1 -транс-1 -енил)бицикло(3.3,0(октан, Лмакс 228 Я 8400 3-Эндо-ТГП-о кси-7-э кз о-ДМТБ-силилI ( окси-2-экзо-(3 -оксо-5 -циклогексилпент-1 -транс-1 -енил)-бицикло(3. 3. 03 октан р Л„ акс = 228 ммк E = 9 100 е 3-Эндо- T ГП-о к си- 7-э к зо-ДМТБ- силилокси-2-экзо-(3 -оксо-5 -фенил-пент4 / "1 "транс-1 -енил)-бицикло(3, 3,0)октан,Л макс 227 ммкю .E = 14250 ° 2-Эндо- T ГП-ок си-7- э кз о-ДМТБ- силилокси-2-экзо- (3 -оксо-4 -м-трифтормеI 1360582 10 тилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил)-бицикло(3.3 ° 0)октан, 3-Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силил((I окси-.2-экзо- (3 -оксо-4-метил-4 -бутокси-пент"I -енил)-бицикло(3,3,01 (5 октан, Стадия К, Раствор (0,3 г) d,1-2. -экзо-(2 -бром-3 -оксо-4 R-фтор-окт/ (/ -1 -транс-1 -енил)-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.03 октана из стадии Ж в 10 мл безводного эфира добавляют по каплям через 15 мин к 0,1 М раствору боргидрида цинка в этиловом эфире (10 мп), После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасят насыщенным раствором .хлористого натрия и 2 н ° серной кислотой, Эфирный слой отделяют и промывают водой, 5Х-ным NaHCOЗ, а затем снова водой. После упаривания I I досуха получают смесь 3 S- и 3 R-оксиспиртов, которую разделяют жидкостно-жидкостной хроматографией, используя в качестве растворителя изопро- 25 пиловый эфир. Получают 0,11 г d,1-экзо-(2 -бром-3 S-окси-4 R-фтор(! / -окт-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-ТГП/ (-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-бицикло О 30 (3,3,(()актана (3 — f(30 OH(c Н, О }= — 442 ° 444 м/е, и 0,1 r 3 R-эпимера. Стадия Л. Раствор (0,3 г) 2-экзо.— -(3 -оксо-5 (2 " )-тетрагидрофурил-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-ТГП35 -окси-7-э кз о-gMTS-силилоксибицикло (3,3.01октана из стадии 3 в 3 мл хлористого,метилена и 3 мл этанола охлаждают до (-10) — (-15) С, а затем 40 обрабатывают 25 мг NaBH <. После пе" ремешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасят 1,5 мл ацетона и 3 мл насыщенного NaH>P04, упаривают в вакууме, а затем экстрагируют хлористым метиленом, Органическую фазу сушат над 131а ЯО< и упаривают досуха, получая остаток, который очищают на силикагеле элюэнт: гексан — этиловый эфир. < 50 Получают О, 1 г 2-э кзо- (3 S-окси-5 (2")-тетрагидрофурил-пент-1 -тр анс-1 -енил) -3-эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло (3. 3. 01 октана и О, 11 r 3 R изомера, f + . О (((p p OH)= 3(а м/а. ь Стадия М, Аналогично стадиям К и Л, используя один из ((- или р -ненасыщенных кетонов, полученных на стао днях Ж, 3 и И, получают следующие соединения: 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(2 -бром-3 S-окси-окт-1 — -транс-1 -енил)-бицикло(3.3.03октан, (M -Н О вЂ” 102 j-424. 426 м/е 3-Эндо-Т ГП-о к си- 7-эндо-ДМТБ- силилокси-2-экзо-(3 S-окси-окт-1 -транс— 1 -енил)-бицикло(3,3,01октан,(М -Н О вЂ” 1023 = 346 м/е 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 S-окси-4 -метил1 / - окт-1 -транс-1 -енил) -бицикло(3. 3.0 / октан, (М -Н 0 — 1021 = 360 м/е 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ=силилокси-2-экзо (3 .-окси-нон — 1 -транс-1 -енил)-бицикло (3 ° 3.0)октан,(М -Н30 — 1023 = 360 м/е 3-Э н до-Т ГП- 7- эн д о-ДМТБ- сил ил о к си-2-э кзо- (3 S-оксициклоге ксил-пент-1 -транс-1 -енил)-бицикло (3.3.0)октан, (М -Н О вЂ” 1023 = 386 м/е 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 Я--кси-5 -фенил-пентf (-1 -тр анс-енил) -бицикло (3. 3, О )октан, (М -Н О вЂ” 1021 = 380 м/е 3-Эндо-ТГП-о к си-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо- (3 S-окси-4 -м-трифторме(( тилфенокси-бут-1 -енил)-бицикло (3,3.0)октан, (М -Н О вЂ” 102) = 450 м/е 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 S-окси-4 -метил-4 (((-бутокси-пент-1 -транс-1 -енил)-би(! цикло(3,3.0) октан, (М вЂ” 102) =396 м/е 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(2 -бром-3 R-окси-окт.— ((-1 -транс-1 -енил)-бицикло(3,3,01октан, (M+-H O — 102(= 424.426 м/е 3-Эндо-ТГ11-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 R-окси-окт-1 -транс((-1 -енил) -бицикло t3, 3. 0 3октан, (M -Н О вЂ” 102! = 346 м/е 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 R-окси-4 S-метил-окт-1 -транс-1 -енил) -бицикло (3, 3, 07 октан, (M -H)0 — 1021 = 360 м/е 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилI окси-2-экзо-(3 R-окси-нон-1 -транс-1 -енил)-бицикло (3. 3,0)октан, (M+-H O — 102(= 360 м/е 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 R-окси-5 -циклогексил-пент-1 -транс-1 -енил)-бицикло (3.3,0)октан,(М -Н О вЂ” 102/ =386 м/е 1360582 3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 R-окси-5 -фенил-пентI -1 -транс-1 -енил)-бицикло (3.3.01 октан (N Н О вЂ” 1021 = 380 м/е 3-Эндо-ТГП-окси — 7-эндо-ДМТБ-силил-! окси-2-экзо-(3 R-окси-4 м-трифторметилфенокси-бут-1 -тр анс-1 -енил) -бицикло(3. 3.0 октан, (М -Н20 — 102.! = = 450 м/е 3- ндо-Т ГП- о к си- 7- эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-3 4-окси-4 -метил-4 -бу-! токси-пент-1 -транс-1 -енил)-бицикло(3.3.07октан, (М вЂ” Н О вЂ” 1023 =396. Стадия Н. Раствор (1,17 г) 2-эк-! -зо(3 Я-окси-окт-1 -транс-l -енил)-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ †силилоксибицикло(3.3,0)октана из стадии М в 12 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 120 мп 2,3-дигидро-20 пирана и 5 мг пара-толуолсульфокислоты. После выдержки в течение 4 ч при комнатной температуре органическую фазу промывают последовательно 57, — ным NaHCOg и водой, а затем упари- 25 вают досуха, получая 1,45 r сырого ! 2-экзо-(3 S-ТГП-окси-окт-1 -транс-1 -енил)-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3,0 )октана. Этот продукт растворяют в 12 мп ТГП и обрабатывают 2 г тетрабутиламмонийфторида. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и концентрируют до маленького объема, получая остаток, который очищают на силикагеле (элюент: этиловый эфир), что дает 920 мг 2-экзо-(3 S-окси-окт-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эндо-диоксибицикло(3.3,0)октан-3,3 -бис-ТГП-эфира, ИК -(пленка) 3400 см . Стадия О. Аналогично стадии Н с соединениями, полученными на стадиях К, Л, M получают следующие производные бицикло (3. 3.01октан-3, 3 — 45 -бис-ТГП-эфира: 2-Экзо- (2 -бром-3 S-окси-4 -фтор-окт- 1 -транс-1 -енил) -3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка) 3400 см=- 2-Экзо- (2 -бром-3 R-окси-4 R-фтор-окт-1 -тр анс-1 -енил) -3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка) 3400 см 1 2-Экзо"(3 S-окси-5 (2 )-тетрагидI I 55 рофурил-пент- l -транс- I -енил)-3-эндо-7-экзодиокси, ИК (пленка) 3400 см . 2-Зкзо-(3 R-окси-5 (2 ")-тетрагид" I рофурил-пент-l -транс †-енил);3-эндо-7-экзодиокси, ИК (пленка), cM . 3400; 1250 2-Экза-(2 -бром-3 S-окси-окт-1 ! ! -транс-1 -енил) -З-эндо-7-эндсдиокси, ИК (пленка), см: 3400; 1250 2-Экзо-(2 -бром-3 R-окси — окт-1 ! ! -транс-1 — енил) -З-эндо-7-диокси, HK (пленка), см . 3400; 1250 2-Зкзо-(3 S-окси-окт-1 -транс-1 ! ! -енил) -З-эндо-7-диокси, ИК (пленка), см: 3400; 1250 2-Экзо-(3 R-окси-окт-1 -транс-l -енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250 2-Экзо-(3 S-окси-4 S ìåòèë-окт— 1 -транс-1 — енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250 2-Экзо-(3 R-окси-4 $-метил-окт— 1 -транс †-енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250 2-Экзо-(3 S-окси — нон- 1 -транс-енил)-3 — эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250 2 — Экзо-(3 R-окси-ион †-транс-1 ! I -енил) -З-эндодиокси, ИК (пленка), см: 3400; 1250 ! 2-Экзо-(3 S-окси-5 -циклогексил-пент-1 -транс-1 -енил) -3-эндо-7-энI додиокси, ИК (пленка), см: 3400; 1250 ! 2-Экзо-(3 S-окси-5 -фенил-пент— 1 -транс-1 — енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см . 3400, 1250 2-Зкза-(3 К-окси-5 -фенил-пент— 1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см . 3400; 1250 ! 2-Экзо-(3 S-окси-4 -мета-трифторметилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил)-З-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250 ! 2-Экзо- (3 R-окси-4 -трифторметилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил)-3-эн-! до-7-эндодиокси, ИК (пленка), см 3400, 1250 2-Экзо- (3 S-окси-4 -метил-4-бутокси-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7эндодиокси, ИК (пленка), см: 3400; 2-Зкзо-(3 R-окси-4 -метил-4 -буI токси-пент-1 -транс-1 -енил) -3-эндо-7-эндодиокси. Стадия П. Раствор (О, 4 r) хромового ангидрида добавляют при перемешивании к 4 мп пиридина. Когда образуется комплекс, смесь обрабатывают 0,36 г 2-экзо-(3 S-окси-5 (2")-тетрагидрофурил-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эн14 1360582 13 додиоксибицикло(3.3,0/октан-3 3 — -бис-ТГП-простого эфира из части в 4 мл пиридина,.Реакционную смесь оставляют,на ночь при комнатной температуре, разбавляют 3 объемами бензола и фильтруют, Затем фильтрат упа" ривают до получения остатка, который распределяют между бензолом и 2 н. серной кислотой. Водную фазу повторно экстрагируют бензолом, промывают последовательно водой, NaHCO и водой и упаривают досуха, получая 0,31 r 2-экзо-(3 -окси-5 (2")-тетрагидрофурил-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло (3.3,0(октан-7-он-3,3 -бис-ТГП-простого эфира формулы (II) ИК (пленка), см : 1740; Пример 2. Перемениваемый и охлаждаемый (-10) — (6) С р аствор (0, 8 r) .2-экзо- (3 S-окси-окт-1 ! l -тр анс-1 -енил) -3-эндо-7-эндодиокси-! бицикло (3. 3, О (октан-3, 3 -бис-ТГП-простого эфира по примеру 1, стадия Н, в 20 мл ацетона обрабаты вают 1,6 мл реагента Джонса в течение 15 мин, После леремешивания в тече ние еще 15 мин добавляют 80 мл бензола. Органическую фазу отделяют, промывают 15 -ным водным (NH ) 80 до нейтральности, сушат и упаривают досуха, по- лучая 0,71 г 2-экзо-(3 Б-окси-окт" (1 - 1 -енил) -эндооксибицикло (3. 3. О октан-7-он-3, 3 -бис-тетрагидропиранилового эфира, ИК (пленка) 1741 cM . Пример 3. Используя любой из способов окисления, описанных в, примере.l, стадия П, и примере 2, к триолам по примеру 1, стадия Н,.получают следующие 3-эндо-3 -диоксиби-! цикло (3, 3.0 )октан-7-он-3 3 -бис-ТП эфиры: 2-Экзо- (2 -бром-3 8-окси-4 R-фтор-окт-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см 2-Экзо-(2 -бром-3("К-окси-4 R -фтор-окт-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см 2-Экзо-(3 $-окси-5 (2" ) -тетр агидрофурил-лент-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см 2-Экзо-(3 R-окси-5 (2")-тетрагидрофурил-пент-1 -енил), ИК (ппенка) 1740 см 2-Экзо-(2 -бром-3 S-окси-окт-1 — -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см ! (I 2-Экзо-(2 -бром-3 R-окси-окт-1 . транс-1 -енил), ИК, (пленка) 1740 см 2-Экзо-(3 S-окси-окт- l! -транс- l -енил), ИК (пленка) 1740 см - 2-Экзо- (3 R-окси-окт- 1 -транс-1 4-енил), ИК (пленка) 1740 см I 2-Экзо-(3 S-окси-4 S-метил-окт-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см 2-Экзо- (3 R-окси-4 S-метил-окт-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см 2-Экзо-(3 S-окси-нон- 1 -трансl -1 -енил), ИК (пленка) 1740 см 2-Экзо- (3 R-окси-нон-1! -транс-1 ! -енил), ИК (пленка) 1740 см-(2-Экзо-(3 S-окси-5 -циклогексил-пент-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см 2-Экзо-(3 R-окси-5 -циклогексилпент-1 -транс-. l -енил), ИК (пленка) 1740 см (! 2-Экзо-(3 S-окси-5 -фенил-пент-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см ! (2-Экзо-(3 R-окси-5 -фенил-пент— 1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) .1740 см 2-Экзо- (3 S-окси-4 -м-трифторме(( тилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил), 3p HK (пленка) 1740 см 2-Экзо-(3 R окси-4 -трифторметилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил), ИК .,(пленка) 1740 см- 2-Экзо-(3 S-окси-4 -метил- 4 -буI ! 35 токси-пент-1 -тр анс-1 -енил) ИК Ф (пленка) 1740 см 2-Экзо-(3 R-окси-4 -метил-4 -бу((( токси-пент-1 -транс-1 -енил), ИК .(I (пленка) 1740 см 4О Пр и м е р 4, Раствор (2,1 г) d 1-2-экзо-(3 -оксо-нон-1 -транс-1 -енил)-3-экзо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.0)октана пример 1, стадия Д, восстанавливают при 45 -15 С в смеси хлористый метилен — этанол 0,17 г NaBH 4 по примеру 1, стадия Л, и получают 2,01 г d 1-экзо— (3 (S,R) — окси-нон-1 -транс-1 I I (-енил)-3-экзо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3.03октана. Без разделения 3 S- и 3 R-спиртов этот ( продукт подвергают взаимодействию в 30 мл хлористого метилена с 0,4 г 2,3-дигидропирана в присутствии 25 мг пара-толуолсульфокислоты, получая соответствующий d 1-экзо-(.3 (8, «R)-окси-нон-1 "транс-1 -енил)-3-экI ( зо-окси-7"эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3,3.0(октан-3,3 -бис-ТГП-эфир, Без 16 1360582 дальнейшей очистки этот продукт обрабатывают 2,5 M тетрабутилаамонийфторида в ТГФ для удаления силилового эфира. Полученный d 1-2-экзо-(3 (S R)/ 5 -окси-нон-1 -транс-1 - енил)-3-экзо-! -7-эндодиоксибицикло(3,3.03 октан-3, 3 -бис-ТГП-эфир (1 > 660 г) затем окисляют смесью пиридинхромовый ангидрид, получая 1, 25 г d, 1-экзо— (3 (Б >R)-окси-нон-1 -транс-1 -енил -3-экзо-оксибицикло (3. 3, О) октан-7-он-3 3 -бис-ТГП-простого эфира, ИК (пленка) 1740 см Пример 5, Стадия А. Раствор (2, 2 г) 3-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-она в 100 мл безводного бензола обрабатывают 4 мл этиленгликоля и 0,2 г моногидрата пара-толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, отбирая воду, образую щуюся в процессе реакции, Затем добавляют 0,25 мп пиридина и получен- 25 ную смесь охлаждают. Органическую фазу промывают водой, NaHCO> и затем снова водой и упаривают досуха, получая 2,32 г 3-эндооксибицикло (3.3.0 !октан-7-он-7,7-этилендиокси- ЗО да, ИК (пленка) 3450 см > отсутствует абсорбция при 1745 см Раствор этого продукта в 40 мп ацетона охлаждают до -5 С и обрабатывают при этой температуре 4,1 мл 35 реагента Джона. Спустя 20 мин при температуре -5 С избыток окислителя гасят 4 мл изопропилового спирта. Добавляют 150.мп бензола и бензольную фазу последовательно промывают 20Х-ным (NH4) d,1-бицикло (3, 3, 01октан-3, 7-дион-7, 7-этилендиоксида, т. пл, 40-42 С, Аналогично примеру 1, стадия А, это соединение подвергают реакции с метилкарбонатом и получают d,l-2-экзокарбоксиметилбицикло(3,3.0)октан-3,7-дион-2-карбоксиметилэфир-7,7этилендиоксид, „,«= 254 ммк, — 7000. По способу примера 1, стадия Б, раствор этого продукта в 20 мл СН С1 и 20 мп этанола восстанавливают NaBH < при -20 С, получая 1,72 r d»1-2-экзо-карбоксиметил-3-эндоокси" бицикло(3.3.0 1октан-7-он-7,7-этилендиоксида, ИК (ппенка), см : 3400; 1720 Раствор (1,57 r) этого соединения в 3 мп диметилформамида обрабатывают 1, 3 г ДМТБ- силилхлорида и 0,885 г имидазола, а затем выдерживают при О С в течение 5 ч ° После охлаждения добавляют воду, в результате обычной обработки получают 2,3 r d, 1-2-экзокарбоксиметил-3-эндооксибицикло(3,3,01октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ДМТБ-силилового эфира, ИК (пленка) !710 см . Последующим восстановлением LiA1H 4 в безводном этиловом эфире по примеру 1, (стадия В) получают d,1-3-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3.03октан-7-он-7,7-этилендиоксид-З-ДМТБ †силиловый эфир, ИК (пленка) 3400 см Стадия Б, Аналогично стадии А> используя дитиоэтиленгликоль вместо этиленгликоля получают соответствующие 7,7-этилендитиоаналоги. Стадия В, 1,8 г d,1-эндоокси-2-экзооксиметил-7,7-этилендиоксибицикло (3. 