Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты

 

Изобретение касается производных нафтиридин-, хинолинили бензоксазинкарбоновых кислот, в частности соединений (I) общей формулы YC СН С - С(О) -С -С(О)OR,, z6 х - С -Ш-г -сн (I) где Т.- R I ; N-CCP5 X Ч кMCH .); (СН2).-1СНг. I -«з СН -сн-СН2,или /(снъу7 ср5Кб,р CCHoJ V сснг) / (в); ле- : О- ных - U ); з (б) ); X - СН; СС1; CF, N, С-ОН; С О - С,алкил; п 1,2,3 или 4; ,2,3 или 4, причем п+п . в сумме-2,3,4 или .; 5; п 0,1 или 2; п 1 или 2.; i R, Н; , Rj Н, СН или R Н, С -С -алкил, С+ Гидроксиалкил, трифторэтил, при Rj I С,-С4-алкил или С,-С.-алкокси-; или С -Сз-алкил, когда , а Z - значение а,при п + п 3; или CjHj; R4 C -С -алкил, С2-С4-гидроксиалкил, трифторэтил алкил, или С -С -алкил, когда X С-ОН, в которой водород и R в группе N-R, могут быть замес ены образующим кольцо радикалом - chrg-chrj, где или С,-С j-алкил; или С -Пд-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибак териальными свойствами. Цель - получение более активных соединений указанного выше класса. Синтез соединений (I) ведут обработкой соответст- В5тощего хлорили фторзамещенного нафтиридинкарбоновой или хинолинкарбоновой кислоты соответствующим амином . Вьщеление соединений (I) ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Испытания соединений (I) показывают, что они обладают высокой антибактериальной активностью с минимально используемой концентрацией 0,1 мкг/мл, позволяющей сократить терапевтическую дозу для организма. 3 табл. S W со G5 О СЛ 00 4 СМ

COIO3 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU „„1360584

ЗС.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3659624/23-04 (22) 03.11.83 (31) 522275 (32) 12. 08. 83 (33) US (46) 15.12.87. Бюл. Р 46 (71) Варнер-Ламберт Комп:ни (US) (72) Таунли П. Кулбертсо;:, Джон М.

Домагала, Томас Ф.Мич и Джеффри

Б.Николс (US) (53) 547,781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - N.:

Химия, 1968, с.413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТИРИДИНХИНОЛИН- ИЛИ БЕНЗОКСАЗИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ДОПУСТИMblX СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных нафтиридин-, хинолин- или бензоксазинкарбоновых кислот, в частности соединений (I) общей формулы

YC =СН вЂ” С вЂ” С(О) -C -C(O)0R,, п !!

К1 =Х вЂ” С -NR -СН (Т) (сна 3 Р (С 5 61ь (CHg)p (СНЦ„1 -СН-. СНУ

-N. жр

СН Сн Сн (б) (сн 1 с Р6) (СН,Д, (СН,Я- (.); (51}4 С 07 D 215/27, С 07 D 498/04//

//(А 61 К 31/42, А.61 К 31/47) Х вЂ” СН; СС1; СР, И, С-OH, -С 0 — С„-С— алкил; Y=F; n =1,2,3 или 4; п =1,2,3 или 4, причем n+n в сумме-2,3,4 или

5; n" =0,1 или 2; n" = 1 или 2;, К =H; Р!..-С, Н, R. 3 — Н, СН9 или С Hs, R = Н, С,-С -алкил, С - С4.-гидроксиалкил, трифторэтил, К СО; при 7 = = С,-С -алкил или С,-С -алкокси-;

R H или С„-Cэ-алкил, когда X N, а

Z — значение "а",при n + n =3; R =СНэ или С Н; ч. =с,-" -алкил, С -С -гидРоксиалкил, трифторэтил; R =H; С„-С— алкил, К =Р или С,-С -алкил, когда

Х = С вЂ” ОН, в которой водород и R в группе N-R< могут быть замещены образующим кольцо радикалом — CHR -СНР. где Р =и или С -С -алкил К =Н или 8 э Ф

С,-С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибак териальными свойствами. Цель — получение более активных соединений указанного выше класса. Синтез соединений (I) ведут обработкой соответствующего хлор- или фторзамещенного нафтиридинкарбоновой или хинолинкарбоновой кислоты соответствующим амином. Выделение соединений (Т) ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Испытания соединений (I) показывают, что они

/ обладают высокой антибактериальной активностью с минимально используемой концентрацией < 0,1 мкг/мл, позволяющей сократить терапевтическую дозу для организма. 3 табл.

1

13

Изобретение относится к способу получения новых нафтиридинхинолинили бензоксазинкарбоновых кислот, обладающих антибактериальными свойствами, Цель изобретения — синтез соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью.

Пример 1. 7-ТЗ-(Аминометил)—

I-пирролидинил )-1-этил-б-фтор-l,4дигидро †4 †оксо,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, Смесь 2,00 г (7,39 ммоль) 7-хлорl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 250 мл ацетонитрила и 2,22 r (22,17 ммоль) 3-пирролидинметанамина (J.0rg.Chem. 1961, 26,4955),. перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь филь труют и осадок растворяют в 500 мл гидроокиси аммония при рН 10,5. Этот раствор фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт промывают 2 раза 10 мл воды, затем этанолом — эфиром (1:1) до сухого остатка.

Получают 1,64 r 7-(3-(аминометил)1-пирролидинил)-1 †ýò-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 217-218,5 С.

Вычислено,7.: С 55,97; Н 5,87;

N 16,32, 1/2Н,О

Найдейо,X: С 55,89; Н 5,66;

N 16,33.

Пример 2. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-(3- ((метиламино)метил)-1пирролидинил) -4-оксо-1,8-нафтиридин3-карбоновая кислота.

1,00 r (3,69 ммоль) 7-хлор-1-этилб-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и 1,27 г (11,08 ммоль)

N-метил-3-пирролидинметанамина перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную смесь фильтруют и осадок растворяют в водном растворе гидроокиси аммония при рН 11. Раствор фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении.

Продукт промывают 5 мл воды, 10 мл этанола — эфира (1:1) и эфиром до сухого остатка.

Получают О, 57 1 г 1-э тил-6-фтор1, 4-дигидро-7- (3- $(Me тиламино) ме тил 3I-пирролидинил )-4-оксо-1,8-нафтири60584

2 дин-3-карбоновой кислоты, т.пл.251—

253 С °

Вычислено,З: С 57,13; Н 6,20;

N. 15,68.

Найдено,7: С 57,19; Н 6,03;

N 15,85 °

Пример 3. 1-Этил-7-13- ((этиламино) метил)-1-пирролидинил «-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3карбоновая кислота.

I,ОО r (3,69 ммоль) 7-хлор-1-этилб-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 100 мл ацетонитрила и 1,42 r (11,08 ммоль)

N-этил-3-пирролидинметанамина перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Затем реакционную смесь фильтруют и осадок промывают водой, этаналом — водой (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 0,715 г 1-этил-7-(3((зтиламино)метился-1-пирролидинил 1-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.229,5231, 5 C. . Вычислено, : С 58,94; Н 6,45;

N 15,27; Н О 1,20.

Найдено,X: С 58,28; Н 6,85;

N 14,90; Н О 0,80.

H p и м е р 4. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-7-(3- ((пропиламино)ме35 тил)-1-пирролидинил -1,8-пропилнафтиридин-3-карбоновая кислота.

Почти раствор 0,82 г (3,0 ммоль)

7-хлор-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-ок.

40 со-!,8-нафтир дин-3-карбоновой кислоты и 1,4 г (10 ммоль) N-пропил-3-пирролидинметанамина в 50 мл ацетонитрила нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Раство45 ритель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, фильтруют через слой стекловолокна для осветления и фильтрат доводят до рН 1,8 добавлением 6М хлористоводородной кислоты.

Результирующий прозрачный раствор лиофилизуют и остаток перекристаллиэовывают из этанола. Получают 400 мг

l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-713- ((лропиламино)метил3-1-пирролиди55 нил 1-1, 8-пропилнафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 281-283 С, в виде гидрохлорида.

Пример 5. 1-Этил-6-фтор-I 4 дигидро-7-/3- j((l-метилэтил)амино.1мез 13605 тил -1-пирролидинил /-4-оксо †8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Почти раствор 0,82 г (3,0 ммоль)

7-хлор-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3 — карбоновой кислоты и 1,4 r (10 ммоль) N-(2-пропил)3-пирролидинметанамина в 50 мл ацетонитрила нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч.

Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, фильтруют через слой стекловолокна для осветления и фильтрат доводят до рН 2,0 добавлением 6М хлористоводородной ки- 15 слоты. Результирующий прозрачный раст. вор лиофилизуют и остаток перекристаллизовывают из этанола.

Получают 200 мг l-этил-б-фтор-1,4дигидро-7-/3 в (((I — метилэтил)амино)ме- 20 тил) — 1-пирролидинил/-4- оксо-1,8-нафтиридин-3 — карбонбвой кислоты, т.пл.

302-304 С, в виде гидрохлорида.

Пример 6. 7-13- ((Циклопропиламино)метил)-I ïèððoëãäèíèëj-1этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Почти раствор 0,82 r (3,0 ммоль)

7-хлор-l-этил †-фтор-1,4-дигидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кис- 30 лоты и 1,4 г (10 ммоль) циклопропил3-пирролидинметанамина в 50 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратныч холодильником в течение 2 ч.

Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, фильтруют через слой стекловолокна для осветления и фильтрат доводят до рН 2,0 добавлением 6М хлористоводородной кислоты. Результирующий прозрачный раст- 40 вор лиофилизуют и остаток перекристаллизовывают из этанола.

Получают 600 мг 7-13- ((циклопропиламино)метил)-1-пирролидинид -1этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- 4б нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл . 271-274 С, в виде гидрохлорида, Пример 7. 7-(3-(Аминометил)I-пирролидинил)-l-этил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая у) кислота.

Смесь 1,00 г (3,95 ммоль) 6,7-дифтор-l-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 40 мл ацето- 6g нитрила и 1,28 r (12,75 ммоль) 3-пирролидинметанамина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Реакционную смесь фильтруют, осадок

84

4 промывают 10 мл воды, этанолом — эфиром (1:i) и эфиром до сухого остатка.

Получают 1,13 г 7-(3-(аминометил)I-пирролидинил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 234-236 С.

Вычислено,X: С 60,27; Н 6,13;

N 12,40.

Найдено,X: С 60,63; H 5,85; 1 12, 01.

Пример 8. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-(3-((метиламино)метил -пирролидинил -4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 1,00 г (3,95 ммоль) 1-этил6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл N,Nдиметилформамида, ?5 мл ацетонитрила и 1,35 г (11,85 ммоль) N-метил-3-пирролидинметанамина нагревают до кипения в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Осадок промывают водой, этанолом — эфиром (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 1,17 r I-этил-б-фтор-1,4дигидро-7-13-((метиламино)метил)-1пирролидинил}-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.247-250 С.

Вычислено,X: С 60,66; Н 6,50;

N 11,79.

С Н FN ОЗ 1/2 Н О

Найдено,X: С 60,69; Н 6,30;

N 11,82.

Пример 9. 1-Этил-7-13-((этиламино)метил)-1-пирролидинил)-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 2,70 г (10,0 ммоль) 7-хлорl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, 60 мл фпиколина и 3,85 г (30,0 ммоль) N-этил3-пирролидинметанамина нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Растворители отгоняют при пониженном давлении. Добавляют раствор 200 мл дихлорметана— эфира (1:3). Результирующий осадок отфильтровывают, промывают этанолом— эфиром (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 1,87 r 1-этил-7-13-((этиламино)метил J-l-пирролидинил1,-6-фтор5 136058

1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 248-252ОС.

Вычислено,X С 58,81; Н 7,00;

N 10,83.

С „Н„Р11,0, 1,48 Н,О

Найдено,X С 58,70; Н 6,53;

N 10,85.

Пример 10. .7-(3-(Аминометил)—

1-пирролидинил -1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 0,50 r (1,84 ммоль) 1-этил6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, 5 мл ацетонитрила, 0,28 r (1,84 ммоль) 1,8диазабицикло (5.4.0 ундец-7-ена и

0,19 г (1,94 ммоль) 3-пирролидинметанамина нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают этиловым эфиром.