3. О 1октан-7-он — 3-ДМТБ-силилового эфира окисляют по примеру 1 (стадия Ж), в результате чего получают соответствующее 2-формильное производное. Затем его подвергают взаимодействию с (2-оксо-гептил)диметилфосфатом по примеру 1 (стадия 3), в результате чего получают 1,23 r d 1-3-эндоокси-2-экзо-(3 — -оксо-окт- 1 -транс-1 -енил)-7,7-эти-! лендиоксибицикло(3.3,0)октан-7-он-3-ДМТБ-силилового эфира !! = 228 ммк, = 8980, По примеру 1, стадия И, его восстанавливают боргидридом цинка в эфире, получая 1,22 г d,1-3-эндоокси-2-экзо-(3 (S, R)-окси-окт- 1 -транс-1 -енил)-7,7-этилендиоксибицикло(3 ° 3.0 октан-7-он-3-ДМТБ-силил>свого эфира, Раствор этого соединения в 25 wz метанола обрабатывают 10 мп 1 н. ! Н>804 при кипении с обратным холодильником в течение 50 мин, Метанол упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этиловым эфиром, и органическую фазу упаривают досуха, получая 0,72 r неочищенного d,1-3-эндооксиl -2-экзо — (3 (S,Х)-окси-окт-1 -транс-! -1 енил 1-бицикло (3. 3. О) октан-7-она. Индивидуальные изомеры выделяют хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан — этиловый эфир, и затем превращают в тетрагидропираниловые эфиры, обрабатывая 2,3-дигидропираном в хло17 136058 ристом метилене по примеру 1, ста- дия Ц. Таким же образом из 3 S-оксиизомера получают соединение, идентичное 2-экзо-(3 Б-окси-окт-1 -транс— 1 - енил)-3-эндооксибицикло13.3.0 1 окт ан-7-он-3; 3 -бис-т етр агидр опропираниловому эфиру, полученному по при" меру 1, стадия П. Аналогично получают все соединения формулы (I). П р и.м е р 6. Омылением 4,8 г d 1-эндоокси-2-экзокарбоксиметиловый сложный эфир 7,7-этилендиоксибицикло (3.3;0 )октан-7-она по примеру 5, ста- 15 дия А, 100 мп 2,5-ного карбоната калия в смеси метанол — вода 80:Z0 при кипячении с обратным холодильником в течение 40 мин и последующей обработкой по примеру 2, получают 4,02 г d,1-3-эндоокси-2-экзокарбоксибицикло(3.3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксида. Это соединение растворяют в 80 мп безводного тетрагидрофурана, охлаждают до -10 .С и обрабаты- 2б вают, добавляя по каплям 2,1 г триэтиламина в 12 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживая при этом температуру -10 С. После перемешивания в течение 1 ч при -10 С медленно добавляют 1,4 г азида натрия в 12 мл воды. Перемешивание продолжают еще в течение 25 мин. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой. Быстро выделяют фильтрованием 2-экзоазид и сушат его в вакууме, Раствор 4,01 г этого соединения в 8 мп пиридина обрабатывают 4 мп уксусного ангидрида и выдерживают при 5-8 С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь распределяют между ледяной водой, этиловым эфиром и 2 н, серной кислотой. Отделяют органический слой, промывают до нейтраль45 ности, сушат и упаривают досуха, получая 4,1 r 3-эндоокси-2-экзоазидо (N -СО)бицикло(3.3.03октан-7-он-3-ацетат-7,7-этилендиоксида, ИК 2215 см ЬО Этот продукт суспендируют в уксусной кислоте (50 мп) и воде (8 мп) и полученную смесь нагревают при 40 С. Когда замечают выделение водорода, смесь нагревают до 60-70 С в течение 2 ч, после чего избыток уксусной кислоты удаляют перегонкой с водяным паром. После охлаждения смесь экстрагируют смесью этиловый эфир — этилаце2 18 тат и водную фазу доводят до рН 9 гидроокисью натрия. Щелочную фазу промывают насыщенным солевым раство,; .ром и упаривают досуха, получая 1,92 г 3-эндоокси-2-экзоаминобицикло (3. 3.0 3октан-7-он-3-ацетата (т ° пл. хлористоводородной соли 111-113 С) . Реакция данного амина со смешанным ангидридом, полученным из хлористого этоксикарбонила и 2S-окси-(гептановая кислота)-2-ацетата дает 3-эндоокси-2-экзо-(2 Я-ацетоксигептаноамид)-бицикло(3.3.07октан-7-он-3-ацетат, Y. -367. Аналогично из 2-ацетат 2 R-оксигептановой кислоты получают соответствующее 2 2-ацетоксисоединение. Пример 7. Стадия А, Перемешиваемый раствор бицикло(4,3.0)нон-7-ен-3-она (90 г в диметилкарбонате (350 мп) добавляют к суспензии гидрида натрия (807-ная дисперсия в минеральном масле, 42 r) в диметилкарбонате (550 мл) . После прекращения выделения водорода смесь нагревают в течение 4,5 ч при 75-80 С, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют бензолом (2,7 л) и промывают 25 -ным водным раствором NaH 2-карбоксиметил (CH -0-СО)бицикла (4.3.0)нонан-7-ен-3-он (91 r), = 252 ммк, E = 8200. Раствор этого соединения в хлористом метилене (1,2 л) и этаноле (1,2 л) охлаждают при -20 С и при перемешивании обрабатывают NaBH4 (1 4,4 r), Смесь перемешивают в течение 30 мин снова при -20 С, затем ее обрабатывают уксусной кислотой (23 мл), нагревают при комнатной температуре, Растворители упаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, органическую фазу сушат и упаривают в вакууме, получая d,1-2-экзокарбоксиметил-3-эндооксибицикло(4.3.0"1нонан-7-ен, М -268, в виде триметилсилилового эфира (64 г), который растворяют в суком тетрагидрофуране (ТГФ) и обрабатывают 2,3-дигидропираном (33 r) и паратолуолсульфокислотой (0,63 r) в течение 3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,4 г пиридина, а затем после охлаждения при, О С при перемешивании добавляют в течение 45 мин раствор 1,2 И ВНЭ в ТГФ. Перемешивание продолжают в 1360582 20 течение 1 ч при ООС, затем добавляют воду для разложения оставшегося гидрида, При интенсивном перемешивании . и при внешнем охлаждении при -5— О С образовавшийся боран окисляют медленным совместным добавлением 110 мл 0,3 M гидроокиси натрия и 110 мл 30 -ной перекиси водорода, поддерживая внутреннюю температуру . при 20-25 С. Смесь реакции окисления разбавляют бенэолом (2 л) и слои разделяют, Водный слой экстрагируют бензолом (2x50 мл). Органические слои объединяют, последовательно промывают l -ным карбонатом натрия, насыщенным сульфитом натрия и насыщенным хлористым натрием, а затем сушат над MgSO<. Упариваниерастворителей дает неочищенную смесь 7- и 8-оксисоединений, которые разделяют с помощью хроматографии на колонке SiO (300 г), используя в качестве элюента этиловый эфир и получают соответственно d,1-2-экзоме- . 25 токсикарбонил-3-эндо-7-диоксибицикло (4,3.0)нонан-3-ТГП-эфир (24 г) М -370, в виде триметилсилилового эфира, и соответствующее 3-эндо-8-, диокси соединение (27 r) M+-370, в виде триметилсилилового эфира, Раствор 7-спирта (24 г) в сухом ДМч (30 мл) обрабатывают ДМТБ-силилхлоридом (15,8 г) и имидазолом (8,85 г) и затем нагревают в течение 5.ч при 60 С, охлаждают при комнато 35 ной температуре, разбавляют водой (90 мн), а затем экстрагируют этиловым эфиром. Органические слои собирают, промывают водой и упаривают досуха, получая d,1-2-экзокарбоксиметил-3-эндо-7-диоксибицикло (4. 3. О JHQHBH-3-ТГП-(простой эфир)-7-ДМТБ-силиловый простой эфир, M+-412. К перемешиваемому раствору этбго соединения в сухом толуоле (220 мл), охлажденному при -70 С, на протяжении 45 мин добавляют раствор 1,4 М диизобутилалюминийгидрид (ДИВА) в толуоле, поддерживая температуру (-70)-(-60) С. о 50 Перемешивание продолжают в течение 2 ч, остаток гидрида разлагают, добавляя 2 М изопропиловый спирт в толуоле, Реакционную смесь нагревают при 55 комнатной температуре и последовательно добавляют ЗОЖ-ный водный NaH @P0+ (60 мл) и Na@SO@ (50 r), После фильтрования органическую фазу промывают водой и унаривают в вакууме, получая d 1-3-эндо-7-диокси-2-экзоформилбицикло14 ° 3,01-3-ТГП†(простой эфир)-7-ДМБ-силиловый простой эфир (р=2, g=l) M 382. Используя 8-оксисоединение, получают d 1бицикло(4 ° 3.03нонан-3-эндо-8-диокси-2-экзокарбоксиметил-3-ТГП-эфир-8-ДМБ-силиловый эфир, М+-412 и d,1-бицикло(4.3.0)нонан-3-эндо-8-диокси-2-экзоформил-3-ТГП-эфир-8-ДМБ-силиловый эфир, М -382, Стадия Б. Раствор (2-оксогептил)-диметилсульфоната (0,33 г) в сухом бензоле (5 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии (80X-ная дисперсия в минеральном масле, 43,5 мг) в сухом бензоле (10 мл). Спустя 1 ч добавляют 260 мг N-бромсукцинамида, а затем, через 5 мин, раствор d 1-бицикло(4.3.0)нонан-3-эндо-8-диокси-2-экзоформил-3-ТГП-эфир-8-ДМБсилилового эфира (0,4 г) в 5 мл толуола. Перемешивание продолжают в течение 15 мин, затем реакционную смесь промывают водным 15 -ным NaH PO сушат и упаривают в вакууме, получая d,1-?-экзо-(2 -бром-3 -оксо-окт-1 ,-транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси-8-ДМБ-силилоксибицикло(4 ° 3.0)нонан, 4 макс = 251 ммкэ F. = 8900 ° Стадия В, Раствор (3-фенокси-2-оксопропил) -диметилфосфоната (2,85 r) в бензоле (10 мн добавляют к перемешиваемой суспензии NaH (80X-ная дисперсия в минеральном масле, 0,33 r) в бензоле (50 мн). Перемешивание продолжают в течение 45 мин, затем добавляют раствор d,1-2-экзоформил-3" -эндо-ТГП-окси-7 ДМБ-силилоксибицикло(4.3.03нонана из стадии А (3,82) г в толуоле. Спустя 20 мин органическую фазу промывают водным 20Х-ным NaH PO и водой, сушат и упаривают досуха, получая после фильтрования на SiOg (38 г) с применением смеси бензол — этиловый эфир в качестве элюента 3,97 г 2-экзо-(3 -оксо-4— -фенокси-бут-1 -транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси-7"ДМБ-силилоксибицикло 14.3.03нонана, (М 102)-412 м/е, Используя (5-циклогексил-2-оксобутил)-диметилфосфонат и в качестве исходного материала — альдегиды по" лучают 2-экзо"(3 -оксо-5 -циклогексил-пент-1 -транс-енил)-3-эндо-ГТП1 1360582 22 -окси-7-ДМБ-силилоксибицикло (4. 3. О! нонан, 1„,, 228, Г= 9300, и 2-экзо-(3 -оксо-5 -циклогексил-пент-1 — -транс-енил) -3-эндо-ТГП-окси-8-ДМБ-силилоксибицикло(4,3.03нонан, 1м, кс = 228,6 ммк, E = 9450. Стадия Г, ДМБ-силил-эфир-о/,р-ненасыщенные кетоны, полученные в соответствии со стадиями Б и В, подвергают реакции следующим образом: восстанавливают их до аллильных спиртов; новую оксигруппу защищают в виде ТГП-эфира; ДМБ-силилэфирную защитную группу селективно удаляют, получая вторичный спирт, который окисляют до кетона; удаляют все остальные защитные группы; выделяют эпимерные аллиловые спирты с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на Si0 . При работе в 2х10 малярной шкале осуществляют следующее: -г а), Восстановление, 1х10 моль (О, 32 r) NaBH добавляют к перемешиВаемому раствору a, p- (ненасыщенный кетон) -ДМБ-силилового эфира в смеси хлористый метилен — этанол (1: 1) (180 мл), охлажденному при (-10) (-15) С. Спустя 30 мин оставшийся гидрид разлагают, добавляя ацетон (1О мл) и водный насыщенный ИаНгРО (25 мл). Растворители удаляют в вакууме, а остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, Органический слой отделяют, сушат и упаривают досуха, получая смесь силиловых эфиров 3 S-, 3 R-аллиловых спиртов. б). Защита аллиловых спиртов в виде ТГП-простых эфиров, Сырую смесь силиловых эфиров 3 S- 3 R-аллиловых ( спиртов обрабатывают хлористым метиленом (30 мл) и к перемешиваемому раствору добавляют 2,3-дигидропиран (2 г) и паратолуолсульфокислоту (0,038 г) . Реакция завершается через 2 ч, причем ее прекращают, добавляя 0,5 мл пиридина, и раетворители удаляют упариванием в вакууме, получая сырую смесь 3 S-, 3 к-ТГП-(простой эфир)-силиловых эфиров. в) . Десилилирование, Раствор полученного материала в сухом ТГФ (80 мл) обрабатывают в течение 12 ч при комнатной температуре сухим тетрабутиламмонийфторидом (14 r), После концентрирования в вакууме до небольшого объема, остаток абсорбируют на Si0 (40 г), последующим элюированием этиловым эфиром получают (вторичный спирт)-3 Я-, 3 К-ТГП-простые эфиры, r). Окисление. Дициклогексилкарбодиимид (6,5 r), пиридин (1 мл) и 5 трифторук су сную кислоту (О, 5 мл) последовательно добавляют к перемешиваемому р аствору (вторичный спирт)— -3 S 3 К-ТГП-простого эфира в 60 мп смеси бензол — ДМСО 75:25, Спустя 4,5 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола и водным раствором щавелевой кислоты (3 г), Образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают, органический слой промывают J до нейтральности, сушат и упаривают досуха. д,е), Депиранилизация и хроматографическое разделение, Раствор 3 $, 20 3 R-ТГП-(простой эфир) -кетонов в метаноле (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч с пара-толуолсульфокислотой (О, 18 г); после добавления 0,5 мл пиридина его упаривают досуха, Остаток растворяют в сме си цикл о ге к сан — э тилаце т ат (80:20) и вводят в высокоэффективный жидкостный хроматограф с получением следующих кетоспиртов: 2-Экзо- (2 -бром-3 S-окси-окт-1 — -транс-енил)-3-эндооксибицикло(4.3.0) нонан-8-он, (M+- НгО =340, 342 м/е 2-Экзо- (2 -бром-3 R-окси-окт-1 — -транс-енил)-3-эндооксибицикло(4. 3.03 35 нонан-8-он (М+ — Н 01=340 342 м/е 2-Экзо-(3 S-окси-4 -фенокси-бут-1 -транс-енил)-3-эндооксибицикло (4.3,01нонан-7-он, M+ = 460 м/е, в виде бис-триметилсилилового эфира I (40: 2-Экзо-(3 S-окси-4 -фенокси-бут-1 -транс-енил)-3-эндооксибицикло (4,3,07нонан-7-он, М = 460 .M/е, в виде бис-триметилсилилового эфира 2-Экзо-(3 R-окси-5-циклогексилI -пент-1 -транс-енил)-3-эндооксибицикло (4. 3, 0 ) нонан-7-он, j М вЂ” Н г О 3= 302 м/е 2-Экзо- (3 R-окси-5-циклогексил-пент-1 -транс-енил) -3-эндооксибиI цикло (4.3.03нонан-7-он, (М вЂ” Н О)= = 302 м/е 2-Экзо-(3 $-окси-5-циклогексил-! -пент-1 -транс-енил)-3-эндооксибиФ цикла (4. 3.01нонан-8-он, (М вЂ” Н О)= 302 м/е 2-Экзо-(3 R-окси-5-циклогексилI -пент-1 -транс-енил)-3-эндооксиби-! цикло (4, 3. О 1нон ан-8-он (М + — Н г О = =302 м/е, 23 1360582 Пример 8. Стадия А. Этиленгликоль {15 мл) и пара-толуолсульфокислоту (0,9 г) добавляют к раствору 2-экзобром-35 -эндооксибицикло (3. 3. О ) гептан-6-она в бензоле и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, удаляя воду, которая образуется в процессе реакции, затем к смеси добавляют пи- 10 ридин (0,6 мл) и охлаждают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают водой, 2,5 -ным водным NaHC0> и водой и сушат. Бензол (100 мл) частично удаляют в вакууме, 15 затем смесь обрабатывают трибутилоловогидридом (41 r) в атмосфере азота при 55 С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу промывают насыщен0 ным водным раствором NaH 3-эндооксибицикло (3. 