Получают 0,56 r 7-(3-(аминометил)- 25

1 -пирролидинил )-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 219-221 С.

Аналогично получают следующие соединения: 30

7- (3- (Амин оме тил) -1-пирролидинил)— .6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 224-226 С (10a).

7-(3-(Аминометил)-1-пирролидинил135

6,8-дифтор-1-этенил-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 204-208 С (10б).

Пример 11. 1-Этил-7- 3-((этиламино)метил 1-1-пирролидинил)-6,8-ди- 40 фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 22,50 r (83,03 ммоль) 1этил-1,4-дигидро-4-оксо-6,7,8-три". фтор-3-хинолинкарбоновой кислоты, 45

225 мл ацетонитрила, 11,25 г (87,08 ммоль) N-этил-3-пирролидинметанамина и 12,6 r (83,03 ммоль) 1,8диазабицикло(5.4,0)ундец-7-ена кипятят с обратным холодильником в тече- 50 ние 1 ч. Затем перемешивают при ком-. натной температуре в течение ночи.

Твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром.

Получают 26,33 r 1-этил-7- (3((этиламино)метил 1-1-пирролидинил 6,8-дифтор-1,4-дигьщро-4-оксо-3-хиНОлинкарбонОвой кислОты, тапл,208210 С.

6

Вычислено,X: С 60,15; Н 6,11;

N 11,08, - (9 "2 Р 1p3

Найдено,X: С 59,85; Н 6,17;

N 11, 08.

Аналогично получают следующие соединения:

7-(3-t(Этиламино)метил1-1-пирролидинил -6,8-дифтор-1 †(2-фторэтил)—

1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 221-223 C (11а).

7- 3-((Этиламино)метился-1-пирролидинил)-6,8-дифтор-1-этенил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 217-220 С (11б).

1-Метил-7-(3 †(этиламино)метил)—

1-пирролидинил j-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 238-240 С (11в), 1

Пример 12. 1-Этил-6,8 — дифтор1, 4-диг идро-7-/ 3- 1 1. (2-гидро ксиз тил) амино1метил )-1-пирролидинил /-4-оксо3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 0,50 г (1,84 ммоль) 1-этил6,7,8-трифтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 5 мл ацетонитрила, 0,28 г (1,84 ммоль) 1,8 †диазабицикло (5.4.0)ундец-7-ена и 0,28 r (1,94 ммоль) 2-((3-пирролидинилметил)амино1зтанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем перемешивают в течение ночи при комна.тной температуре ° Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают эфиром до сухого остатка.

Получают,0,58 r 1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-7-/3-j((2-гидроксиэтил) амино1метил -1-пирролидинил / — 4-оксо3-хинолинкарбоновой. кислоты, т.пл.

215 216оС, При использовании N-(2,2,2-трифторэтил)-3-пирролидинметанамина получают 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигицро-4-оксо-7- 3- f((2,2,2-трифторэтил) амино)метил -1-пирролидинил /-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 182183 С (12a).

При использовании трех эквивалентов N-(2-пропил)-3-пирролидинметанаМННа при отсутствии 1,8-диазабицикло (5.4.03ундец-7-ена получают 1этил-7- /3-(((1-метилэтил)амино)метил )-1-пирролидинил /-6,8-дифтор-1, 4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 198-200 С (12б), Пример 13. 7-(4-(Аминометил)1-пиперидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-ди84

8 лидина (Патент С!ЧА У 4341784) и

1, 5 г (15 ммоль) триэтиламина в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 50 мл 6,0 M хлористоводородной кислоты — этаноле ():lJ .

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и этанол отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют до

100 мл водой и доводят 1,0í. гидроокисью натрия до рН 7,3. После охлаждения до 5 С осадок удаляют фильтрованием, промывают последовательно водой, этанолом, эфиром и сушат в вакууме.

Получают 0,6 r 7-(3-амино-1-пирролидинил) — l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4 — оксохинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 240 †2 С.

Пример 16; 7 †(3-Амина-1-азетидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 0,81 г (3,0 ммоль) 7хлор-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,0 r (6,0 ммоль) l,l-диметилэтил-(3-азетидинил)карбамата, 1,0 r (10 имоль) триэтиламина и 50 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение

4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в воде.

Мутный раствор осветляют фильтрованием и фильтрат доводят до рН 7,3 добавлением 1,0 н. гидроокиси натрия.

Результирующий осадок удаляют фильтрованием, промывают последовательно водой, этанолом и эфиром, и сушат в вакууме.

Получают 0,2 г 7-(3-амино-1-азетидинил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 260-262 С.

При использовании l,l-диметил (3азетидинилметил)карбамата получают

7-((3-аминометил)-1-азетидинил1-1этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 239-240 С (lба).

7 13605 гидро-4-оксо-!,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Смесь 0,52 r (0,19 ммоль) 7-хлорl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, . 5

150 мл ацетонитрила и 0,66 г (5,76 ммоль) 4-аминометилпиперидина перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь lo фильтруют и осадок растворяют в водном аммиаке, рН 10,5. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Продукт промывают водой, затем эфиром до сухого остатка.

Получают 1,23 r 7-(3-(аминометил)l-пиперидинил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро — 4-оксо вЂ,8-нафтиридин-3 †карбоновой кислоты, т.пл. 120-122 С.

Вычислено,7: С 57,72; Н 6,15;

N 16,08.

C77H»FN O> 3Hi0

Найдено,7: С 57,72; Н 6,00;

N 15,80. 25

Пример 14, 7-(3-(Аминометил),—

l-пиперидинил)-l-этил-б-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1,04 г (3,84 ммоль) 7-хлорl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кHcJIoты, 100 мл ацетонитрила и 1,32 r (11,5 ммоль) 3-аминометилпиридина перемешивают при комнатной температуре

35 в течение 4 сут, Реакционную смесь фильтруют и осадок растворяют в водном аммиаке, рН 10,5. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Продукт промывают 411 водой, затем эфиром до сухого остатка.

Получают 1,23 г 7-(3-(аминометил)1-пиперидинил) -l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбо45 новой кислоты, т.пл. 120-122 С.

Вычислено,X: С 57,72; Н 6,15;

N 16 08.

С„Н„FN О, 3Н,О.

Найдено,%: С 57,72; Н 6,00;

N 15,80.

Пример 15. 7 †(3-Амино-1-пирролидинил)-l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. 55

Суспензию 0,81 г (3,00 ммоль ) 1этил-1,4-дигидро-6,7,8-трифтор-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,28 г (10 ммоль ) 3-ацетиламинопирроПример 17. 1-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-(3-(метиламино)метил|-4-ок/ !о

Пример 19, 9-Фтор-2,3-дигидро-3-метил-1 0- 13- ((ме тиламино) ме тил!1-пирролидинил -7-оксо-7Н-пиридо (1, 2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновая кислота.

0,75 r (2,7 ммоль) 9,10-дифтор-2, 3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и

0,91 (0,80 ммоль) N-метил-3-пирролидинметанамина кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Растваритель отгоняют при пониженном давлении и остаток растирают с 957-ным этанолом и с эфиром до сухого остатка °

Получают 0,68 г 9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-!3-((метиламино)метил31-пирролидинил -7-оксо-7Н-пиридо(1, 2,3-де)-1,4 — бензоксазин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 235-237,5 C.

Вычислено,X: С 59,37; H 6,03;

N 10,93, С <>Н <0< 1/2 Н>О

Найдено,7: С 59,34; Н 5,78;

N 10,95.

Пример 20. 0-1 2-((Этиламино)метил|-1-пирролидинил)-9 — фтор-2,3дигидро-3-метил-7-оксо †-пиридо(1, 2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновая кислота.

0,75 г (2,7 ммоль) 9,10=дифтор2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо(1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и

1,03 г (8,00 ммоль) N-этил-3-пирролидинметанамина кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают на ледянной ванне, а затем фильтруют. Осадок промывают этанолом — эфиром (4:1), а за-. тем эфиром до сухого остатка.

Получают 0,86 г 10 †!3-((этиламино)метил)-1-пирролидинил3-9-фтор2,3-дигидра-3-этил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, т..пл. 221-224 С.

Вычислена,X: С 60,29; Н 6,33;

N 10,55 °

С оН 1РМ О 1/2 НуО

Найдено,X С 60,45; Н 6,21;

N 10,80.

Пример 21, Смесь 1 г галоиди- рованной хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты, !О мл растворителя (ацетонитрила или р-пиколина), одного эквивалента 1,8-диазабицикло (5.4.0)ундец-7-ена и 1,05 эквивален9 136058 со-!,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 0,81 r (3,0 ммоль) 7хлор -1-этил-6-фтор-I 4-дигидро-4-оксо-l, 8-нафтиридин-3-карбоновой кис5 лоты, О, 9 r (9,0 ммоль) N-метил-3азетидинметанамина и 30 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, Реакционную смесь !О охлаждают до 5 С. Отфильтрованное твердое вещество промывают ацетонитрилом и эфиром и сушат в вакууме. Высушенное твердое вещество суспендируют в 70 мл воды и подщелачивают до рН 11,0 после фильтрования через слой стекловолокна для осветления, фильтрат подкисляют до рН 7,4 добавлением 1,0 M хлористоводородной кис- лоты. Результирующий осадок удаляют фильтрованием, промывают последова— тельно водой, 2-пропанолом, эфиром и сушат в вакууме.

Получают 270 мг 1-этил-6-фтор1,4-дигидро-7-!3 †(метиламино)-метился- 25

4- оксо-I 8-нафтиридин-3-карбонавой кислоты, т.пл. 180-182 С.

При использовании N-этил-3-азетидинметанамида получают 1 — этил — 7- ((3метиламинаметил)-1-азетидинил)-6-фтор-30

1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3о .карбоновую кислоту, т.пл, 208-210 С (I 7a) .

Реакция N-этил-3-азетидинметанамина с 1-этил-1 4-дигидро-4-оксоУ

6,7,8-трифтор-3-хинолинкарбоновой кислотой дает 1-этил-7-(3-этиламинометил)-1-азетидинил-6,8-дифтор-1,4 дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую

:кислоту, т.пл,208-210 С (176).

Пример 18, 10-(3-(Аминометил)1"пирролидинил)-9-фтор-2,3-дигидро-3метил-7-оксо-7Н-пиридо(1,2,3-де)-1,4бензоксазин-6-карбоновая кислота.

0,75 г (0,27 ммоль) 9,10-дифтор2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-6ензоксазин-б-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и

0,80 г (8,0 ммоль) 3-пирролидинметанамина кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растирают с 40 мл этанола— эфира (1:!).

Получают 0,90 r 10-(3-(аминометил)- 5

1-пирролидинил)-9-фтор-2,3-дигидро3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де )1,4-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, т.пл. 213-216 С.!

1 13605 та амина кипятят с обратным холодильником в течение заданного времени, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают и промывают этиловым

5 эфиром до сухого остатка, Необходимые амины могут быть также получены по методике, описанной в 3.Hetегоcyclis

Chem. 1983, 20,321, 439.

Согласно этой методике получают следующие соединения:

I-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(5метилоктагидропирроло(3,4-с)пиррол2-ил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбо- 15 новая кислота (21)

I-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(октагидропирроло(3,4-с)пиррол-2 — ил1-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (21а)

2()

1-Э тил — 6 — ф тор — 1, 4-диг идро-7- (ок тагидро- I Н-пирроло (3, 4-с) пиридин — 2-ил )4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (21б)

1-Этил-6 †фт-1,4 — дигидро-7-(5-ме- 25 тилоктагидропирроло(3,4-с)пиррол-2ил1-4-оксо-3 — хинолинкарбоновая кислота (21в)

1-Этил-6-фтор — 1,4-дигидро-7-(октагидропирроло(3,4 — с)пиррол-2-ил,-4-ок- 30 со-3-хинолинкарбоновая кислота (21г)

1-Этил-б-фтор-1,4 — дигидро-7-(октагидро-lН-пирроло(3,4-с)пиридин — 2 — ил)—

4-оксо †-хинолинкарбоновая кислота (21д)

I -Э тил-б, 8-дифтор- l, 4-диг идро-7(5-метилок тагиропирроло (3, 4 — с) пиррол2 — ил1 — 4 — оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т. пл. 213-214 С (21 е)

1-Этил — 6, 8 — дифтор — 1, 4-дигидро-7- 40 (октагидропирроло (3, 4-с) пиррол-2-ил )4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (2!ж)

I-Этил-б,8-дифтор-1,4 — дигидро-7(октагидро-lН-пирроло(3,4-с)пиридин2-ил ) — 4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (21 з)

Пример 22. I -Этил-б-фтор- l, 4дигидро-7- (2, 7-диазаспиро (4, 4) нон-2ил )-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно- бд вой кислоты гидрохлорид.