2, 0) гептан-6-он-б,б-этилендиоксида (12, 75 r) из стадии А в бензоле (340 мл) и ДМСО {112 мл) обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом (46,35 г), пиридином (5,9 r) и трифторуксусной кислотой (5,4 г). Спустя 6 ч полученную смесь 35 разбавляют бензолом (600 мл) и водой (50 мл), фильтруют от дициклогексилмочевины, Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO и упа- 40 I ривают досуха, получая бицикло(3.2.0j гептан-.3,6-дион-б,б-диэтилендиоксид, ИК (пленка) 1742 см, М = 168 м/е. Раствор данного сырого продукта в диметилкарбонате (70 мл)добавляют 45 к суспензии гидрида натрия (80X в ми неральном масле, 4 г). Смесь перемешивают до прекращения выделения водорода при комнатной температуре, а затем нагревают в течение 40 мин при 75-80 С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют бензолом (359 mr) и уксусной кислотой (8,4 г), промывают водой, сушат и упаривают досуха получая смесь (1:1) d,1-2-экзо-карбокси-метил (СН -О-СО)-бицикло(3.2.03гептан-3,6-дион-б,б-этилендиоксида, M = 226 м/е (р = О, q = 1), и d, 1-4-экзокарбоксиметилбицикло С3. 2. О) гептан-3,6-дион-б,б-этилендиоксида, M = 226 м/е (р = 1, q = О), которую разделяют с помощью хроматографии на 810 (Fe, Fe++ — свободное), используя в качестве элюента смесь гексана и этилового эфира) . Стадия В. 2,5 r боргидрида натрия порциями добавляют к перемешиваемому раствору бицикло (4, 3.03нон-7-ен-3-она (11,42 г) в 80 мл этанола. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч добавляют 5 мл уксусной кислоты и смесь упаривают досуха, Остаток распределяют между водой и СН 60 С в течение 6 ч, охлаждают и разбавляют 66 мл воды. После экстракции (с откачкой) этиловым эфиром и обычной обработки получают бицйкло(4.3.0) нон-7-ен-3-окси-ДМБ-силиловый эфир (19,1 г). Его раствор в сухом ТГФ (100 мл), охлажденный до 0 С, обрабатывают (при перемешивании в атмосфере азота) молярным раствором ВН в ТГФ (75 мл). Спустя 2 ч, в течение которых поддерживают температуру 25 С, добавляют 1 н, Na0H 25 мл) и 25 мп 307-ной перекиси водорода ° Смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют бензолом (400 мл). Органический слой промывают IX-ным Na CO, насыщенным раствором сульфита натрия, насыщенным NaCl, сушат и упаривают досуха, получая смесь неочищенного бицикло(4.3.0)конан-7 3-диокси-3 ДМБ-силилового эфира и его 3,8-диоксиизомера (20,3 г). Раствор полученного спирта в смеси 75:25 бензол — ДИСО (150 мл) обрабатывают последовательно 16 г дициклогексилкарбодиимида, 2 мл пиридина и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании. Через 5 ч смесь разбавляют бензолом (400 мл), водой (50 мл) и раствором щавелевой кислоты (6 r) в воде (75 мл) и после дополнительного перемешивания в течение 30 мин фильтруют, Органическую фазу промывают водой до нейтральности, получая смесь 3-оксибицикло 4,3.0 нонан-7-он-ДИБ-силилового эфира и его 8-он-иэомера (18,25 r) растворяют в ме": 1360582 55 25 таноле (60 мп) и обрабатывают 1,8 г пара-толуолсульфокислоты. Через 12 ч смесь обрабатывают 1,95 мл пиридина и упаривают досуха. Остаток фильтруют на SiO (элюент: смесь этиловый -эфир — этилацетат) и получают смесь соответствующих 3-оксисоединений (10 r). Раствор этой смеси в бензоле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в присутствии сухого этиленгликоля (5,2 г) и пара-толуолсульфо" кислоты (0,62 г), удаляя воду, образующуюся в процессе реакции. Через 14 ч добавляют 2 мл пиридина и органическую фазу охлаждают, промывают водой, 2 -ным Na NaC1 до нейтральности, Унариванием растворителя получают смесь 3-оксибицикло(4,3,0)нонан-7-он-7,7-этилендиоксида и -8-он-8,8-этилендиоксида, масло, ИК (пленка) 3400 см ", М 198 м/е. Стадия Г, .Аналогично стадии Б из 14,85 r З-эндооксибицикло(4,3,0)нонан-7-он-7,7-этилендиоксида в результате процесса окисления получают 13,9 г бицикло(4.3.0)конан-3,7-дион-7,7-этилендиоксида, ИК (пленка) 1740 см ", M = 196 м/е, а в процессе карбоксиметилирования получают 4,2 г d,1-2-зкзо-карбоксиметилбицикло(4.3,О) нонан-3 7-дион-7,7-этилендиоксида,M = 254 м/е (р = 1, q = 2), и 4,8 г d,1-4-экзокарбоксиметилбицикло (4,3.03 нонан-3,7-дион-7,7-этилендиоксида, называемого также d 1-2-экзокарбоксиметилбицикло(4.3,03нонан-3,8-дион-8,8-этилендиоксидом (р = 2, q - "1), с 254 м/е Стадия Д. Аналогично стадии А 30 r 2-ацетоксипергидроазулен-б-она, также называемого 3-зндооксибицикло (5.3.0)декан-8-он-ацетат превращают в его этилендиоксид (29,1 г). Затем соединение омыляют, обрабатывая 2 -ным К СО э в водном метаноле, получая З-эндооксибицикло 5.3.0)декан" -8-он-8,8-этилендиоксид, который окисляют аналогично стадии Б и обрабатывают диметилкарбонатом, получая d 1-2-экзокарбоксиметилбицикло(5.3.0) декан-3,8-дион-8,8-этилендиоксид (21,2 г), h макс = 254 нм, Я = 7000. Стадия Е. Бицикло-1 -кето-(сложный эфир)-этилендиоксиды, полученные на . стадиях Б, Г и Д, восстанавливают следующим образом. К перемешиваемому раствору бицик,ло- -кето- (сложный эфир) -этилендиоксида (2,5х10 моль) в смеси 1: 1 2 хлористый метилен — этанол (50 мл), 5 охлажденному до -20 С, добавляют о порциями 0,9 г. NaBH<, После допол" нительного перемешивания в течение 30 мин при -20ОC оставшийся гидрид разлагают, добавляя 12 мл ацетона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, обрабатывают водным 20 -ным КН, РО и, после удаления растворителя и разбавления водой (20 мп) ее экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы объединяют, промывают до нейтральности водой, сушат и упаривают досуха, Остаток уравновешивают обработкой абсолютным .метанолом (20 мл) и метилатом натрия (0,54 г) в течение 12 ч при комнатной температуре, добавляют 0,59 r уксусной кислоты, затем упаривают растворители и экстраги25 руют хлористым метиленом, получая около 0,22х10 M следующих бицикло-р-окси-(сложный эфир)-этилендиоксидов: d,1-2-Экэокарбоксиметил-3-эндобксибицикло(3.2.03гептан-б-он-б,бэтилендиоксид, М = 300 м/е, в виде триметилсилилового эфира d,1-4-Экзокарбоксиметил-3-эндооксибицикло(3,2,0)гептан-б-он-б,бэтилендиоксид, называемый также d,1-2-эксзокарбоксиметил-3-эндооксибицикло(3.2.01гептан-7-он-7,7-этилендиоксид, М .= 300 м/е, в виде триметилсилилового эфира (TMC) d 1-2-Экзокарбоксиметил-3" эндоокси бицикло (4 . 3, 0 ) нонан-7-он-7, 7этилендиоксид, М = 328 м/е, в виде TMC й,1-2-Экзокарбоксиметил-2-эндо45 о к сибицикло (4 . 3. 0 н онан-8- он-8, 8этилендиоксид,. M = .328 м/е, в виде триметилсилилового эфира . d 1-2-Экзокарбоксиметил-3-эндооксибицикло(5.3,03декан-8-он-8,850 этилендиоксид М+ = 342 м/е в виУ 1 де ТМС, Далее раствор 2х10 M каждого из ,этих соединений в сухом хлористом метилене (25 мл) подвергают взаимодействию с 2,3-дигидропираном (2 г) и пара-толуолсульфокислотой (38 мг) 2х10 4М в течение 2 ч при комнатной .температуре, Реакцию останавливают, добавляя О,1 мп пиридина, и смесь! 360582 40 упаривают досуха в вакууме, получая соответствующие 3-ТГП-эфиры, которые используют без дальнейшей очистки, Стадия Ж. 3-Эндоокси-2-экзокарбоксиметиловые сложные эфиры и их 3-ТГП-простые эфиры, полученные на стадии Д восстанавливают, получая соответствующие 2-экзооксиметильные производные следующим образом: раст 10 вор 2х20 M p-кетоэфира (как спирта, -2 так и 3-ТГП-простого эфира) в сухом этиловом эфире (25 мл)по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии LiA1H (0,4) в сухом этиловом эфире 15 (50 мл). После дополнительного перемешивания в течение 30 мин оста.точный гидрид разлагают, добавляя ацетон (5 мл) и этиловый эфир, насыщенный водой. К смеси добавляют 12 г 20 сухого MgS04 затем органическую фазу отфильтровывают и упаривают досуха. Получают 2-экзооксиметил-3-эндооксипроизводные следующих соединений: 25 Бицикло (3. 2. 03 гептан-б-он-б,бэтилендиоксид, М+ = 342 м/е, в виде бис-ТМС Бици кло (3. 2, 0 ) ге пт ан-7-он-7, 7этилендиоксид, M+ = 342 м/е, в виде бис" TMC Бицикло(4.3.03нонан-7-он-7,7этилендиоксид, M = 370 м/е, в виде бис-TMC Бицикло(4.3.0)нонан-8-он-8,8этилендиоксид, М = 370 м/е, в ви--+ де бис-TMC Бицикло (5. 3. 0 )декан-8-он-8,8этилендиоксид, M = 384 M/е, в виде бис-ТМС и их 3-эндо-окси-ТГП-простые эфиры в рацемической форме (нат, энт) когда в процессе восстановления используют оптически активный материал, получающийся в результате оптического расщепления, Стадия 3. Омылейием 27.-ным К2СО в 80%-ном водном метаноле d,1-2-экзокарбоксиметил"3-эндооксибицикло (4.3.03НоНВН-8-он-8,8-диэтилендиоксида (4,5 г) получают 4,2 г свободной кислоты К раствору свободной кислоты (4,2 г) в 120 мл ацетонитрила добавляют d(+)-эфедрин (1,3 г). После 4 ч выдержки при комнатной темпера" туре кристаллизуется 2,8 r соли. Пос" ле дальнейшей перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,15 r d(+)эфедриновой соли (+)-3-эндоокси-2-экзооксибицикло(4.3.0)нонан-8-он-8,8-этилендиоксида, Все маточные растворы соединяют, упаривают досуха; остаток растворяют в воде и обрабатывают 1 í. NaOH до щелочного рН (12-13). d(+)-эфедрин выделяют экстракцией эфиром, затем щелочной водный раствор подкисляют рН 5, экстрагируют этилацетатом. Органический слой объединяют и упаривают досуха. Остаток разбавляют ацетонитрилом, и процедуру повторяют, используя (-)-эфедрин, получая (-)-2-экзокарбокси-3-эндооксибицикло(4.3.03Н0нан-8-он-8,8-этилендиоксид-1-(-)эфедриниевую соль. Каждую из солей отдельно растворяют в смеси вода— оптически активное основание выделяют экстракцией этиловым эфиром, водную щелочную фазу подкисляют до рН 5-5,1 и экстрагируют этилацетатом, получая 2-экзокарбокси-3-эндооксивЂ(+)-бицикло(4.3,03нонан-8-он-8,8этилендиоксид и 2-экзокарбокси-3-эндоокси-(-)-бицикло(4.3,0)нонан-8-он-8,8-этилендиоксид, которые превращают в сложные метиловые эфиры обработкой диазометаном, Сгадия И. Раствор 26 г d 1-2-экзокарбоксиметил-(СН -00-О)-3-эндоокси" бицикло(4.3.0)-7-он-7,7-этилендиоксида в ацетоне (100 мл) кипятят с обратным холодильником с 2 н ° H2SO q (20 мл) в течение 4 ч, Ацетон упаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют этилацетатом, Объединенные органические экстракты промывают до нейтральности, сушат и упаривают, получая 21, 2 г d, 1-2-экзокар боксиметил-3-эндооксибицикло Е4, 3. 0 нонан-7-она, К раствору.кетона в сухом ацетонитриле (250 мл) добавляют 12,1 г d,1-фенил-1-этиламина и растворитель медленно отгоняют, выделяя 50 мл за 30 мин, Смесь медленно охлаждают при комнатной температуре и затем после фильтрования собирают 12,12 r (+)-2-экзокарбоксиметил-3-! -эндоокси-7, 7-(1 -фенил-1 -этилиденимин)-бицикло(4.3.0)нонана, Маточные растворы концентрируют далее, получая 6 г рацемичного -,материала, Дальнейшим концентрированием до80 мл получают 11,42 r (-)-2-экзокар" боксиметил-З-эндоокси-7,7(1 -фенил1 -1 -этиллидениминобицикло (4. 3. О,!нонана. 1360582 Остаток абсорбируют на Si0, а затем элюируют смесью циклогексан этилацетат, получая следующие 2-экзо - (3 -оксо-окт-1 -транс-енил)-3-энда= 35 окси-ТГП-простые эфиры: Бицикло(3.2.0)гептан-б-он-6,6этилендиоксид, (М + — 102) = 276 м/е Бицикло(3,2.0 )гептан-7-он-7,7этилендиоксид, (М+ — 102) = 276 м/е 40 Бицикло(4.3.0)нонан-7-он-7,7этилендиоксид, (М" - 1023 = 304 м/е Бицикл о (4, 3, О) ион ан-8-он-8, 8этилендиоксид, (М вЂ” 102) = 304 м/е Бицикло (5 ° 3.0) декан-8-он-8,8этилендиоксид, LM — 102) = 318 м/е Стадия Н. Аналогично стадии M из различных диметилфосфонатов получают следующие Ы,р-ненасьпценные кетоны: а) при взаимодействии 2-экзоформил-3-энда-ТГП-оксибициклоj3.2.0) гептил-7-он-7,7-этилендиоксида (2 к х10 М) с 2-окса-3(S,R)-фторгептил) диметилфосфонатом (0,54 г) получают 3-энда"ТГП-окси-2-экзо- 3 -оксо-4 (R,S)-фтор-окт-) -транс-енил)бицикло (3. 2. 03 гептан-7-он-7, 7-этилендиоксид (0,72 г), Л„„„с = 229 нм, Й = 9900 (<) ц = +98 о (СНС1 )); Стадия Л. Исходя из 2-экзооксиметил-ТГП-эфирных соединений стадий Ж и К получают соответствующие альдегиды окислением: 0,64 r дициклогексилкарбодиимида, 0,1 мл пиридина и 0,05 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавляют к перемешиваемому раствору оксиметильного соединения (2x10 М) в смеси 75:25 бен зол — ДМСО (6 мл). Спустя 4,5 ч реакционную смесь разбавляют бензолом (20 мл) и водой (10 мл) и перемешивают в течение 30 мин.. Дициклогексилмочевину отфильтровывают. Органический слой промывают водой до нейтральности и концентрируют до 10 мл. Получают раствор в сухом бензоле следующих альдегидов: 2-Экзоформил-3-энда-ТГП-оксибицикло(3,2.0)гептан-б-он-6,6-этилендиоксид, (М вЂ” 102 . = 108 м/е Отдельно два фиффовых основания расщепляют при кипячении с обратным холодильником в смеси метанол — 2 н, H S0+ (200.мл)80:20 в течение 2 ч, Растворитель упаривают в вакууме и после э кстрагиров ания этил аце татом, объединенные органические фазы промывают до нейтральности, сушат и упаривают в вакууме, получая 8,1 r (+)-2-экзокарбоксиметил-3-эндооксибицикло(4,3.03нонан-7-она и 7,2 г (-)-2-экзокарбоксиметил-Э-эндооксибицикло(4 ° 3.0)нонан-7-она соответ- ственно. По этой методике все бицикло-р-окси-(карбоноксиловый сложный эфир)этилендиоксиды стадии Е дают (+) и (-)-оптические изомеры 2-экзокарбоксиметил-Э-эндооксипроизводных: бицикло(3,2.03гептан-б-она, бицикло(3, 2 ° 0 )ге птан-7-она, бицикло (4. 3 ° 0) нонан-7-она, бицикло (4 ° 3. 0) нонан-8-она, бицикло (5. 3, О) декан-8-она. Согласно стадии Г эти кетоны превращают в их этилендиоксидные производные. Стадия К. Если оптически активный исходный материал — производное 2-экзокарбоксиметил-3-эндооксиэтилендиокси, полученное на стадиях 3 или 4, и их 3-ТГП-простые эфиры используют в процессе восстановле- . ния, то получают соответствующие оптически активные 2-оксиметилпроизводные, 5 2-Экзоформил-Э-энда-ТГП-оксибициклоf3 ° 2.0)гептан-7-он-7,7-этилендиоксид,fM — 1023 = 180 м/е 2-Экзоформил-Э-энда-ТГП-оксибицикло(4.3.0)нонан-7-он-7,7-этилендиоксид, (M — 102 ) = 208 м/е 2-Экзоформил-3-энда-ТГП-оксибицикло(4,3,01нонан-8-он-8,8-этилендиоксид, (М+- 102) = 208 м/е 2-Экзоформил-3-энда-ТГП-оксибицикло(5,3„0)декан-8-он-8,8-этилендиоксид,(М вЂ” 102) = 222 м/е. Эти соединения используют в следующих реакциях Виттинга-Хорнера без дальнейшей очистки. Стадия М, Раствор (2-оксо-гептил) диметилфосфоната (0,49 r) в 6 мл бензола добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии NaH (80X-ная дисперсия в минеральном масле, 66 мг, -s 2,2х2 М) в 15 мл бензола. После дополнительного перемешивания в течение 45 мин добавляют раствор 2х10 М альдегида из стадии Л. Спустя еще 1 ч реакцию останавливают, добавляя раствор уксусной кислоты в бенэоле; органическую фазу промывают водой до нейтральности, сушат и упаривают досуха. 1360582 32 35 б) при взаимодействии 2-формилбицикло (3. 2. О) гепт ан-б-он-б, 6-этилендиоксида (2х10 М) с (2-оксо-октил) диметилфосфонатом получают 3-эндоf/ -ТГП-окси-2-экзо-(3 -оксо-нон-1 — -транс-енил)-бицикло(3,2.03гептан-б-он-б,б-этилендиоксид, = 228 нм, E= 9300, CM+ — 1023 290 м/e1; 10 в) при взаимодействии 2-формилбицикло 3, 2. 0 (гептан-7-он-7, 7-этилендиоксиальдегида с (2-оксо-4-фенилбутил) диме тилфо сфон атом (О, 565 r) получают 3-эндо-ТГП-окси-2-экзо-(3( оксо-5 -фенилпент-1 -транс-енил) бицикло (3. 