Суспензию 1,10 r (4,00 ммоль) 1— этил-6-фтор-7-хлор-4 †ок-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты в 40 мл акрилонитрила обрабатывают 1,10 г (8,7 ммоль) 2,7-диазаспиро(4.4)нонана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

4,5 ч. Сырое твердое вещество отфиль84 !

2 тровывают, перемешивают с 10 мл воды, отфильтровывают, растворяю-, в 100 мл

6М гидроокиси аммония и лиофилизуют, получая 0,53 r твердого вещества,,которое в разбавлечной хлористоводородной кислоте, фильтруют, лиофилизуют и кристаллизуют из этанола — воды.

Получают 0,26 r целевого соединения, т.пл. выше 300 С.

Вычислено,7: С 54,47 H 5,59;

N 14,12; Cl 8,94 °

С g ! С 1 з

Найдено, I С 54, 14; Н 5, 60;

N 13,85; Cl 8,68.

Пример 23. 1-Этил — 6„8-дифтор1, 4-диг идро-7- (2, 7 — дна з а с п иро (4 . 4 ? нон-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Суспензию 0,81 г (3,0 ммоль) 1этил-6,7,8 — трифтор — 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в

40 мл ацетонитрила обрабатывают

0,80 r (6,3 ммоль) 2,7-диазаспиро(4.4) нонана и смесь перемешивают 2 сут при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником 1,5 ч, охлаждают и фильтруют.

Получают 1,17 г целевого соединения, т.пл.234-240 С (разл.).

Вычислено,7.: С 60,47; Н 5,61;

Ч 11,13.

С1з,11ь- г0

Найдено,7: С 60,17; H 5,46;

М 11,11.

Ч р и м е р 24. 1-Этил — 6-фтор1,4-дигидро-7-(7-метил-2,7-диазаспиpo(4.4)нон-2-ил)-4-оксо-1,8-нафтиридин †3 †карбон кислота.

Перемешиваемую суспензию 4,40 r (20,7 ммоль) 2-метил-2,7-диазаспиро (4.4)нонана дигидрохлорида в 200 мл ацетонитрила обрабатывают 9,42 г (62 ммоль) 1,8-диаэабицикло (5.4.0)ундец-7-ена и добавляют 5,42 г (20ммоль1

l-этил-б-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 23 ч при комнатной температуре осажденный продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и эфиром и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 3,99 г целевого соединения, т.пл. 252-254 С (разл.).

Используя 2,8-диазаспиро(5,5)ундекана дигидрохлорид, получают 1-этилб-фтор-1,4-дигидро-7-(2,8-диазаспиро (5.5 ундец-2-ил)-4-оксо-1,8-нафти14

13

1360584

Используя 2,8-диазаспиро (5,5)ундекана дигидрохлорид получают 1-этил- 55

6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(2,8-диазаспиро(5.51ундец-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 267268 С (разл.) (26а). ридин-3--карбоновую кислоту, т. пл.

188-192 С {разл.)(24а).

Пример 25. 1-Этил †-фтор-1,4дигидро-7-(7-метил-2,7-диазаспиро ь4.4.1ион — 2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Суспензию 0,65 r (3,05 ммоль) 2метил-2,7-диаэаспиро(4.41нонана дигидрохлорида в 40 мл ацетонитрила об- 10 рабатывают 1,33 г (9,0 ммоль) 1,8-диазабицикло (5.4.01ундец-7-ена и добавляют 0,76 r (3,0 ммоль) 1-этил6,7-дифтор-1,4-дигидро — 4-оксо-3-хино- линкарбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Горячий раствор фильтруют. После кристаллизации при комнатной температуре продукт отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. 20

Получают 0,72 г целевого соединения, т.пл. 239-241 С (разл.) .

Вычислено,X: С 64,33; Н 6,48;

N 11,25 °

С,. 24?чью 3

Найдено,X: С 64,25; Н 6,50;

N 11,27.

Пример 26. 1-Этил-6,8-дифтор1,4-дигидро †7 †(7 †мет-2,7-диазаспиро(4 4 кон-2-ил)-4-оксо-3-хинолин- 30 карбоновая кислота, Суспензию О, 64 г (3, 0 ммоль) 2-метил-2,7-диазаспиро(4,4)нонана дигидрохлорида в 40 мл ацетонитрила обра.— батывают 1,33 г {9,0 ммоль) 1,8-диазабицикло(5.4.0) ундец-7-ена и добавляют 0,81 г (3,0 ммоль) l-этил-6,7,8трифтор-!,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь перемешивают 4 мин при комнатной температуре, 4р кипятят с обратным холодильником

1,5 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом и эфиром. 45

Получают 0,87 r целевого соединения, т.пл. 229-231 С (разл.). Вычислено,X: С 61,37; Н 5,92;

N 10,74.

С аоНо И Р О > 50

Найцено,X: С 61,20; Н 5,88;

N 10,75.

Пример 27. 9-@тор-2,3-дигидро-3-метил-10-(7-метил-2,7-диазаспиро(4.43нон-2-ил)-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновая кислота.

Суспензию 0,42 г (1,97 ммоль) 2метил-2,7-диазаспиро(4.4)нонана ди" гидрохлорида в 25 мл ацетонитрила обрабатывают 0,85 г (5,80 ммоль) 1,8диазабицикло (5.4.03ундец-7-ена и добавляют 0,52 г (1,85 ммоль) 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-lНпиридо-(1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-бкарбоновой кислоты. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Продукт, который кристаллизуется при охлаждении, промывают ацетонитрилом и перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Получают 0,45 r целевого соединения, т.пл ° 227-230 С (разл.) .

Вычислено,%: С 63,15; Н 5,55;

N 10,52.

Найдено,X: С 63,13; Н 5,73;

N 10,51.

Пример 28. 1-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7- (7-этил-2, 7-диазаспиро (4. 4) нон-2-ил) — 4-оксо-1, 8-нафтиридин-3карбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 24 в результате реакции 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо- l 4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с 2-этил-2,7-диазаспиро(4,4) нонана дигидрохлоридом, т.пл.215-

217 С {разл.).

Вычислено,%: С 61,84; Н 6,49;

N 14,42, С о Н И4РОЗ

Найдено,7.: С 61,68; Н 6,179

N 14,20.

Пример 29. 1-Этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-7-(7-этил-2,7-диазаспиро(4.41нон-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 26 в результате реакции l-этил-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с 2-этил-2,7-диазаспиро(4.4|нонана дигидрохлоридом, т.пл. 199-202 C (разл.).

Вычислено,%: С 62,21; Н 6,22;

N 10,36.

Ст И 1 1з гОь

Найдено, : С 62,24; Н 6,15;

N 10,36.

Пример 30. 7 — (2-(Аминометил)4-тиазолил3-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Суспензию 0,59 r (1,54 ммоль) этилового эфира 7-бромацетил-1-этил-6фтор-l,4-цигидро-4-оксо-3-хинолинкар- 1 боновой кислоты в 4 мл N N-диметилформамида обрабатывают 0,22 г (1,67 ммоль) ацетамидотиоацетамида.

После перемешивания в течение 3 ч, смесь обрабатывают 0,22 мл (1,58 ммоль) триэтиламина, перемешивают 1 ч и выливают в 40 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая 0,45 r сырого твердого вещества. Хроматографией на колонке с 20 г силикагеля с помощью хлороформа — этанола (9:1) и кристаллизацией из этанола получают 0,37 г этилового эфира 7 †12 †(ацетамидометил)-4тиазолил) — 1 — этил-б-фтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 230-233 С (разл.), Раствор 0,32 г (0,76 ммоль) этилового эАира 7-(2-(ацетамидометил)-4тиазолил )-1-этил — 6 — фтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

3 мл бн.хлористоводородной кислоты перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч.Смесь упаривают до сухого остатка и резуль35 тирующее твердое вещество суспендируют в 5 мл воды и растворяют добавлением lн. гидроокиси натрия до рН 11.

После фильтрования продукт осаждают добавлением l н. хлористоводородной кислоты до рН 6,2, фильтруют, промывают водой и сушат.

Получают 0,22 r 7-(2-(аминометил)4-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3 — хинолинкарбоновой кисло45 ты, т.пл. 249-254 С (разл.).

Пример 31. 7-!2-(Метиламинометил)-4-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4- дигидро †4 †-3-хинолинкарбоновая кислота.

Аналогично примеру 30 в результате реакции этилового эфира 7-бромацетилl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты с 2-(И-ацетил-N-метиламино)тиоацетамидом в эта55 ноле получают этиловый эфир 1-этил-6фтор-7-(2-(N-ацетил-N-метиламинометил)-4-тиазолил)-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.1731360584 1 6

175 С, который затем гидролизуют при кипячении с обратным холодильником бн. хлористоводородной кислотой.

Получают целевое соединение,т.пл.

230-234 С (разл.).

Вычислено, С 56,50; Н 4,46;

N 11,63.

С17 Н16 Г13FOЗ$

Найдено, .: С 56,26; Н 4,56;

N 11,40.

Пример 32. 7- f2-(Этиламинометил)-4-тиазолил)-1-этил-б-фтор-1.,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид.

Аналогично примеру 30 в результате реакции этилового эфира 7 †бромацетил-l-этил-б-Атор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты с 2-(Nацетил-N-этиламино)тиоацетамидом в этаноле получают этиловый эфир 1этил-7-(2-((И-ацетил-.N-этиламино)метил)-4-тиазолил1-6-фтор-l,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 160-161 С, который затем гидролизуют при кипячении с обратным холодильником бн. хлористоводородной кислотой, получая целевое ссединение, т ° пл. 289-300 С (разл.).

Вычислено, : С 51,81; Н 4,73;

N 10,07; С1 8,50.

Найдено,7.: С 51,81; Н 4,79;

10,09; Cl 8,49.

Пример 33, 1-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-/2- (L(2-гидроксиэтил)амино) метил )-4-тиаз олил /-4-о ксо-3-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид.

Аналогично примеру 30 в результате реакции этилового эфира 7-бромацетилl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты с 2-(N-(2ацетоксиэтил)-N-.àöåòèëàìèíî)тиоацетамидом в этаноле получают этиловый эфир l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-/2! (И-(2-ацетоксиэтил)-N-ацетиламино) метил)-4-тиазолил -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 148-152 С, который повторно превращают в твердое вещество, плавят при !64-165 С, гидролизуют при кипячении с обратным холодильником бн. хлористоводородной кислотой, получая целевое соединение, т.пл. 290 -С разл.

Вычислено,X: С 50,76; Н 4,02;

:N 9,87.

С Н N РС! 04с

Найдено,7.: С 50,36; Н 4,50;

Ч 9,66.

17 I 36058

Пример 34. 7-Е2-(1-аминоэтил)

4"тиазолил7-1-этил-б-фтор-1,4-дигид ро-4-оКсо-3-хинолинкарбоновая кислота а

Аналогично примеру 30, в результа-

5 те реакции этилового эфира 7-бромацетил-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с

2 (ацетиламино)тиопропионамидом в этаноле получают этиловый эфир 7- j2(1-(М-ацетиламино)этил7-4-тиазолил)I-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, с т.пл..

236-238 С, который гидролизуют при кипячении с обратным холодильником

6н. хлористоводородной кислотой, получая целевое соединение, т,пл.246250 С (разл.).

Вычислено,X: С 55,94; Н 4,53;

N Il,5l.

С.! Н И РО Б 0,2 Н О

Найдено,X: С 55,92; Н 4,51;

N 11,68.