2. 0 3гептан-7-он-7, 7-этилендиоксид, (М вЂ” 102(= 310 м/е; г) при взаимодей,".твии 2-формил бицикло (4. 3. 0 (ион ан-7-он-7, 7-этилендиоксид с 0,52 r (2-оксо-ÇS-метилгептил) и с (2-оксо-ÇR-метил-гептил) диметилфосфонатом получают соответственно 2-экзо-(3 -оксо-4 S-метил((,, -окт-1 — транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси- 25 бицикло (4, 3, О.(нон ан-7-он-7, 7-этилендиоксид, (М вЂ” 1023 = 318 м/е, и 2-экзо (3 -оксо-4 -метил-окт-1 l l -транс-енил)-3-эндо-ТГП-оксибицикло ! 4. 3. 0 1нонан-7-он-7, 7-этилендиоксид, 1М +- 102(= 318 м/е. Стадия О. Пиридингидробромидпербромид (C H>N ° HBr -Вг g) 0,8 r добавляют к леремешиваемому раствору 2-экзо-C3 -оксо-4 (R,S)-фтор-окт-1 -транс-енил (-бицикло З;2,07-3-эндо-ГТП-оксигептан-7-он-7,7-этилендиоксида из стадии Н в сухом пиридине (15 мп). После дополнительного перемешивания в течение 4 ч при ком- 40 наткой температуре остаток отфильтровывают и органический элюат распределяют между льдом, 2 н. H SO и этилацетатом. Органический слой последовательно промывают холодным 0,5 í, H S04 рассолом (NaC1) 1 -ным карбонатом натрия и водой до нейтральности, получая 0,71 г 2 — -бром-4 (R, S) -фтор соединения, кото-! рое является смесью 2-диастереоиэо! 50 мерных 4 S- и 4 R-производных. С помощью высокоэффективной жидкости хроматографии на $10 с элюентом СН,!С1— этиловый эфир (85: 15) получают изомеры О, 22 г 3-эндо-ТГП-окси-2-экзоl l -(2 -бром-3 -оксо-4 -фтор"окт-1 -транс-енил)-бицикло(3.2.0 гептан-7-он-7,7-этилендиоксид,(1„ „с=250 нм, E = 9830 и 0,19 г 4! S-фторизомера, Л„,(„= 251 нм, Е = 9750,ГМ вЂ” 1021 — 372, 374 м/е. Используя на стадиях Н и О различные,р-ненасыщенные кетоны, получают следующие соединения: 2-экзо-! (Г -(2 -бром-3 -оксо-нон-1 -транс-енил)-З-эндо-ТГП-оксибициклоt3.2 ° О!гептан-б-он-б,б-этилендиоксид, L M — 1023 = 368, 370 м/е и 2-экзо-(2 -бром-3 -оксо-окт-1 -тр анс-енил) -З-эндо--. . -ТГП-окси-бицикло (4. 3,0.(нонан-7-он-7, 7-этилендиаксид, ГМ вЂ” 1023 382, 384 м/е. Стадия П, Согласно стадиям M Н, О получают 3-эндо-ТГП-окси-производные следующих соединений: 2-Экзо-(3 S-окси-окт-1 -транс-! -енил) -бицикло ГЗ. 2. 0 3rew àí-6-он-б, б-этилендиоксид, (М 380 м/е 2-Экзо-(3 S-окси-окт-1 -транс-! -енил) -бицикло (3. 2. 02гептан-7-он-7,7-этилендиоксид, M+ = 380 м/е 2-Экзо-13 Я-окси-окт-1 -транс-енил1-бицикло (4. 3, 01нонан-7-он-7,7-этилендиоксид, М = 408 м/е ! 2-Экзо-(3 S-окси-окт-1 -транс-енил)-бицикло(4.3 ° 0)конан-8-он-8,8-этилендиоксид, М+ = 408 м/е 2-Экзо-(2 -бром-3 S-окси-4 Rl I -фтор-окт-1 -тр анс-енил) -бицикло (3. 2. 03 гепт ан-7-он-7, 7-этилендиоксид, М = 476, 478 м/е 2-Экзо- (2 -бром-3 S -окси-4 Sl фтор-окт-1 -транс-енил)-бицикло (3,2.0.(гептан-7-он-7,7-этилендиок сид, M = 476, 478 M/е 2"Экзо-(2 -бром-3 S-окси-нон-1 ! l -транс-енил) -бицикло ГЗ. 2. О.(гептан-б-он-б,б-этилендиоксид, М+ = 472, 474 м/е 2-Экзо-(3 «S-окси-нон-1 -транс-енил) -бицикло 3 (2. О) гент ан-6-он-б,б-этилендиоксид, М = 394 м/е 2-Экзо-(3 S-окси-5 -фенил-пент(! -1 -транс-енил)-бицикло (3, 2,0(гептан-7-он-7, 7-этилендиоксид, М" = = 414 м/е 2-Экзо-(2 -бром-3 8-окси-окт-1 (! -тр анс-енил) -бицикло (4. 3, 0) нонан"7-он-7,7-этилендиоксид, М = 486, 488 м/е ! !! 2-Экзо-(3 S-окси-4 S-метил-окт-1. -транс-енил)-бицикло С4. 3.0(нонан(! -.7-он-7,7-этилендиоксид, М 422 м/е 2-Экзо- (3 S-окси-4 R-метил-окт-1! " -тр анс-енил)-бицикло (4. 3. 03нонан-7+ -он"7,7-этилендиоксид, M 422 м/е, соответствующие 3 R-оксиизомеры каж1360582 Используя аналогичную методику, ;но опуская обработку диазометаном, 45 55 дого из вышеприведенных соединений. Каждый из этих кеталей превращают в соответствующий кетон и одновременно удаляют защитную группу ТГП, получая таким образом соответствующее 3-оксипроизводное ло следующему способу: раствор Iх10 М бицикло-ТГП-окси-эти" лендиоксида в ацетоне (15 мл) кипятят с обратным холодильником с 1 н. щавелевой кислотой (10 мл) в течение 8 ч, Ацетон .упаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные экстракты после обычной обработки упаривают досуха, .получая около (0,6-1)х10 М оксикетона. Пример 9. 5 r d 1-2-экзокарбоксиметил-7-эндооксибицикло 13,3.01октан-7-эндо-ДМТБ силилового эфира (по примеру 1, стадия Б) в 100 мл водного метанола омыляют 2 r КОН при температуре кипения с обратным холодильником. После удаления метанола в вакууме водный раствор 25 калийной соли экстрагируют для удаления нейтральных примесей, подкисляют и экстрагируют этиловым эфиром, Последние экстракты объединяют и упаривают досуха, получая 4,5 г d,lкислоту, которую затем разделяют на оптические антиподы (+) и (-) эфедрином. 1,32 г (-) -7-эндооксибицикло(З.З.OJ октан-7-ДМТБ-(силиловый простой эфир)-2-зкзокарбоксикислоты растворяют 35 затем в 20 мл ТГФ и обрабатывают 10 мл 1 M ВН в ТГФ. После 4 ч выдержки при комнатной температуре избыток реагента разлагают, осторожно 40 добавляя 20 мл 1,5 í, NaOH. Затем ТГФ удаляют в вакууме и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты про" мывают до нейтрализации и упаривают досуха, получая 1,02 г (-)-7-эндо-окси-2-экзооксиметилбицикло(3,3,0! октан-7-ДМТБ-силилового эфира, М 270 м/е. Аналогично получают (+)-изомер и рацемическую смесь. Пример 10. В атмосфере инертного газа перемешиваемую суспензию 0,4 г NaOH (75 -ная дисперсия в минеральном масле) в 13,5 мл ДМСО нагревают до 60-65 С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при 20" 22 С, при этом последовательно добавь 34 ляют 2,6 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида в 6 мл ДМСО и 0,85 r 2-экзо-(3 S-окси-нон-1 -транс-1 — f ! -енил)-3-эндооксибицикло ГЗ.Ç,О)октан-7-он-3,3 -бис"ТГП-простого эфира. После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляют 35 мл воды и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (5х12 мл) и смесью этиловый эфирбензол (17х12 мл). Объединенные орга" нические экстракты повторно экстрагируют 0,5 í. NaOH (13x15 мл) и во-, дой до нейтрализации, а затем сливают. Объединенные водные щелочные экстракты подкисляют, до рН 5,3 и экстрагируют смесью 1:1 этиловый эфирпентан. Промывают до нейтрализации, сушат над Na SO и удаляют растворитель, после. чего получают 0,86 r 11,15-бис-ТГП-простого эфира 5,13С-11!!! 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростациклин-5,13-(диеновой кислоты). Полученный продукт затем этерифицируют обработкой диазометаном, и удаляют пиранильные защитные группы следующим образом, Сложный метиловый эфир растворяют в безводном метаноле и обрабатывают раствором 10-< молярного эквивалента пара-толуолсульфокислоты, Спустя 4 ч пара-толуолсульфокислоту нейтрализуют пйридином и полученную смесь упаривают досуха, После очистки на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5,13t-11115Б-диокси-9а"деокси-9а-метилен-20-метил-простацикл-5, 1 3-диеновой кислоты, jM — H 01 = = 360, который затем разделяют на, отдельные 5 с-, 13t- и 5t-lent-изомеры жидкостно-жидкостной хроматогр афией. получают следующие соединения: 5 (с, t), 13t-11!!I, 15S-Диокси-9а-деокси-9 а-метилен-17-циклогексил-17, 19, 20-.тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота, ЯМР (CDClg),d ррм: 3,74 (IH, м.); 4,03 (IH, м.); 5,27 (IH, широкий т, ); 5, 5 (2Н, м. ) 5 (с, t) 13t-11 s, 15S-диокси-9а! I -деокси-9а-метилен-17 (2 -тетрагидрофурил)-18, 19, 20-тринор-простацикл-5, 13-диеновая кислота, IIMP (CDClg, ррм: 3,60-4,24 (5H, м.); 5,26 (IH, т,); 5,53 (2Н, м,); 7,33 (ÇH, широкий с.) 35 5 (с, t), 13t-11о(158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-17-фенил-18, 19, 20-тринор-прост ацикл-5, 13-диеновая . кислота, SIMP (CDC1 ), Ф, ррм: 267 (2Н, т.); 3,68 (IH, м,); 4,09 (IH, м,); 5,26 (IH, широкий т.); 5,5 (2Н, м); 7,27 (5H, с,) 5 (с, t) 13t-11 с, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен- l б-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-простацикл-5, 13-диеновая кислота, ЯМР (СПС1 ), d, ррш: 3,78 (IН, м.); 3,98 (2Н, д.); 4,52 (IН, м.); 5,25 (1Н, т.); 5 70 (2Н, м. ); 5, 75 (ЗН, широкий с); 6, 80— 7,45 (5Н, м.) Аналогично получают 5t-11 a, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, SIMP (CDClg, d, рртп: 0,90 (ЗН, т,); 4,00 (IН, м,); 4,40 (1Н, т,); 5 30 (1Н, т,), и ее 5с-изомер, ЯМР (CDC1 3), д, ppm: 0,90 (ЗН, т,); 4,00 (IH, м.); 4,40 (IН, т ° );. 5,27 (1Н, т,), а также 5t-lld, 15R-диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, ЯМР (CDC1 ), d, рртп". 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (IН, м); 4,39 (lH, т); 530 (IН, т) иее5сизомер, ЯМР (CDC1>) сР, рртп: 0,90 (ЗН, т,); 4,00 (IН, м,); 4,40 (IН, т.); 5,28 (IН, т.) ° Пример 11. При перемешивании и охлаждении извне для поддержания реакционной температуры 20-22 С раствор полученного трет-бутилаткалия в 12 мл безводного ДМСО обрабатывают последовательно 1,8 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида в 10 мл ДМСО и 0,65 r 2-экзо-(2 -бромI. fl l. -3 S-окси-окт-1 -транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло(3,3.0?октан-7-он-3,3 -бис-ТГП-простого эФира в 5 мп ДМСО. После перемешйвания в течвние 8 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляют таким же количеством воды, подкисляют до рН 5 и экстрагируют смесью 1:1 этиловый эфир — пентан, Кислотные водные фазы сливают, Объединенные органические экстракты экстрагируют 0,8 н. Na0H (5х20 мл), а затем водой до нейтрализации. После слива органических фаз водные щелочные экстракты подкисляют до рН 5 и экстрагируют сме=ью 1: 1 этиловый эфир — пентан. Объединенный экстракт сушат над Ма180>, фильтруют и обрабатывают эфирным диазометаном до желтого окрашивания, 1360582 36 После выпаривания досуха получают сырой l l of, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен — 13-иновая кислота (сложный метиловый эфир)5 — 11, 15-бис-ТГП-простой эфир. После удаления пиральной защитной группы и последующего разделения жидкостножидкостной хроматографией получают сложный метиловый эфир 5c-lid, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты и 5t-геометрический изомер, (?l — Нд01 344 м/е; (М+ — Н10 — С2Н+03 — 300 м/е; (M+ — Н О С К 3=273 м/е. н Аналогично получают соединения по примеру 10. Пример 12. При использовании по примерам 10 и 11 бицикло 20 (3, 3. 03 октан-7-он-3 3 — бис-ТГП-просВ тых эфиров, полученных по примерам (стадия О) и 2-4, получают сложные метиловые эфиры следующих кислот: 5с, i3t-Ila, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метиленпростапикл-5, 13-диеновая кислота, (М вЂ” Н О .? = 346 м/е 5c — lln, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-16R-фторпростацикл-5-ен30 -13-иновая кислота (М вЂ” Н 03 = ° 1 362 м/е 5c — 11c(, 15S-Диокси-9а-деокси-9а, метилен-16S-фторпростацикл-15-ен-13-иновая кислота, LМ+ — НАВОЗ вЂ” 362 м/е 35 5с-1 1 of, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-1 7 (2 ) -тетра гидрофурил-18, 19, 20-тринор-про стацикл-5-ен-13-иновая кислота, (М вЂ” H O3 = 386 м/е 5с-11, 15S-Диокси-9а-деокси-9а40 -метил ен пр о с таци кл-5- ен- 13-ннов ая кислота, М вЂ”, Н10 = 344 м/е 5с, 13t-11, 1.5S-Диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, (М вЂ” H103 = 346 м/е 5с, I 3t-l I of, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-16S-метилпростацикл-5, 13-диеновая кислота, (M+-Н10 -360 м/е 5с, 13t-11тт, 15Н-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5, 13-диеновая кислота,(Х -Н 03 =360 м/е 5с, 13t-lid, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-17-циклогексил-18,19, 20-тринор-простацикл-5, 13-диеновая 55 rczczoxaý ГМ H10)=372 м/е 5с, 13t-I?of, 15Б-Диокси-9а-деокси9а-метилен-17-фенил-18,19,20-тринорпростацикл-5,13-диеновая кислота t (М -HqO)=370 м/е и их 5-транс-гео)360582 38 37 метрические изомеры, в частности сложный метиловый эЛир 5t-l.la, 15Sдиокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты и 15Н5 эпимеры обоих, в особенности сложный мегиловый эйир 5t-11 d, 15R-диокси9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты. Все сложные метиловые эфиры затем омыляют, получая 10 свободные кислоты, в особенности 5t-11о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-ме,тиленпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, ЯКР (CDC1 9), ", ррш: 0,90 (ÇH, т.); 4,00 (1Н, м); 4,40 (1Н, широкий т.); 5,78 (1Н, широкий т.); и 5t-11, 15S-диокси-9а-,деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, ЯМР (CDC1 ),с, ррах: 0,90 (ÇH, т.); 4,00 (1Н, м.); 4,39 (1Н, ниро- 20 кий т.); 5,29 (1H, широкий т.). Пример 13. Раствор (0,45 г) I I 1 2-экзо-(3 Я-окси-окт-1 -транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло).3,3,0)октан- 25 -7-он-З,З -бис-ТГП-простого эАира в этилацетате гидрируют при температуре окружающей среды и нормальном давлении в присутствии 0,1 г 57;ного PI1 (СаСО ), до поглощения 1,01 экви- 30 валента водорода. После Аильтрования и выпаривания досуха получают 0,42 r 2-экзо(3 Н-оксиоктан-1 -ил- З-эндо-оксибицикло(3,3,03октан-7- . -он-3,3 -бис-ТГП-простого эАира.Обработкой этого соединения реагентом Виттига, полученным из 4-карбоксибутилфосАонийбромида по примерам 10-12 получают продукт, который этерифицируют диазометаном и депранили- 4р зируют, в результате чего получают 0,12 г сложного метилового эЛира 1)d, Ф 15S-диокси-9а-деоксиметиленпростацикл-5-еновой кислоты, M+=366 м/е. С помощью жидкостно-жидкостной хроматографии выделяют 5-цис- и 5транс-геометрические изомеры. Аналогично получают 51-11", 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-этил- б0 простапикл-5-еновую кислоту, ЯМР («СЭС1 3 ), сР, ррш 0 9 1 (ÇH т ° ); 2 р35 (2Н, т.); 3,5-3,9 (2Н, м.); 5,26 (1Н, т.); 5,6 (ЗН, широкий с). Пример 14. Используя (3-карб- 56 оксипропил)-фосАинийбромид вместо (4-карбоксибутил)-фосАонийбромида, аналогично примерам 12 и 13 получают. следующие кислоты: 5с, 13t-11III, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-2-нор-простацикл-5,13-диеновая, ГM -К 07=318 м/е «+ 5с-11 «, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метил ен-? -нор-пр ос т ацикл-5-ен ов ая, М =338 м/е 5с-llew(, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-2-нор-простацикл-5-ен-13-иновая, fM+-H 03 =3)6 Пример 15. Используя (5-карбоксипентил)-Аосфонийбромид по примерам 12 и 13 получают 5с, 131-1)И, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-2-агомо-простацикл-5,13-диеновую кислоту, М =580 м/е, 3 M+-CH> 3 =565 м/е, в виде трис-триметилсилиловых эфиров и 5,13t-llс(, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-метил-2-агомо-про стацикл-5,13-диеновую кислоту, М = =594 м/е, (М -СН )=579 м/е, в виде трис-триметилсилиловых эАиров. Пример 16. Раствор (0,37 г) сложного метилового эфира 5с, 13t-))oI, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты из примера 12 нагревают до 50 С в 10 мл бензола с 250 мг 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона в течение 8 ч. Осадок удаляют Аильтрованием. Бензольный раствор очищают на короткой колонке из окиси алюминия, в .