Пример 35. 7-(2-(Аминометил)- 25

4- тиазолил7-1-этил-6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 800 мг (1,99 ммоль) 7-бромацетил-l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси N,N-диметилформамида и этанола добавляют 446 мг (1,0 экв.) 2-(N-бензилоксикарбонил)аминотиацетамида.

Смесь перемешивают в течение 72 ч

35 при комнатной температуре. Смесь добавляют к воде со льдом и твердое вещество отфильтровывают, получая

0,92 г l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-/2 в (((фенилметокси)кар40 бо нил 7 аминоме тил «-4-тиаз олил /-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 185190 С. Без дополнительной очистки твердое вещество обрабатывают бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте на протяжении ночи и выливают в эфир — этилацетат. Фильтрованием получают твердое вещество, которое растворяют в водном аммиаке при рН

10,8. Концентрированием этой смеси до трети объема и фильтрованием получают 0,46 r 7-(2-(аминометил)-4тиазолил7-1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 199-203О С.

Аналогично получают следующие соединения:

I-Этил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-712- ((метиламино)метил3-4-тиазолил«4

18

4-оксо-3 хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 172-!74 С (разл,)(35а)

7-(2-Г(Этиламино)метил)-4-тиазолил I-этил-6,8-дифтор-l 4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл.

155-157 Г (35б)

7-(2 (Аминометил) 4"тиазолил1-6,8дифтор-! †(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 216-218 С (35в)

6,8-Дифтор-!†(2-фторэтил) — 1,4-дигидро-7-j2 — ((метиламино)метил7-4-.тиазолил — 4 — оксо-3 — хинолинкарбоновая кислота, т.пл.214-215 С (35r)

7-!2-((Этиламино)метил -4-тиазо- лил <-6,8-дифтор-1 †(2 — фторэтил)-1,4дигидро-4-оксо-. 3-хинолинкарбоновая кислота, т,пл. 197-201 С (35д)

I0-(2-(Аминометил)-4-тиазолил7 -9фтор-2,3-дигидро-3-метил-7 †ок-7Нпиридо(1.,2,3-де) — 1,4-бензоксазин — 6— карбоновая кислота, т.пл. 229-23! С (35е)

П р и и е р 36. 7-!.2-(Аминометил)4-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-8-метиламино-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 500 мг (1,37 ммоль) 7-! 2-(Аминометил)-4-тиазолил7-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют 15 мл 50/-ного водного метиламина, Смесь нагревают при 50 С в течение 72 ч, Раствор доводят до рН 6,5 и фильтруют.

Получают 350 мг 7 — (2-(аминометил)—

4-тиазолил„"-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро †8 †метила-4-оксо-3-хинолинкаро боновой кислоты, т.пл, 194-195 С, Пример 37. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро — 9-метокси-7-(2 в t(метиламино) метил7-4-тиазолил«-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 500 мг (1,32 ммоль) l-этил-6,8дифтор-1,4-дигидро-7-1,2-((метиламино)метилJ-4-тиазолилj-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 30 мл сухого метанола добавляют 300 мг (2 экв.) трет-бутилаткалия. После 24-часового кипения с обратным холодильником . смесь охлаждают, разбавляют водой, доводят до рН 6,0 и фильтруют.

Получают 310 мг l-этил-б-фтор-1,4дигидро-8-метокси-7-(2-((метиламино) метил7-4-тиазолил -4-оксо -3-хинолинкарбоновой кислоты, т,пл. 164-166 С.

Аналогично получают 7-(2-(аминометил)-4-тиазолил7-1-этил-б-фтор-1,4дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолин19

13605 карбоновую кислоту, т.пл. 172-175 С (37а) .

Пример 38. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-8-гидрокси-7-(2- ((метиламино):

: б метился-4-тиазолнл1-4-оксо-3-хинолинкарбоновая .кислота.

К 700 мг (1,79 ммоль) I-этнл-бфтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-(2-Г(метиламино)метился-4-тиазолил -4-оксо-3- 1

1О хинолинкарбоновой кислоты добавляют

8 мл бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Смесь нагревают до 70 С. Через 4 ч добавляют еще

8 мл бромистоводородной кислоты. Смесь 15 перемешивают в течение ночи. Твердое вещество собирают, растворяют в водном аммиаке и концентрируют до четверти объема. Фильтрованием получают

580 мг l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-820 гидрокси-7-(2-((метиламино)метил)-4тиазолил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 242-246 С.

Аналогично получают 7-1„ 2-(аминометил)-4-тиазолил)-1-этил-б-фтор-1,4- 26 дигидро-8-гидрокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 275-277 С (38а) .

Пример 39. 7-(4-(Лминометил)2-тиазолил )-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3 — хинолинкарбоновая кислота.

Раствор 0,16 r (0,5 ммоль) этилl-этил-б-фтор-7-тиокарбамоил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата и 0,32 г (2,5 ммоль) 1,3-дихлораце35 тата в 3 мл N,N-диметилформамида нагревают 3,5 ч на паровой бане. Разбавлением охлажденной реакционной смеси этилацетатом получают 0,12 г про- 40 дукта, который перекристаллизовывают из хлороформ — этилацетата, получая

0,08 г этилового эфира 7-(4-(хлорметил)-2-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-3-.õèíoëèíêàðáîíîâîé кислоты, т.пл. 214-215 С (разл.).

Смесь 1,10 г (2,78 ммоль) этилового эфира 7-(4-(хлорметил)-2-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,.4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и

50 .0,50 г (7,6 ммоль) азида натрия в

50 мл N,N-диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 4 ч. После упаривания до почти сухого остатка добавляют 50 мл воды с получением

1,01 r продукта, который кристаллиэуют из этанола, получая 0,91 r этилового эфира 7-(4-(азидометил)-2-тиаэолил1-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-484 20 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т,пл. 192-194 С (разл.).