результате чего получают 0,29 г сложного метилового эфира 5с, 13 -11 -окси-15-оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты, М+=362 м/е,(М -H 03=344 м/е. Раствор этого продукта в смеси этиловый эфир - толуол охлаждают до -20 С и обрабатывают 1,2 мл 1 М метилмагнийбромида в этиловом эфире. Спустя 2,5 ч при -20 С реакцию гасят раствором NH С1. Отделяют органическую Лазу, уменьшают объем и очищают на силикагеле (элюент:смесь этиловый эфир — этилацетат),в результате чего получают О,) г сложного.Måòèëîâîão эфира 5с, 13t-)11, 15S-деокси-15-метил-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты, (М -H Пример 17. Раствор 3-эндо-окси-2-экзо-(2 S-ацетоксигептаноамидо)-бицикло(3,3,03октан-7-он-Ç-ацетата, М 367 м/е,,из примера 6 в безводном диметилсульАоксиде подвергают взаимодействию с илидом формулы (ТХТ), полученным из 4-,карбоксибутилтри(39 1360582 40 фенилфосфонийбромида, и после омыления получают 5c, t-11(, 15S-диокси-8а-деокси-9а-метилен-13-аза-14-оксопростацикл-5-еновув кислоту, ЯМР (СВС) ), с, ррш: 0,89 (ЗН, т,); 3,64 (1Н, м.); 3,97 (1Н, м,); 4,10 (!Н, м.); 5,33 (1Н, широкий т.); 7,52 (1Н, широкий д.), которую подвергают хроматограйии, получая 5c t-llew(, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-13-аза-14-оксопростацикл-5-еновув кислоту-, М =583 м/е, в виде трис-триметилсилилового эЛира, SIMP (свободная кислота) (CDC13-), d, ррш: 0,89 (ЗН, т.); 3,64 (!Н, м.); 3,97 (1Н9 м); 4,10 (1H, м); 5,33 (1Н, широкий т.); 7,52 (1Н, широкий т.); ИК (чистый),, см : 3360, 3300, 1705, 1630, 1545. Аналогично получают соответствующее 15В-оксисоединение из 2R -ацетокси исходного соединения примера 6. Пример 18. В атмосфере азота к.перемешиваемому раствору трет-бутилаткалия (3,36 r), свежесублимированного, в сухом ДМСО (36 мл) добав ляют 6,5 r 4-карбоксибутилтрифенил-. Лосфонийбромида, получая темно-красный раствор илида. После добавления раствора 2-экзо-(3 Н-окси-4 )-Ленокси-бут-1 -транс-енил)-3-эндооксиI бицикло(4,3,0)нонан-7-она (0,8 г) в 9 мл сухого ДМСО реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 42ьС, охлаждают, разбавляют водой (50 мл), подкислявт до рН 5 и.экстрагирувт этиловым эфиром (4 10 мл).Водную фазу отбрасывают. Объединенные эфирные экстракты промывают водой (10 мл, причем эту промывку сливают), и 0,5н. NaOH (4 б мл) и водой до нейтрализации, Объединенные щелочные экстракты подкисляют до рН 5 и экстрагируют этиловым эЛиром. Органические фазы объединяют, сушат и упаривают досуха, в результате чего получают 5(Z,F.), 13t-11ь(, 15R-диокси-9а-деокси-9а-7-агомо-диметилен-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-простацикл-5,13-диеновув кислоту (смесь 5с- и 51 "геометрических изомеров),М = =400 м/е, fM+-Н О 3=382 м/е (Z и E соответствуют цис- и транс-). Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматографического разделения на кислотной Si0< (40 г на каждый 1 г кислоты), используя в качестве элюентов смесь циклогексан — этилацетат. 55 до -30 С. После перемепивания в теь чение еще 4 ч реакционную смесь нагревают до О С и оставшийся реагент разлагают, добавляя 20К-ный водный МН4С1. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и после добавления пиридина (0,1 мл) упаривавт досуха. Остаток, растворенный в сухом метаноле (10 мл), перемешивают с безводным К ГО (0,1 г) в течение 2 ч. Раствор Лильтруют, упаривают в вакууме. Полученный сырой материал распределяют между этилацетатом и 207.-ным ИаН РО . Органический слой после обработки концентрируют до небольшого объема; остаток абсорбируют на ЫО (20 r). Элвированием смесьв 80:20 этиловый эфир — изопропиловый эфир получают сложный метиловый эфир 5 $,13t-lln, 15Я-диокси-15-метил-9а-деокси-9а,7а-гомо-диметиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты М+=392 м/е (0,1 r). Свободные кислоты получают нагреванием с обратным холодильником раствора сложных метиловых эфиров в смеси 80:20 метанол — вода в присутствии 27.-ного К>СО >. Растворитель упаривавт в вакууме. Остаток распределяют между зтиловым эЛиром и воПример 19. Используя кетоспирты по примеру 7, часть Г, анало.гично примеру 18, получают следувщие простациклановые кислоты: 5с-13t-11, 15S-Диокси-9а-деокси-9a,7à-гомо-диметилен-16-Ленокси-17, 18,19,20-тетранорпростацикл-5,13-диеновая, М+=400 м/е 5с, 13t-lid,.158-Диокси-9а-деокси-7а-гомо-диметилен-17-циклогексил-l8,19,7О-тринорпростацикл-5,13-диеновая, М =404 м/е 54 13t-,11 Ы 15S-Диокси-9а-деокси-9а,7а-гомо-диметилен-lб-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпростацикл-5,13-диеновая, М =400 м/е 5, 13t-11ь(, 15S-Диокси-9а-деокси-9а,7а-гомо-диметилен-17-циклогексил-18,19,20-тринорпростацикл-5,13-диеновая, М+ 404 м/е Пример ?О. ЭЛирный раствор 5Х-ного метилмагнийиодида (5 мл)добавляют к перемешиваемому раствору 25 сложного метилового эфира 5t 13t-11«-окси-15-оксо-9а-деокси-9а,7a-гомо-диметиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты (0,4 r) в смеси 2:1 этиловый эфир — толуол (12-.мл) и охлаждают 1360582 41 42 дой. Органические слои повторно экстрагирувт 0,5%-ным К>СО> и сливают. Объединенные щелочные фазы подкислявт до рН 6 и экстрагирувт этиловым 5 эфиром. Объединенные органические фазы промывают, сушат над МяБОд и упаривавт досуха, в результате чего получают свободные кислоты. Пример 21 При использовании lð этилмагнийбромида вместо метилмагнийиодида аналогично примеру 20 получают соответствующую 15-этилпростацикладиеновув кислоту. Пример 22. Раствор каждого из З-эндооксикетонов, полученных по | примеру 8, части П, в сухом ДМСО (2 мл) добавляют к раствору.илида, полученного следующим образом: в атмосфере азота к 15 мл ДМСО добавляют трет-бутилаткалия (1,35 r), а затем к нему добавляют 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (2,6 г), получая темно-красный раствор илида. После добавления оксикетона, реакционную 25 смесь нагревают при 40-42 С в течение.. 6 ч, охлаждавт, разбавляют водой (20 мл)., подкислявт до рН 5,1 и экстрагирувт этиловым эфиром (5 « «25 мл). Водную фазу сливают, в органические экстракты собирают, про мывают водой (5 мл, причем эту промывку сливают) и экстрагирувт 0,5н. NaOH (6«6 мл) и водой до нейтрализации. Объединенные щелочные экстрак35 ты соединявт, подкисляют до рН 5 и экстрагирувт этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промы— вают водой (2 мл), сушат над 11а Б04 и упаривают досуха, получая смесь 5Z- и 5Е-кислот. Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматографического разделения íà SiO<(Fe ++ Fe -свободный) используя в качеств 45 ве элвента смесь,H>C1 — этилацетат (SiO 30 r на каждые 0,2 г кислоты). Таким способом получают: 5t, .I3t-lid, 15H-Диокси-9а-деокси-9а-нор-метиленпростацикл-5,13-ди- 50 еновая,кислота, М 552 м/е, 3 М -СН ) =537 м/е, (М -С Н„„ 481 (в виде трис-ТМС-эфира); ЯМР (CDC1 >), d, ppm: 0,85 .(ÇH, т.); 3,00 (IН, м); З,б4,22 (2Н, м); 5,14 (IН, м.); 5,55 (2Н, м.); 5,13t-11с1,15S-Диокси-9а-деокси-9а-нор-метилен-20-метилпростацикл-5, 13-диеновая кислота, М+=566 м/е, (M -СН 1=551 м/е, (М -С Н, 3=481 м/е, в виде трис ТМС эфира 5t-11с,15Б-Диокси-9а-деокси-9а -нор-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, М =564 м/е, (M -СН 7 =549 м/е, (.М -С Н, Ъ479 м/е, в виде трис TMC эфира 5t,I3t-11,15Б-Диокси-9а.-деокси-9а-метилен-7а-нор-метиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, М+ =552, в виде трис-Т;10-эфира, ЯМР (CDClg) ppm:0,89 (ÇH, т.); 3,33 (IН, м.); 4,05 (2Н, м.); 5,15 ((H, м.); 5,55 (2Н, м.) 5(с,t), 13t-11,15Б-диокси-9а-деокси-9а-7а-гомо-диметиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, ЯМР (CDC19), (Ф,. ppm: 0,88 (ÇH, т,); 3,6-4,2 (2Н, м.); 5,31 (IH, м,);. 5,55 (2Н, м.) 5t,13t-11,15Б-Диокси-9а-деокси-9а,7а-гомо-диметиленпростацикл-5, 13-диеновая кислота, М 364 M/е, LM -H 03=346 м/е, 1.М -3H@07=3?8 м/е, (М -Hg0-С Н «>275 м/е 5t-11 d,15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-7а-нор-метилен-16S-фторпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, M+=352 м/е 5t-11 4,15Б-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-7а-нор-метилен-16R-фторпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, M =362 м/е 5t,13t-11с/,15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-7а-нор-метилен-17-фенил-18,19,20-тринорпростацикл-5,13-диеновая кислота, M =370 м/е 5t,13t-IIe,15S-Диокси-9а-деокси-9a,7à-гомо-диметилен-16-метилпростацикл-5,13-диеновая кислота, М+= =378 м/е, ГМ+-H 07=360 м/е 5t,13t-11О,15H-Диокси-9а-деокси-9а-7а-гомо-диметилен-16-метилпростацикл-5,13-диеновая кислота, М = =378 м/е, (М -H>07=360 м/е 5t,-Ill,15S-Диокси-9а-деокси-9а, 7а-гомо-диметиленпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, М+ 362 м/е 5с, 13t-11Ы,15Б-диокси-9а-деокси-9а-нор-метиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, М =336, LM+-С Н„„-Н 07 -= =247 м/е 5с, 13t-115, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-нор-метилен-20-метилпростацикл-5,13-диеновая кислота, M =350 м/е 5с-ll4,15S-Диокси-9а-деокси-9а-нор-метилен-?О-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота,, М+=347 м/е 1360582 20 5с, 13t-lid, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-7а-нор-метиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, (М -Н 03 =318 м/е 5с, 13t-11,15S-Диокси-9а-деокси-9а,7а-гомо-диметиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, (М -Н 0 3=364 м/е 5с-1 1 Ы, 1 5Б-Диок си-9 а-де ок си-9 а-метилен-7а-нор-метилен-16Б-фтор- Ið простацикл-5-ен-13-иновая кислота, М+=352 м/е 5с-llс, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-7а-нор-метилен-16В-фторпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (М+-Н,n 3=334 м/е 5с, 13t l l о1, 15Б-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-7а-нор-метилен-17-фенил-18,19,20-тринор-простацикл-5,. 13-диеновая кислота, (М -H 03= =352 м/е 5с, 13t-lid, 15Б-Диокси-9а-деокси-9a,7à-гомо-диметилен-16Б-метилпростацикл-5,13-диеновая кислота, M =378 м/е 5с, 13t-lla, 15S-Диоксч-9а-деокси-9а,7а-гомо-диметилен-lб-метилпростацикл-5,13-диеновая кислота, М =. =378 м/е . 5с-11 Ы, 15Б-Диокси-9а-деокси-9а, 7а-гомо-диметиленпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, М+=362 м/е и их 15Н-изомеры. Пример 23. Раствор сложного метилового эфира 5, 13t-4R, 11 Ы, 15Б- 35 -окси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты в 5 мл этанола обрабатывают 0,05 г гидрата лития и 0,3 мл воды, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 40 6 ч. Удаление метанола под вакуумом, подкисление до рН 5,6 и быстрое экстрагиронание этилацетатом дает 5, 13t-4R, 11 0, 15S-триокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновую 45 кислоту. Обработкой перемешиваемого этилацетатного раствора 0,5 ч. полисиролсульфоновой смолы (в форме ниона) дает 1,4- лактон 5, 13t-4R, 11 Ы, 15S-триокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты, т.пл. 51-52 С, (М -H<03=330 м/е. По той же методике получают 1,4пактоны следующих кислот: 5с, 13t-9а-Деокси-9а-метилен-4Б, 15S-диокси-17-циклогексил-18,19,20-ь1-тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота, (М"-К 03=354 м/е, ЯМР (CDC1 ъ), сФ, ррг: 4,03 (1Н, м.); 5,12 (IН, м.); 5,41 (IН, м.); 5,56 (2Н, м.) 5с, 13t-9à-Диокси-9а-метилен-4Б, 15Б-диокси-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранор-простацикл-5,13-диеновая кислота, (М -H> 03=350 м/е, - ЯИР (CDCl ), /, ррш: 3,98 (2Н, д.); 4,52 (IН, м.); 5,10 (1H,, м.); 5,42 (IН, м.); 5,7 (2Н, м.); 6,80-7,45 (5Н,м.). 5с, 13t-9а-Деокси-9а-метилен-4R, 15S-диокси-16S-метилпростацикл-5,1З-диеновая кислота, (M+-H 0)=3?8 м/е 5с, 13t-9а-Цеокси-9а-метилен-4R, 15Б-диокси-16Б-фторпростацикл-5,13-диеновая кислота, (М -II<0 )-=332 м/е, а также их 5-транс-геометрические изомеры в нат-, энант- и Й,1-формах. Пример 24. Раствор 0,35 г сложного метилового эфира 5с, 13t-15Б-оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновой кислоты в 10 мл смеси 2:1 этиловый эфир — толуол охлаждают до -30 С и при перемешивании обрабатывают 5 мл 57.-ного метилмагнийиодида в этиловом эфире. После перемешивания в течение 4 ч температуру смеси доводят до ()ОС и реакцию гасят 20Х-ным водным хлористым аммонием. Затем органическую Фазу промывают водой, бикарбонатом натрия и снова водой, сушат над MgSO< обрабатывают 0,1 мл пиридина и упаривают в вакууме, получая смесь 15Б- и 15Rспиртов. После разделения на силика- . геле с использованием в качестве элю-. ента смеси 80:20 этиловый, эфир — изо; пропиловый эфир получают 0,1 г сложного метилового эфира 5с, 1.3t-15S-окси-9а-деокси-9а-метилен-15-ъ етил- простацикла-5,13-диеновой кислоты, (И -К 0 =.344 м/е, ЯМР (CDCl y), о, ррш: 0,88. (ЗН, т.); 1,14 (ЗК, с.); 3,66 (ЗН, с.); 5;25 (IН, DIHpOKHH т.); 5,52 (2Н, м.); и 0,1 r 15R-изомера. Пример 25. При перемешивании и наружном охлаждении для поддержания температуры реакции 20-22 С, последовательно добавляют дициклогексилкарбодиимид (12,7), пиридин (665 pI) и трифторуксусную кйслоту (0,83 мл)к раствору 2-экзо-оксиметил-З-эндооксибицикло(3,3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид-З-ТНР-эфира (12 г) в смеси бензол — ДИСО 75:25 (80 мл). Реакционную смесь разбавляют бензолом (50 мл), фильтруют, промывают водой до нейтрального состояния и сушат над сульфатом натрия. Раствори1360582 46 тели упаривают до небольшого объема (30 мл) и этот раствор добавляют при перемешивании к раствору фосфоната натрия, полученного путем добавления раствора 2-оксооктилдиметилфосфоната (10,8 r) в бензоле (30 мл) к суспензии 803-ного гидрида натрия (1,35 r) в бензоле (125 мл). Через 15 мин реакция заканчивается. Реакционную смесь нагревают с уксусной кислотой (6 мл), промывают водой до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют на геле, Элюированием смесью н-, гексан — этилацетат (80 20) получают 2-экзо-(3 -оксо-нон-1 -транс-1 / (l: -енил)-З-эндооксибицикло(3,3.03октан-7-он-7,7-этилендиоксид-З-ТНР-эфир (12,7 г) н ниде желтого масла, ИК (четкий), 4, с("Г : ?970, 1690, 1670, 1625, ЯМР (ГЛС1 ), с/(, ррш: 0,88 (ÇH, т.); 3,2-4,2 (7Н, м.); 4,60-4,75 (1H, м.); 6,18-6,20 (1Н, д.}; 6,?9-6,89 (1Н, дв. д.); ? К раствору этого соединения в сухом пиридине (100 мл) добавляют при перемешивании пиридинбромгидробромид (24 r). Через 1,30 ч смесь .разбавляют 30_#_-ным.водным раствором ИаН Р04 (500 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собирают и промывают до нейтральнос ти, сушат над Na 80:20), получая 2-экзо-(2 -бром-3 — -оксо-нон-1 -транс-1 -енил)-3-эндоI I .оксибицикло(3,3.03октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ТНР-эфир (13 г),ИК ,(четкий), <, см : 2940, 1685, 1610. Раствор полученного бромкетона ;(12,6 г} в метаноле (32 мл) прикапынают в раствор NaBH „ (4,2 r! в:метаноле (65 мл),охлажденный до -20 С. Восстановление заканчивается за 1 ч, Затем реакционную смесь разбавляют избытком ЗОБ-його водного раствора NaH>PO< и зкстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собирают, промывают соленым раствором, высушивают над Иа S04. Растнорители выпаривают досуха,в вакууме. Остаток (12 r) растворяют в ацетоне (100 мл) и затем обрабатывают lн. водным раствором щавелевой кислоты (50 мп) в о течение 12 ч при 40 С. После удаления ацетона при 50 С в вакууме водную суспензию экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собирав ют, промывают соленым раствором, высушивают над Na 80 и после упаривания растворителя остаток подвергают хроматографии на силикагельной колонке. После элюирования смесью н-гексан - этилацетат (50:50) полу5 10 чают следующие кетоспирты: 2-экзо5Z-1 1 (/(, 15Н-диок си-9а-деокси-9а,-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13,-иновую кислоту (1„21 I), Я11р (СВС1 ), Р, ррш: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1H, мультиплет); 4,40 (1H, т.).;,5,27 (1H, т.); и 5Е-11 4, 15S-диокси-9а:-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иноную кислоту (1,84 г) ИК (четкий), 1, см (: 3350, 2115, 1705, ЯМР (СЕ ГО„ В), о, ррш: 0,9 (ЗН, т.); 4,00 (1Н,,м.); 4,40 (1Н,. т.); 5,30 (1Н, т,.); 6,38 (ЗН, м.). -(? -бром-3 F--(дикси-нон-1 -транс-1 (l / -енил)-3-эндооксибицикло (3,3,0./октан-7-он (3 г) и 2-экзо-(2 -бром-3 R-окси-нон-1 -транс-1 -енил)-3-эндо/ / оксибициклоГ3,3,0)октан-7-он (4,2 г). В атмосфере инертноro газа (N<) к раствору трет-бутилаткалия (18 г) в сухом ДМСО (180 мл) добавляют 4карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (32,4 г), получая красный раствор илида. Затем через 5 мин добавляют полученный ранее раствор 3 S-спирта (4,2 г). Реакционную смесь выдерживают в течение 15 ч при перемешивании при комнатной температуре в ат— мосфере инертного газа. Реакционную смесь разбавляют избытком ЗОБ-ного водного раствора NaH PO,((350 мл) и экстрагируют этилоным эфиром (5 х х50 мл). Эфирные экстракты объединяют, промывают рассолом (15 мл), затем экстрагируют 1 н. NaOH (5х15 мл) и промывают водой до нейтрализации промывных вод. Основные экстракты объединяют, подкисляют до рН 5 и затем экстрагируют этиловым эфиром (Зх30, 1((15„ 1х10). Эти органические экстракты объединяют, промывают рас,солом, высушивают над Na Остаток подвергают хроматографии на ,снликагельной колонке, используясмесь этилэфир.-- уксусная кислота (100:0,5) в качестве элюента, в сле45 дующей последовательности: 47 13605 Аналогично исходя из спиртов,полученных после проведения реакции Виттига с 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом и хроматографического разделения на БЫ»» и используя смесь этиловый эфир — уксусная кислота (99, 5:0,5), получают соединения: 5?.-11 Ы, 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота (0,4 г), ЯМР (CDCl ), с/1, ррш: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (IН, м.)» 4,40 {IН, т.); 5,28 (IН, т.); 5E-Ild» 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота (0,8 г), ЯМР (CDCl»,), ррш 0»90 {ЗН» тф )» 4»00 (IН» м ° ) 4,49 (IН, т.); 5,30 (IН, т.). 5(?.,Е)-15S-окси-9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР CDC1 z)» d, ррш: 0,90 (ÇH, т.); 4,39 (IК, т,); 5,22 (1H, широкий т.); 6,75 (2Н» широкий с;); Пример 26. Используя 2-оксо25 нонилдиметилфосфонат вместо 2-оксооктилдиметилфосфоната, получают следующие соединения: 57,-II, 15S-Лиокси-9а-деокси-9а-иновая кислота ГМ -Hg01=358 м/е (М -2Н,0)=340 м/е, ЯМР (CDC1 ), о", ррш: 0,88 (ÇH, т.); 2,37 (2Н, т.); 3,98 (1?1, м.); 4,40 (IH, т.); 5,30 (IН, широкий т.); 5,98 (ÇH, широкий с.). 5E-IIol, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-этилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (М -К 07 =358 м/е, iМ -2Н 03=340 м/е, R .Ð (CDC1>), с, ррах: О;88 (ÇH, т.); 2,36 (?Н, т.); 40 3,98 (IН, м.); 4,39 (IН, т.); 5 30 (IН, широкий т.); 5,62 (ЗН, широкий) и их 15R эпимеры: 5Z-11Ы, 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-?О-этилпростацикл-5-ен-13- 45 -иновая кислота, (:, -H> 0 3=358 м/е, (М -?Н,»0 =340 м/е 5E — 11 Ы, 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-?О-этилпростацикл-5-ен-13--иновая кислота, (М -Hg07=350 м/е 50 (М+-?К О 7=340 м/е Пример 27. Раствор свежесУблимированного трет.— бутилаткалия (3 г) в безводном ДМСО (30 мл) последовательно обрабатывают при комнатной температуре в атмосфере азота 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом (5,4 г) и раствором 2-экзоt (. -(3 S-окси-нон-1 -енил)-3-эндоокси82 48 бицикло?3,3,03октан-7-она (600 мг) I в ДМОО (5 мл). Реакционнув смесь выдерживают в течение 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота и затем вливают в ЗОБ-ный водный раствор ИаН РО,». Водную смесь экстрагирувт диэтиловым эфиром. Обьединенные эфирные экстракты экстрагируют водным lн. NaOH. Водный щелочной экстракт подкислявт затем до рН 5 и снова экстрагирувт диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным Nа Я04 и упаривают досуха. Остаточное масло подвергают хроматографии на силикагельной колонке, используя смесь диэтилэфир (95,5) — уксусная кислота (0,5) в качестве растворителя для элюирования, получая 90 мг 5с-11 pram: 0,90 (ÇH, т.); 4,00 (IH, м.); 4,39 (IН, т.); 5,30 (IН, т.). Исходя из ?-экзо-(3 )S-окси-окт-! -1 -инил)-3-эндооксибицикло(3»3»07 октан-7-она и соответственно из его R-оксиизомера получают: 5с-11 4» 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновув кислоту, ЯМР (CDC1 3), с, pram: 0,90 (3H, т.); 4,00 (IН, м.); 4,39 (IН, широкий т.); 5,29 (IH широкий т.) 5t-11 Ы, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту ЯМР (CDC1 ), с", @pm: 0,90 (3H, т. ; 4,00 (IН, м.); 4,40 (IH, широкий т.); 5,28 (IН, широкий т.); 5c-lid» 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, ЯМР (СВГ1 g), Ф, @pm: 0,90 l.36058? 49 (ЗН, т.); 4,00 (1Н, м.); 4,40 (1H, нирокий т.); 5,28 (1Н, широкий т.); 5t-11 Ы, 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, ЯМР (CDC1)), d, ррш: 0,90 .(3H, т,); 4,00 (1К, м.); 4,39 (1Н, широкий т.);, 5,29 (1Н, широкий т.) Пример 28. Процесс ведут аналогично примеру 25. Используя следуюние фосфонаты: 2-Оксодецилдиметилфосйонат 2-Оксоизодецилдиметилйосфонат 2-Оксоундецилдиметилйосфонат 2-Оксоизоундецилдиметилфосфонат получают следуюние соединения: 5Е-lid, 15$-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-?О-н-пропилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (И H 07=372 м/е, ЯИР (С?)С1 ), d, ррш: 0,83 (ЗН, т.); 4,37 (1H, т.); 5,28 (1Н, т.); 7,21 (3H, широкий) 5Z-11Ы, 15$-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-?О-н-пропилпростацикл-5-енвЂ.13-иновая кислота, tM -H<0 )=372 м/е ЯМР (CDC1 ), d, ррш: 0,88 (ЗН, т.); 4,36 (1H, т.); ),23 (1Н, т.); 7,34 (ЗН, широкий) 5F-lid, 15Б-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20 изопропиленпростацикл-5-ен-13-.иновая кислота, (И -Н О3= =372 M/е, ЯИР (CDCl ), с, @pm: 0,86 (6Н, д.); 4,38 (1Н, т.); 5,24 (1Н, т.); 7,52 (ÇH, широкий) 5t-lid 15Б-Диокси-9а-деокси-9а-! У -метилен-20-изопропилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (М -Н Aj= =372 м/е, ЯМР (CDCl.g) d ррш: 0,85 (6Н, д.); 4,36 (1Н, т.); 6,24 (ÇH, широкий); 5,25 (1Н, т.) 5Е-1l d, l5S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (И -Н О7 = =386 м/е, ЯР (CDC1 ), d, ррн: 0,89 (3H, т.); 4,39 (1Н, т. ); 5,28 (1Н, т.); 7,88 (ÇH, широкий) 5Е-11 с(, 15S-g ozca-9а-деокси-9а1 -метилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен-иновая кислота, (.М -H<0 7=386 м/е, ЯИР (СЛС1 ),, ррн: 0,89 (ЗН, т.); 4,39 (1H, т.); 5,25 (1Н, т.); 6,70 (ЗН, широкий) 5Е-11 Ы, 15$-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен-иновая кислота, (M+-Н О 7=386 м/е, ЯМР (СЭС1 ), с, pram: 0,86 (6Н, д,) 4,34 (1Н, т.); 5,26 (1Н, т.); 7,32 (3H, широкий) 5Z-11 Ы, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (М -Н О 1=386 м е, .ЯМР (CDC1 ), У, ррш:. 0,86 (6Н, д.); 4,32 (1Н, т ); 5,27 (1H, т,); 6,54 (3H, широкий) 5E-lid, 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-?О-н-пропилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, fМ -H 07=372 м/е SIMP (CDCl ), d, ррн: 0,88 (ÇH, т. ); 4,38 (1Н, т.): 5,26 (1Н, т.); 6,26 (ЗН, широкий) 5Z-11d, 15S-Диокси-9а-деокси-9а15 -метилен-20-н-пропилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (M -H 07=372 м/е, ЯМР (СВГ1.3), d, ррн: 0,88 (ÇH, т.); 4,38 (1Н, т.);- 5,24 (1Н, т,); 6,02 (3H, нирокий) 5Е-11 4, 152-.Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-изопропилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (И -Н .07 = =372 м/е, ЯИР (CDC1 ),, ррн: 0,86 (6Н, д.); 4,37 (1Н, т,); 5,27 (1Н, 25 т.); 6,58 (ÇH, нирокий) 5Е-11 ", 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-?О-изопропилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ГМ -Н 07= =372 м/е, ЯМР (CDCl >), d, ррн: 0,86 (6Н, д.); 4,36 (1Н, т.); 5,27 (IH1 т.); 6,63 (ЗН, широкий) 5Е-11с(, 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (М -Н< 07 =386 м/е, ЯИР (СЭС1з), Р, ррн: 0,89 (ÇH, т. ); 4,39 (IH, т.); 5,26 (1H, т.); 6,40 (ЗН, широкий) 5Z, 11 4, 15R-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен40 -13-иновая кислота (M+-Н О7=386 м/е ЯМР (CDC1 ), d, ррш: 0,89 (ÇH, т.); 4,39 (1H, т.); 5,25 (1Н, т.); 6,46 (ЗН, широкий) 5E-ll d, 15$.-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен45 -13-иновая кислота, (И -H>07=386 м/е, + ЯМР (CDC1 ), d pram: 0,86 (6Н, д.); 4,38 (1Н, т.); 5,25 (1Н, т.); 6,58 (3H, широкий) 5Z-11 (, 15R-Диокси-9а-деокси-9а50 -метилен-20-изобулитпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (".Х+-К 07=386 м/е, ЯМР (СЛГ13), д, ррш: 0,87 (6Н, д.); 4,37 (1Н, т,); 5,25 (1Н, т.); 6,04 (ЗН, широкий) П р и м е. р 29. Используя 2-оксо-3-R-метилгептилдиметилфосйонат и d,1-2-экзооксиметил-3-эндооксибицик.ло(3,3.0)октан-7.-он-7,7-этилендиок51 1360582 45 сид-3-ТНР-эфир, после бромирования промежуточного о,р-ненасыщенного кетона гидротрибромидом пиридиния, восстановления с помощью NaBH удале9 5 ния защитных групп и хроматограАического разделения аналогично примеру 25 получают 6,1-2-экзо-(7 -бромt t l -3 Я-окси-4 R-метил-окт-1 -транс-1 — -енил)-3-эндооксибицикло(3,3,0)октан-10 -7-он, ЯМР (CDC3 3),hatt, ppm: 0,76 (зн, д.); 1,00 (3Н, p,.); 3,73 (1Н, д.); 5,83 (1Н, д.); 5,85 (1Н, д.), и его 3R-эпимер. Промежуточные продукты цо примеру 25 превращают в следующие соединения: d,l 5(Z,Е-lid,l5S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-16R-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (CDC13),,сР, PPm: 0,91 (ЗН, т.); 0,99 (.ЗН,.д.)1 2п 3,98 (1Н, дд); 4,25 (lH, м.); 5,25 (1Н, нирокий т.), 6,1-5(7.,Е)-11, 15R-Диокси-9а-де-, окси-9а-метилен-16R-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (CDC1>), 2б ppm: 0,97 (ЗН,: д.); 4,27 (1Н, нирокий д.); 5,25 (1Н, широкий т.) Пример 30. d,l-l6(R,H)-фтор-20-метилкарбопростациклин (d,1-5Е,. 13Е-11Ы, 15Б-диокси-9а-деокси-9а-метилен-lh(R,H)-фтор-20-метилпростацикл-5,13-диеновая кислотами. 320 мг d 1-3d-окси-2р-(3 -S-окси-4 -(R,S)-Атор-l -транс-ноненил)-7-оксобицикло(3,3,03октана вводят в реакцию по примеру ll, получая 103 мг указанного соединения, а так,же его 5Е-изомеров d1-5Z, 13Е-11 Ы, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-16 (R,S)-Атор-20-метилпростацикл-5,13-диеновой кислоты и 15R-эпимеров обоих соединений. Тонкослойная хроматограАия для этого соединения показала следующие результаты (диэтиловый эфир + 27 АсОН): ЯМР (CDC1 3) Р, ppm: 0,89 (ЗН, т.); 3,77 (1Н, м.); 4,0-4,3 (1,5Н, м.); 4,67 (0,5Н, м. ); Н в С и I„= = 50 1 ö; 5,27 (1Н, т. ) . 5О Пример 31. Аналогично приме. рам 10 и 11, используя соответствующие .бицикло(3,3.03октан-7-он-3,3 — -бис-THP-эфиры, полученные в примерах 1 (стадия II), 2-4, получают: Метиловый эфир 5-Z-llttl, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-16R- фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, (М -1 0J--362, м/е Метиловый эАир 5Z-l l c, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-168-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, (И+-Н 01=362 м/е Иетиловый эАир 57.-11 o(, 15R-диокси-9а-деокси-9а-метилен-16R-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, (И -Н 07=362 м/е Иетиловый эфир 5Е-112, 15 -диокси-9а-деокси-9а-метилен-16Е-фторпростацикл-5-ен-13-иковой кислоты, (М -Н 03=362 м/е Метиловый эАир 5Е-lid, 15R-диокси-9а-деокси-9а-метилен-16S-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, (И -Н 03=362 м/е Метиловый эфир 5Е-11 Ы, 15R-диокси-9а-деокси-9а-метилен-!6R-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, (И+-Н 02=362 м/е Метиловый эАир 5E-11 4, 15R-диокси-9а-деокси-9а-метилен-16$-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, (М -H 0J=361 м/е Метиловый эфир 5Е-11с, 15R-диокси-9а-деокси-9а-метилен-16S-Аторпро" стацикл-5-ен-13-иновой кислоты, (И -Н, 0 =362 м/е После этого все метиловые эфиры подвергают рмылению, получая свободные кислоты. Пример 32. В результате реакции 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида с соответствующими Зс-окси-? -(? -бром-3 -окси-4 -Аторt (t -нон-1 -транс-1 -енил)-7-оксобицикt 1 по(3.3.0JoKTaHoBbIMH производными B соответствии с примером 11, получают следующие соединения: 5(Z,Е)-11 I, 15S-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-16S-фтор-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, (aJ р =+58,8 (1Х СНС1 g), ИК (пленка), см : 1710 (СООН); 2?15 С-=С,3360 0 (широкии С, ЯМР (СЭС1 3 ), д, ОН ррш: 0,88 (ЗН., т.); 3,96 (1Н, кв.); 4,44 (1H д.); 4,5 (1Н, дв. м.); 5,22 (1Н, т,); 5,24 (1Н, т.) 5(Z,F)-lid, 15R-Окси-9а-деокси-9а-метилен-lhS-фтор-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, Ь 333 =+40,9 (1,04X СНС1 3), ИК (пленка), см : 3360 широкий — С О OH 54 ратуре в атмосфере инертного газа, разбавляют избытком 307.-ного водного раствора NaHPO< (примерно 350 мл) и затем экстрагирунт этиловым эфиром (5!!50 мл). Эфирные экстракты объединяют, промывают рассолом(15 мл) и затем экстрагируют Iн. Na0H (5<15 мл) и водой до нейтрализации остатков от промывания. Основные экстракты объединяют, подкисляют до рН 5 и затем экстрагируют этиловым эфиром (3 3() мл, 1!!15 мл, 110 мл). Органические экстракты объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия,Растворитель упаривают в вакууме досуха, получая (+)-5(7.,Е)-11с,15 S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту (2,3 г), ЯМР (CDC1 >), d, yam: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (IН,.м.); 4,40 (IН, т.); 5,30 (IН, т.); Пример 35. К перемешанной смеси трет-бутилаткалия (2,0 г) и 4-карбоксибутилтрифенилАосАонийбромида (4,0 r) добавляют 10 мп безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в атмосАере аргона в течение 10 мин к полученной суспензии илида добавляют по каплям раствор 3-оксо-! ! -6-экзо-1 -транс-2 -бром-3 Б-3 4 Бf !! / F -окси-4 -метил-5 -? -Аурил-(пент-,l -енил)-7-эндооксибицикло(3.3 0)октана (0,58 r) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, выливают. в 100 мл 30/-ного водного раствора ИаН РО4. Отделеннун органическую Аязу спаривают досуха и остаток элнирунт на силикагеле, получая 0,13 г 5(?.,Е)-9а-деокси-9а-метилен-11 ", 15Б-диок си-16Б-16-метил-17-(2 -фурил)-18,19, 20-тринор-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты; ЯМР (90 МГц) ГЛС1 >), d, @pm: 0,98 (д., ÇH); 2,69 (м, 2H); 3,96 (м., IН); 4,26 (дв. д., IН); 5,23 (м., IH); 5,99 (д., IН); 6,24 (дв. д., IH); 7,?6 (д., IН). Аналогично получают следующие соединения: 5(i,F)-IÇE-9а-Деокси-9а-метилен-Ilail, 5S-диокси-16Б-16-метил-17-(2— ! -фурил)-18,19,20-тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота, ЯМР (90 МГц) (ГЛС1з), с!, ррш: 0,96 (д. ЗН}; 2,70 (м., ЗН); 3,96 (м., IН); 4,12 (м., IН); 5,25 (т., IH); 5,53 (м., 2Н); 6,03 (д., IH); 6,31 (дв. д., IH); 7,34 (д., IН) 53 136058 .??15 (С=С), 1710 (СООН), ЯМР (CDC13), d, ррш: 0 01 (ÇH, т.); 3,97 (IН, м.); 4,15 (1)2Н, м.(; 4,41 (IН, м.); 4,69 (1)2Н, м.); 5,24 (IН, м.) 5(Z,F,)-11 d, 15S-Диокси-9а-деокси5 †. 9а-метилен-16R-фтор-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота,(Ы.! Я =42,2 (1,7i СНС1з), ИК (пленка), см : 3360 (широкий, С „ ); 2215 (С=(:); 1710 (СООН), ЯМР (CDC1. ),d, ррш: 0,90 (ЗН, т.); 3,94 (IН, м.); 4,21 (1)2Н, м.); 5,24 (IН, м.); 5;5 (широкии с.)р 15 5(2,Е)-II- Û, 15Н-Диокси-9а-деокси-9а-метилен-16R-А ор-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота (d3 р =+77,5 (1,03Х CHCl ), ИК (пленка), 1, см : 3360 (С ); 2215 (С=-С); 20 1710 (-СООН), ЯМР (CDC1 ), d, @pm: 0,91 (ÇH, т.); 3,96 (IН, м.); 4, 17 (1)2Н, м.); 4,44 (IH дв. м.); 5,24 (IН, м.); 5,5 (широкий с.) Пример 33. Сухой карбонат калия (0,26 г) добавляют к раствору 5(Z,F.)-11с, 15$-диокси-Эа-диокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновой-кислоты (О 5 г) и метилйодиЭ 30 да (0,12 мл) в 3 мл сухого диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После фильтрации от неорганического материала полученный органический раствор разбавляют водой (15 мл) и затем тшательно экстрагирунт этиловым эфиром. Эфирные экстракты собирают, промывают водой и упаривают досуха, получая сложный метиловый эфир 5(Е,Е)-IId,15Б-диокси-9а-деокси-9а-метилен-20-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,42 г), (М -H 03=358 м/е, ЯМР (CDC1)), d, ррш: 0,89 (ÇH, т.); 3,67 (ÇH, с.); 3,95 (IH, м.), 4,36 (IH, широкий т.); 5,25 (IН, широкий т.). Пример 34. В атмосфере инертного газа (азота) к раствору трет-бутилаткалия (18 г) в сухом диметилсульфоксиде (180 мл) добавляют 4-карбоксибутилтрифенилАосАонийбромил (32,4 г), получая красный раствор илида. Затем через 5 мин добавляют раствор (+)-?-экзо-(? -бром-3 Б-окси-нон-! -1 -транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло 3, 3, 0 1октан-7-она (4, 2 r ) ..Реакционнун смесь выдерживают в течение 15 ч при перемешивании при комнатной темпе55 1360582 5(Х,E)-13Е-9а-Деокси-9а-метилен-11 4, 15S-диокси-17-(? -фурил)-18,19, 20-тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота, ЯМР (90 МГц) (С13С1 ), ррш: ?,71 (т., гН); 3,70 (м., IH); 4,08 (м., 1Н); 5,24 (т., 1Н); 5,55 (м., 2Н); 6,05 (д., 1Н); б,29 (дв. д., 1Н); 7,32 (д., 1Н): 5(Z,Е)-9а-Деокси-9а-метилен-11с(, lð 15Б-диокси-16Б-16-метил-17-(2 -hyрил)-18,19,20-тринор-простацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDrI з), Ф, ррш: 0,98 (д,, ЗН); 2,68 (м., 2H); 3,96 (м., 1Н); 4,25 (дв. д., 1Н); 5,23 (м., 1Н); 5,99 (д., 1Н); 6,25 (дв. д., 1Н); 7,26 (д., 1Н -5(?1,F)- 13Е-9à-Деокси-9а-метилен-11Ы, 15R-диокси-168-!б-метил-17-. (2О -(2 -жмурил)-18,19,20-тринор-простацикл-5,13-дионовая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDCl >), o", pram: 0,96 (д., 3H); ?,71 (м., ÇH); 3,96 (M., 1Н); 4,12 (м., 1Н); 5,?4 (т., 1Н); 5,53 25 (м., 2Н); 6,03 (д., 1Н); 6,32 (дв. д., 1Н); 7,34 (д., )Н) 5(Z,F.) — 13E-9а-Деокси-9а-метилен-!1 Ы, 15R-диокси-17-(2(-фурил)-18,19, 20-тринор-простацикл-5 13-диеновая 9 зр кислота, ЯМР (90 МГц) (CDC1 3), ", ррах: 3,71 (т., 2Н); 3,71 (и., 1Н); 4,08 (м., 1Н); 5,25 (т., 1Н); 5,55 (м., 2Н); 6,06 (д,, 1Н); 6,29 (дв. Н)! 7 33 (p, 1Н). Пример 36. Сухой карбонат калия (0,28 r) добавляют к раствору 5(Z Е)-9а-деокси-9а-метилен-11",15Б-диокси-16Б-16-метил-17-(? -фурил)-18,19,20-тринор-простацикл-5-ен-13-. -иновой кислоты (0,5 г) и метилйодида (0,17 мл) в сухом диметилформамиде (3,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Неорганический материал отфильтровывают, а органический раствор разбавляют водой (?О мл) .и тщательно экст рагирунт диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты собирают, промывают водой и упаривант, получая метиловый эфир 5(Z,Е)-9а-деокси-9а-метилен-ll e, 15S- 5Р -диокси-16Б-16-метил-17-(2 -Аурил)-18,19,20-тринор-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,45 r) 5BfP (90МГц) (CDC1 ), с", @pm: 0,96 (д., ÇH); 2,70 (м., ЗН); 3,65 (с., ЗН); 3,97 (м., 1Н); 4,25 (дв. д., 1Н); 5,23 (м., 1Н); 5,99 (д,, 1Н); 6,25 (дв. д., 1Н); 7,26 (д., !Н). Аналогично получают метиловые эфиры кислот, перечисленных в примере 35. Пример 37. Раствор метилового эфира 5Е-9а-деокси-9а-метилен-11, 15Б-диокси-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты (1,2 г) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) обрабатывают при перемешивании дигидропираном (0,88 мл) и п-толуолсульфокислотой (7 мг). Спустя 3 ч реакционную смесь выливают в 40 мл 307-ного водного ра-. створа ИаН РО4 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты собирают, промывают водой, cymar u упаривант досуха, получая 5Е-9а-деокси-9а-метилен-llЫ, 158-бис-(2 -тетрагидропиранилокси)I-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту (1,9 r). Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенное желтое масло растворяют в 50 мл толуола, охлаждают до -70 С и перемешивают в атмосфере аргона. Добавляют ДИВАН (9,9 мл 1,2н. раствора в толуоле) по каплям. Образовавшийся в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при -70 (° Реакционную смесь подогревают до -40 С и перемешивают в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до -70 С.Реакцию быстро гасят изопропанолом (5 мл). Смесь обрабатывают 7 мл ЗОХ-ного водного раствора NaH Всн смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, фильтруют при отсасывании, и фильтрат упаривают досуха. Сырое вещество очищают на силикагеле с использованием в качестве элнента смеси состоящей из н-гексана и этилацетата в соотношении 7:3, получая 1,482 г 5E — 1-нор-2-оксиметил-9à-деоксИ-метилен-Ill 15S-бис-(2 -тетрагидропиранилокси)-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты. Это соединение (1,3 г) растворяют в 25 мл ацетона и затем добавляют 7,.5 мл 2 н. серной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре, Ацетон отгоняют при пониженном давлении, а водный раствор экстрагирунт этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором (ИН ) SO и рассо4 7 лом и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Полученное светло-желтое масло подвергают очистке на силикагеле (элнент: смесь гексана и этилацетата) 136058? 58 57 и получают 445 мг чистой 5F. — 1-нор-2-оксиметил-9а-деокси-9а-метилен-l!, 15S-диокси-20-метилпростацикл-5-ен-13-иноврй кислоты, ЯМР (90 МГц) (С1)С) ),,, ррах: 0,90 (ЗН, т. ); 3,60 (2Н,;т.); 3,94 (1Н, м.); 4,34 (1Н, т.); 5,26 (1Н, широкий т.). Аналогично получают следуюшие сое" динения: 1О 5Z-1-нор-2-Оксиметил-9а-деокси-9а-метилен-114, 15Н-диокси-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯИР (90 МГц) (ГЛГ3 ), /, ррах: 0,90 (ÇH, т.); 3,60 (2Н, т.); 3,94 (1Н, м.); 4,34 (1Н, т.); 5,28 (1Н, широкий т.) 5Е-1-нор-2-Оксиметил-9а-деокси-9а-метилен-llat, 15Н-диокси-16S-фтор-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯИР (90 МГц) (СЛС3 з), д", ррш: 0,88 (ÇH, т.); 3,58 (2Н, т.); 3,96 (1Н, кв.); 4,44 (1H, д,); 4,50 (1Н, дв. м.); 5,22 (1Н, широкий т.) 5Е-1-нор-?-Оксиметил-9а-деокси25 -9a-метилен-11, 15S-диокси-16R-ATop- -?О-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDClэ), Ю, ррш: 0,88 (ÇH, т.); 3,58 (2Й, т.); 3,96 (1Н, кв.); 4,44 (1Н, д.); 4,50 (1Н, дв. м.); 5,24 (1Н, широкий т.) 5Е-1-нор-2-Оксиметил-9а-деокси-9а-метилен-11 d, 15S-диокси-16R-АТор-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (СЛС1 з), d, 35 ррш: 0,90 (ЗН, т.); 3,61 (2Н, т.); 3,94 (1Н, м.); 4,21 (l)?H, м. (Н, ); 4,46 (1Н, дв. д.); 4,72 (1)2Н, м. (Н„ ); 5,24 (1Н, м.) Ы-1-нор-2-Оксиметил-9а-деокси- 40 -9а-метилен-11 d, 15S-диокси-16R-фтор-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (СЛС1 ), d, ррш: 0,90 (ЗН, т.); 3,61 (2Н, т.); 3,94 (1Н, м.); 4,21(1)2Н, м. (Н1); 45 4,46 (1Н, дв. д.); 4,72 (1)2Н, м. (Н ); 5,25 (1Н, м. ) П р и м е. р 38. К перемешиваемой смеси трет-бутилаткалия (0,450 г) и 4-(2 -тетрагидропиранилокси)-бутил- 50 трифенилфосфонийбромида (1,732 r) добавляют 8 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота. Через ,10 мин перемешивания при комнатной температуре суспензию илида охла»дают до 0 С и обрабатывают (по каплям) раствором 0,527 г 3-оксо-6-экзо-(! -транс-2 -бром-3 S-(2 -тетрагидрог > П пиранилоксинон-1 -енил -7-эндо-(2"-. -тетрагидропиранилокси }-бицикло(3.3, 03 октана в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную-смесь перемешивают при о, 0 С в течение 30 мин, а затем реакцию гасят добавлением 10 мл ЗОХ-ного водного ИаН РО . Реакционную смесь разбавляют еше 11ай РО (?ОО мл) и экстрагируют этилацетатом. Отделенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 1 желтого масла. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: смесь диэтилового эфира и н-гексана 70:30), получая О 541 r 5(Z,,Е)-l-нор-2-(2 — -тетрагидропиранилоксиметил)-9а-деокси-9а-метилен-ll«, 15S-бис-2 -тетрагидропиранилокси)-20-метилпростацикл-5-ен-13- иковой кислоты. Это соединение (0,541 г) растворяют в 10 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (20:10:5). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 25 С, разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат над Иа БО4 и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: смесь этилацетат — гексан в соотношении 70:30), получая 0,285 г чистой 5(Z,Е)-l-нор-2-оксиметил-9а-деокси-9а-метилен-11a, 15S-диокси-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, ЯМР (90 МГц) (CDCl З), о", ррш: 0,90 (ÇH, т.); 3,60 (2Н, т.); 3,94 (1Н, м.); 4,34 (1Н, т.); 5,?5 (1Н, широкий т.); Пример 39. В атмосфере азота 0,3 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида добавляют к смеси 0,15 r трет- бутилаткалия и 2 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь затем обрабатывают раствором 0,04 г 3-оксо-6-экзо-(1 -транс-? -бром-3 S-3 -окси-7 — -цис-нон-1,7 -диенил)-7-эндооксибицикло1,3.3,О) октана в 2 мл диметилсульфоксида, Через 2 ч реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют 2 н. серной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную Aasy экстрагируют 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, водные щелочные экстракты собирают, подкисляют до рН 5 и экстрагируют смесью н-пентана и диэтилового эфира в соотношении 20:80. Конечные органические экстракты собирают, промывают водой, сушат и упаривают до60 -диен-13-иновая кислота, ЯИР (90 ИГц) (СИ;3 з), Р, ррн: 3,95 (м., 1Н); 4,38 (широкий т., IH); 5,0-5,6 (м., ÇH); 5,29 (широкий с,, ЗН) 5(7,Е)-197.-9а-Деокси-9а-метилен-11 (, 15R-диокси-16$-16-метил-20-метилпростацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (CDC3 з), d, ppm: 0 95 (д., ÇH); 3 92 (м., 1Н); 4,38 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,34 (широкий с., ЗН) 5Z-19Z-9а-деокси-9а-метилен-114, 15R-диокси-16$-16-метил-20-метилпростацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, SIMP (90 МГц) (СЛС1 ), д, ррн: 0,96 (д., ÇH); 3,91 (м., 1Н); 4,38 (м., 1Н); 5 10-5,50 (м., ÇH); 5 35 (широкий с., 3EI) 5Е-19Z-9а-Деокси-9а-метилен-11 (, 15В-диокси-16$-16-метил-20-метилпростацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 ИГц) (СЛС1з), d, ррн: 0,94 (д., 3H); 3,91 (м., IH); 4,37 (м., 1Н); 5,10 5 50 (м., ÇH) 5 33 (широкий с., ЗН) Пример 40. В атмосфере инерт- ного газа, перемешиваемую суспензию 0,4 г ИаН (757.-ная дисперсия в минеральном масле) в 13,5 мл диметилсульфоксида нагревают до 60-65 С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при 20-22 С при этом последовательно добавляют 2,6 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида в 6 мл диметилсульфоксида и 0,8 r 2-экзо-(3 $-окси-окт-1 -инил -З-эндооксибицикло(3.3,03октан-7 онl -3,3 -бис-тетрагидропиранилового эфира. После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляют 35 мл воды и водную фазу экстрагируют этиловым . 45 эфиром (5 12 мп), а затем смесью этилового эфира и бензола (7и12 мл). Объединенный органический экстракт повторно экстрагируют 0 5 н. гидроокисью натрия (3 15 мл),а затем во5р дой до нейтрализаций, а затем удаляют. Объемный водный щелочной экстракт подкисляют до рН 5,3, экстрагируют смесью этилового эфира и пентана 1:1 и промывают до нейтрализации экстракта. ц Сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Получают 0,8 г 11 (, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты-11, 15-бис-тетрагидропиранилового эфира. 59 136О582 суха, получая после очистки 5(7,,Е)-19Е-9а-деокси-9а-метилен-l!4, 15S-диокси-20-метилпростацикл-5, 19-ди-. ен-13-иновую кислоту (0,02 r), ЯМР (90 ИГп) (СЛС1 ), н, ррш: 3,94 (м. 1Н); 4,38 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м,", 3H); 5,36 (широкий с., ЗН); которую хроматографируют на силикагеле (элюент: смесь этилацетата, н-гексана и. уксусной кислоты 70:30!4) получая 0,006 г 5Z-19Z-9а-деокси-9а-метилен-11 (, 15S-диокси-20-метилпростацикл-57,-19Z-диен-13-иновой:кислоты, SIMP (90 МГц) (СЛС1 ), d, ррн: 3,95 (м. 1H); 4,39 (м,, 1H); 5,10-5,50 (м, 15 3H).; 5,37 (широкий с., ÇH); и 0,011r 5Е-197-9а-деокси-9а-метилен-11 <,15S— -диокси-20-метилпростацикл-5, 19-диен-13-иновой кислоты, ЯМР (90 ИГц) (CDC1g), d ррш: 3,95 (м., 1Н); 4,39 (широкий т., 1Н); 5,0-5,6 (м., ÇH); 5,3 (широкий с., ЗН). Аналогично получают следующие соединения: 5(Е,Е)-19Z-9а-Деокси--9a-метилен25 11 (, 15$-диокси-16S-16-метил-20-метилпростацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 ИГц) (CDC1 >), о, ppm: 0,95 (д., ÇH); 3,93 (м., 1Н); 4,38 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м., ÇH); 5,35 (широкий с., ÇH) 5Z-19Z-9а-Деокси-9а-метилен-11c(, 16S-диокси-16$-метил-20-метилпростацикл-5, 19-диен-13-иновая кислота, ЯИР (90 МГц) (DC1 ),, ррш: 0,96 35 (д., ЗН); 3,92 (м., IH) 4,38 (м., 1Н); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,36 (широкий с., ÇH); 5Е-19Z-9а-Деокси-9а-метилен-11, 15$-диокси-16S-16-метил-20-метилпро- 40 стацикл=5, 19-диен-13-иноная кислота, ЯМР (90 МГц) (CDCl ), J, ррш: 0,95-(д., ЗН); 3,91 (м., 1Н); 4,37 (м., 1H); 5,10-5,50 (м., ÇH); 5,34 (пирокий с., ÇH) 5(Z, Е -19Z-9à-Деокси-9а-метилен-11 d, 15В-диокси-20-метилпростацикл-5,19-диен-13-иновая кислота, ЯИР (90 МГц) (СЛС1 ), д", ррш: 3,94 (м. 9 1Н); 4,37 (м., lH); 5,10-5,50 (м., 3H); 5,37 (нирокий с., ЗН) 5Z-19Z-9à-Деокси-9а-метилен-11 4, 15В-диокси-20-метилпростацикл-5,19- -диен-13-иновая кислота, ЯМР (90 МГц) (СБСЭ q) d ррш: 3,95 (м., 1Н);ð 4,38 (м., IH); 5,10-5,50 (м., ÇH); 5,36 (широкий с., ЗН) 5Е-19Z-9а-Деокси-9а-метилен-1!o(, 15R-диокси-20-метилпростацикл-5,190582 62 alphanu Res Comm 1978, 10, 545), проявляется стимулирующее действие на матку обезьян и женщин, а также ,лютеолитическая активность, обеспе5 чивается защита слизистой оболочки желудка от образования язв, вызываемых нестероидными антивоспалительными препаратами, например ацетилсалициловой кислотой (АСА) и индометахином, Химическая нестабильность природного простациклина затрудняет применение его в фармацевтических целях. У соединений формулы (I) нежелательная химическая нестабильность ПГХ отсутствует. В табл. 1 показано in vitro ингибирующее действие на агрегацию кро вяных телец, вызванную 1 мкм А в плазме, обогащенной кровяными тельцами, и гипотензивное действие на анастезированных крыс двух соединений (I). Таблица 1 октановой системе природныи проста .5 циклин является экзоциклическим еноль- Соеди ным простым эфиром и поэтому черезвы- некие чайно чувствителен к кислоте. Продукт взаимодействия с кислотой, 6-кето-IIIF,„, почти не имеет биологической активности, отличающей природный про- З0 стациклин. Соединения (I) не имеют киСтепень эффективности ХС, нг/мл Юa 100 слорода в бициклической системе и, следовательно, не являются енольны- ми простыми эфирами, т.е. не отличаются такой высокой стабильностью,как 35 природные производные, поэтому их можможно принимать орально. Соединения формулы (I)c тройной связью в 13-14 положении ы-цепи или с защищающей группой, например С,-С -алкильной, или электроноакцепторной, например фтор около гидроксила в положении 15 (К или R -гидроксил), являются бо„4 лее устойчивыми по отнощению к ферментам (например, 15-ПГ-дегидрогеназа), вызывающим метаболическое разложение природного простациклина. Фармакологические действия природного простациклина: при ингаляции его больным астмой предотвращаются неспецифически вызванные (например, от капель воды или от усилия) бронхоспазмы (S. Biahko е1 аl J. Res МеЖ.саl Science, 1978, б, 256),при вливании мужчинам проявляется гипотензивная и вазодиляторная активность, кроме того, предотвращается образование агрегаций кровяных телец и разрушаются эти агрегации (Szekebóåt1,15 0,25 1 П р и м е ч а н и е 1 — III I>, 7— 40 5t, 13t-11 Ы, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5,13-диеновая кислота, 3 — 5t, 13t-11 Ы, 15S-диокси-9а-деокси-9а, 7а-гомо-диметиленпростацикл-5,13-диеновая кислота. 45 По сравнению с ПГТ при равных дозах антиагрегационной активности, лютеологическая активность in vitro у хомяков составляет 5 и, соответст венно, в 3 раза вьппе (сравнение с 5p dl-5,13t-11с1, 15S-диокси-9а-деокси-9а-9в-диметилен-17-циклогексил-18, 19,20-тринор-простацикл-5,13-диеновой кислотой и 5с, 13t-11Ы, 15S-диокси-9а-деокси-9а-, 7а-гомо-димети55 лен-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-простацикл-5 13-диеновой кислоты). Противоязвенная активность соединения 61-5,13t-lla,15S-диокси-9а-деокси-7-нор-метиленпростацикл-5,13-дие6l 136 Продукт растворяют в безводном метаноле и обрабатывают раствором 10 М пара-толуолсульфокислоты.Спустя 4 ч пара-толуолсульфокислоту нейтрализуют пиридином и смесь упаривают досуха. Очисткой на силикагеле получают 0,4 г 11,15S-диокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, ЯМР (CDCj >) d ррах: 0,90 (ЗН, триплет); 4,00 (1Н, м.); 4,40 (1Н, широкий, т.); 5,28 (1Н, широкий т.). Предлагаемые соединения формулы (Х) более стабильны в интервале, рН. 0-11, в частности при физиологичес,ких значениях рН, что приводит к более длительному действию и более постоянной биологической активности. ИсточИиком такой более высокой стабильности является отличающаяся химическая структура этих соединений по сравнению с природным простациклином. В результате наличия гетероатома кислорода в 2-окса-бицикло(3.3.01 Антиагрегаци- Гипотензивное онное действие действие (in vitro) 1360582 64 Продолжение табл.2 новая кислота при равных дозах антиаггрегационной активности более чем в 10 раз вьппе, чем эта же активность ПГТ,. В экспериментах способность инги5 бировать, вызываемые этанолом желудочные язвы используют мужские особи крыс, весом 190 10 г, которых содержат на голодном пайке, но со сво бодным доступом к воде в течение ... 4 15 ч. Испытуемое соединение вводили зверькам параллельно эа 5 мин до введения этанола (95, 2 мл/кг перорально). Через 2 ч после введения этанола крыс умерщвляют путем шейной транслокации и обескровливания. Желудки, 6 перехваченные зажимами в кардин и в сфинктере привратника, быстро извлекают, заполняют Физиологическим раст7 вором, погружают на 30 с в 0,4Х-ный дюрмалин, вскрывают вдоль большей кривизны и исследуют на выявление изъязвления согласно шкале, приведен5 До 15 небольших язв или 5-6 больших язв Дозировку, способную вызвать 50Х-ное ингибирование,изъязвления, обозначают как ЕД, и ее значение выражают в P/êã. ПГХ, испытанное в виде натриевой соли в дозировках до 800 у/кг, не проявило зависящего от дозировки ингибирования защитного действия от вызванного этанолом изъязвления. Испытанные карбопростациклиновые соединения (Т.) показали при различных дозировках очевидное ингибирование вызываемого этанолом иэъяэвления. Значения ЕД рприведены в табл. 3. Т а б л и ц а 3 212 ной в табл. 2. Таблица 2 Екала оценки желудочных язв 1железистая часть) у крыс 0 Без повреждения l Гиперемия, небольшой сосудис- 35 тый застой т Интенсивный сосудистый застой и мелкое кровоизлияние Кровотечение в слизистой и подслизистой, небольшей поверхностная эрозия, небольшие язвы числом менее 3 До 10 небольших язв (<3 мм) или 4-5 средних язв До 10 больших язв плюс много небольших язв Более 10 крупных язв плюс много мелких язв, прободные язвы 1360582 Продолжение табл.З ОН ОН 4 НООС Он OH НООС Ф ф 0H OH СООН г Ф Ъ Ф Ф 0Н ОН СООН OH OB СООН 65 ноос ОН 420 145 170 140 55 650 НООС ОК ОН м ОН ОК HOOC ОН OP ОН 10 67 г ф 0Н г Ъ Ф Ф Ф г он 1360582 СООН CQOH СООН СООН COOH СООН Продолжение табл.3 664 500 114 625 185 480 255 1360582 70 СООН 0,92 ОЯ OH СООН 250 126 с с с ОН соосн 86 0Н ОН р 225 0Н 22! 43 о-© 0Н СН ООС 250 с с с\ I8, р ) ()„с - ОН Н ОН H0H С Испытывали следующие соедйнения: 1) 5(Е,E)-13Е-9а-дезокси-9а-метилен-11 1, 15S-дигидрокси-20-метилПродолжение табл. 3 простацикл-5,13-диеновая кислота, метиловый эфир; 058? 5 35 45 55 71 1. 36 2) 5Е-9а-дезокси-9а-метилен-11 d, 15R-дигидрокси-?О-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота; 3) 5Z-9а-дезокси-9а-метилен-)) a, 15Б-дигидрокси-20-этилпростацикл-5-ен-13 иновая кислота; 4) 5Е-9а-дезокси-9а-метилен-11, 15Н-дигидрокси-20-н-пропилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота; 5) 5Е-9а-дезокси-9а-метилен-llа, 15Б-дигидрокси-20-н-бутилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота; 6) 5(?.,Z)-9а-дезокси-9а-метилен-11 Ы,)5R-дигидрокси-lб-фтор-20- метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота; 7) 5(Е,Е)-9а-дезокси-9а-метилен-11с,)5R-дигидрокси-lб-метилпростацикл-5-еН-13-иновая кислота; 8) 5(Z,E)-9à-дезокси-9а-метилен-15S-гидрокси-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота; 9) 5Е, 13Е-9а-дезокси-9а-метилен-))af,)5S-дигидроксипростацикл-5,13-диеновая кислота; 10) 5(Е,E), 13Е-9а-дезокси-9а,7а-гомо- диметил-llct,15S-дигидроксипро стацикла-5,13-диеновая кислота; 11) 5Е-9а-дезокси-9а-метилен-11 И, 15S-дигидрокси-20-этилпростацикл-5еновая кислота, 12) 5(Z,Е)-19S-9а-деэокси-9а †метилен-)1,15Я-дигидрокси-20-метилпростацикл-5,19-диен-)3-иновая кислота; 13) 5(7,, Е)-13Е-9а-дезокси-9а-метилен-)М,)5Б-дигидрокси-17-фенил-18,19,20-тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота; 14) 5(Z,E)-)3E-9à-деэокси-9а-мети". лен-))a,15S-дигидрокси-lб-фенокси-17,. 18,19,20-тетранор-простацикл-5,13-ди еновая кислота; 15) 5(?,,Е)-13Е-9а-дезокси-9а-метилен-l) ),15Б-дигидрокси-17-циклогексил-18,19,20-тринор-простацикл-5,13диеновая кислота; 16) 5(Е,Е)-13Е-9а-дезокси-9а-метиf лен-11 4,15Б-дигидрокси-17-(? -тетрагидрофурил)-18,19,20-тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота; 17) 5(Z,E)-9а-дезокси-9а-метилен-ll ),15Б-дигидрокси-.16$-16-метил-17-(2 -фурил)-18,19,20-тринор-простацикл-5-ен-13-иновая кислота;. 18) 5(Z,Е)-9а-дезокси-9а-метилен-1 1 Ы, 15Б-дигидрокси-13-аза-14-оксопростацикл-5-еновая кислота; 19) 5Е-1-нор-2-гидроксиметил-9а-дезокси-9а-метилен-11 Ы, 15S-дигидрокси-20-метилпростацикл-5-ен-l3-ино-, вая кислота; 20) 5(Е,Е)-9а-дезокси-9а-метилен-))a,15S-дигидрокси-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота, метиловый эфир; 21) 57.,13Е-9а-дезокси-9а-метилен-4H,15Б-дигидрокси-17-циклогексил-18, 19,20-ы-тринор-простацикл-5,13-диеновая кислота-.1,4-лактон; 22) 5Z,)3E-9а-дезокси-9а-метилен-4Б-15S-дигидрокси-)6-фенокси-,17,18, 19,20-ю-тетранор-простацикл-5,)3-диеновая кислота-1,4-лактон, 23) 5Z,13Е-9а-дезокси-9а-метилен-15Б-гидрокси-15-метилпростацикл-5, 13-диеновая кислота, метиловыи эфир., Острая токсичность Л)15есоединени3 формулы (Х) 1-23 выявлена на крысах при пероральном введении и составляет больше 10 мг/кг, т.е. выше 1000 1 /кг. Те же соединения активны при гораздо более низких дозировках, что видно из табл. 3. Следовательно, соединения (Z) нетоксичны при их эффективных дозировках. Кроме того, соединения (Х) усиливают родовуи деятельность, поэтомумогут быть использованы вместо окситоцина, т.е. как средства, вызывающие роды или абортирующие погибший плод как у людей, так и у животных. Для этих целей соединения вводят внутривенно или орально в дозах приблизительно 0,0) мкг/кг/мин до окончания родов. Кроме того, соединения формулы,(I) являются литеолитическими, поэтому пригодны для регулирования оплодотворения с тем преимуществом, что они гораздо меньше стимулируют гладкую мускулатуру и поэтому не выэываит побочных эффектов природных простагландитов таких,как рвота ипонос. Поскольку соединения(1) облада ит антиязвенной активностью, то их можно испольэовать для снижения, подавления избыточной желудочной секреции у млекопитающих. В этом случае они снижают до предела или уст раняют образование желудочно-кишечных язв и ускоряют заживление любых язв, уже имеющихся в желудочно-кишечном тракте. B этом случае их назначают в виде внутривенных вливаний или внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций, дозы для внутривенных вливаний составляют 0,1500 мкг/кг/мин. Общая суточная доза 1360582 74 10 50 55 как для инъекций, так и для вливаний составляет 0,1-20 мг/кг н зависимости от возраста веса и состояния пациента.или животного и от способа введения. Соединения формулы (I) обладают активностью против образования агрегаций кровяных телец, т.е. способны ингибировать образование агрегаций кровяных телец, снижать клейкость для предотвращения образования тромбов и растворять недавно образовавшиеся тромбы, соответственно расслабляя коронарные сосуды. Поэтому эти соединения пригодны также для предотвращения или лечения инфаркта миокарда тромбозов, при.,лечении атеросклероза, артериосклероза, дигиперлипедимии. Формула изобретения Способ получения 9-деокси-9а-метилен-изостеров общей формулы (I) сн(сн,);в-(сн,),-р, 25 (Н?)р. Ц (СЯ }1 н- -н А Rq R6 Y- -(СН,)„; -Х-(СН, „,-Я, 3 5 ) 7 где К вЂ” свободная или С -С--алкилf 1 4 этериАицированная карбоксильная группа; 35 D — группа -СН - или СН-ОН; один из Н> и R з — водород, а другой — водород или гидроксил; один из 40 R 4HR — водород или С1 Г4 алкил, а другой — оксигруппа; каждый из Р < и R7 — независимо — водорбд, Г „С4.-алкил или фтор 1 45 Х . — группа - (СН ) (где щ=0 или 1), -CH=CH- или -О-;. У вЂ” группа -СН -СН вЂ, -r=C-Н С=С (транс) или -NHCH -C0 ч, H ю1 каждый равен 0; 1 или 2; и =О, 1- или 2 n>=0,1,2 или 3; р=О или 1; q-=1 или 2, причем сумма g+q является целым числом от 1 до R — водород Г -С -алкил циклогексил, Аенйл, тетрагидроАурил или 2-фурил, или их лактонов, о т л и ч а ю— "шийся тем, что соединение общей Аормулы (II) О С (СН )р ц (СН,) Rz Y-с-(сн11п,— $-2с-(MBnz rpe II q У n> n Х R R> и R8 имеют указа ные значения; один из -P и R — нодород, а другой — водород, оксигруппа или защитная груп" па, присоединенная к бициклической системе через простую эАирную связь; один из R 4 H R — Водород или С1 С 4 алкин а 5. другой — гидроксил или за-4 щитная группа, присоединенная к боковой цепи через про" стую эфирную связь; У имеет указанные значения или альтернативно представляет группу -CH--CZ- где Е— галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) E СН-(СН ) -D-(СН ) -R D,m „ H m< имеют указанные значения; (r 0 à 4- KHAN HHH AeHHff, R — свободная или 01-Г -алкилэтерифицированная карбоксильная группа или ее соль или R — группа -Снд-R>, где R> — защитная группа, присоединенная к -ГН через простую эАирную связь, причем любая группа У вЂ” СН=ГЕ в исходном соединении Аормулы (II) в получающемся н результате соединении Аормулы (I) превращается в группу -С=Гс последующим при необходимости удалением любых защитных групп из полученных продуктов и осуществлением любой из следующих стадий: окисление полученного соединения Аормулы (Т), где один из R и . — водород, а другой — гидроксил, с предварительной 60582 Составитель И.Федосеева Редактор Л.Пчолинская Техред М.Ходанич Корректор 0.Кравцова Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, }K-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 6166/57 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 75 13 t защитой других функциональных групп, способных к окислении при этих условиях; неклеофильное добавление к свободному карбонилу, образовавшемуся таким образом на ы -цепи соединения, для получения после удаления всех защитных групп соответствувщего соединения формулы (I), где один иэ R< и R — С -С -алкил а другой— У гидроксил; этерифицирование полученного соединения формулы (I), в кото- ром R — - -- СООН, с получением соответ- . ствуищих соединений формулы (I),. rpe R„ — С„С -алкилэтерифицированная .карбоксильная группа; омыление полученного соединения формулы (Т), где г Эд: . К, - С„-(:,-алкилэтерифицированная . карбоксильная группа, с получением соединения формулы (Х), где R - группа -COOH; превращение соединения фор10 мулы (I), где R - COOH и Л - СН-OH в лактон и разделение смеси изомерных соединений формулы (I) на отдельные изомеры.