Раствор 0,87 г (2,17 ммоль) эти лового эфира 7 — (4-(азидометил)-2-тиазолил -1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

125 мл уксусной кислоты-перемешивают с 0,10 г 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора и в течение

1,5 ч пробулькивают газообразный водород. После фильтрования, упаривания растворителя и растирания с эфиром получают 0,77 r этилового эфира

7-(4-аминометил -2-тиазолил)-1-этчлб-фтор-l 4-дигидро — 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор 0,70 r (1,,87 ммоль) этилового эфира 7-(4-(аминометил)-2-тиазолил)-1-этил †-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

15 мл бн. хлористоводородной кислоты нагревают на паровой бане в течение

2,25 ч. После добавления 15 мл воды смесь охлаждают до 0 С и фильтруют.

Твердое вещество суспендируют в 8 мл воды, растворяют при рН 11 в 2н. гидроокиси натрия и повторно осаждают добавлением 2 н. хлористовоцородной кислоты до рН 6. Продукт (0,37 r) дважды кристаллизуют из N,N-диметипформамида.

Получают 0,19 г 7-(4-(аминометил)2-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4-дихлор4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.224-226 С(разл.).

Пример 40. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7- 4-((метиламино)метилJ-2тиазолил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Раствор 0,61 г (1,54 ммоль) этилового эфира 7-(4-хлорметил-2-тиазолил)-1-этил-6-фтор-!,4-дигидро-4-ококсо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

20 мл бн. хлористоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и упаривают до сухого остатка. Полученное твердое вещество суспендируют в горячей воде, фильтруют и сушат, получая 0,48 г сырого продукта 7-(4-хлорметил-2-тиазолил)—

l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор 0,40 г 7-(4-хлорметил-2тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 100 мл 40Х-ного водного метиламина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают до

4 22 кислоты в виде желтого твердого вещества, т,пл. 195-196 С. Этот матери-, ал затем обрабатывают бромистоводородродной кислотой в уксусной кислоте в течение 3 ч. Смесь выливают в этилацетат — диэтиловый эфир. Твердое вещество отфильтровывают, а затем растворяют в водном аммиаке (рН 10,8).

Эту смесь концентрируют до четверти объема и твердое вещество отфильтровывают.

Получают 173 мг 7-(2-(аминометил)4-пиримидинил1-1-этил-б,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл, 285-289 С.

Аналогично получают 7-(2-амино-4пиримидинил)-1-этил-6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл, 285-286 С (42 а) с использованием гуанидина гидрохлорида и этилового эфира 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонил-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Кроме того, из 2-Б-(бензилоксикарбонил)аминоацетамидина гидрохлорида и этилового эфира 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонил-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(2-(аминометил)-4-пиридинил1-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро 4оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 206-208 С (42б).

Из 2-N-(бензилоксикарбонил)метиламиноацетамидина гидрохлорида и этилового эфира 7-(2 -диметиламиноэте-! нил)карбонил-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты аналогично получают 7-(2-((метиламино)метил)-4-пиримидинил)-1-этил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоиовую кислоту, т.пл. 238-239 С (42в) .

Испытания активности соединений показаны в таблице.

Синтез исходных материалов.

Этиловый эфир 7-ацетил-1-этил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор 26,4 r (0,17 ммоль) 3-ацетил-4- -фторанилина: и 34,6 мл (0,35 моль) 1,3-пропандитиола в

2,5 л хлороформа охлаждают до 5 С.

Газообразный хлористый водород пробулькивают, в перемешиваемый раствор; в течение 15 мин при 5-10 С, реакционную смесь прогревают до комнатной температуры в ходе перемешивания в

21 136058 сухого остатка, Полученное твердое вещество кристаллизуют из воды.

Получают 0,33 r целевого соединения, т.пл.216-218 С (разл.), Вычислено, : С 55,94; Н 4,53;

N 1.1,51.

С Н NF09S 02НО

Найдейо, : С 55,92; H 4,41;

N 11,18. 10

Пример 41. 7-(2-Амино-4-пиримидинил) -1-этил-б-фтор-1, 4-дигид" ро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 900 мг (2,5 ммоль) этилового эфира 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонил-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты в 15 мл трет-бутанола при 50 С добавляют

-580 мг (2,5 экв.) гуанидина гидрохло- 20 рида, который предварительно обработан 1,35 г (5 экв.) трет-бутилаткалия при 50 С в трет-бутаноле в течение

30 мин. Окончательную смесь перемешивают в течение 24 ч при 60 С. Ее z6 выливают в 8 -ную водную уксусную кислоту и экстрагируют.в хлороформ.

Хлороформ трижды экстрагйруют водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают хроматографи- Эц рованием в колонке.

Получают 295 мг 7-(2-амико-4-пиримидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 245-247 C ..

Пример 42. 7-(2-(Аминометил)4-пиримидинил)-1-этил-б,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 1 5 г (4 1 ммоль) этилового эфи 4р ра 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонил1-этил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолин карбоновой кислоты в 35 мл трет-бутанола добавляют при 60 С смесь 2,49 г (2,5 экв.) 2-N-(бензил 45 ,оксикарбонил)аминоацетамида гидрохлорида и 1,15 г (2,5 экв.) третбутилаткалия в 50 мл трет-бутанола.

Через 4 ч добавляют 452 мг трет-бу" .:, тилаткалия дополнительно. Смесь пере- <> мешивают при 60 С на протяжении ночи, выливают в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан концентрируют.

Остаток очищают хроматографированием в колонке, получая 530 мг .1-этил6,8-дифтор-.1,4-дигидрь-4-оксо-7-/2 1„((фенилметокси)карбонил)аминометил 4-пиримидинил /-3-хинолинкарбоновой

60584

23 13 течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме при 60 С ° Твердый остаток отбирают дважды в 800 мл толуола и десорбируют в вакууме при 60 С. Tsepдый материал растворяют в 1,5 мл хло роформа, дважды промывают 200 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия, дважды 200 мл воды, сушат сульфатом магния. Удалением растворителя в вакууме получают масло коричневого цвета, содержащее 4-фтор-3-(2-метил1,3-дитиан-2-ил)бензоламин. Это масло растворяют в 1,2 л толуола и добавляют 34,4 мл (0,17 моль) диэтилового эфира этоксиметиленмалонавой кислоты, Толуол отгоняют в течение 2 ч, пока температура в верхней части колонки не достигнет !20-125 С, Коричневое масло, содержащее диэтиловый эфир

4-фтор-3-(2-метил-1,3-дитиан-2-ил)фениламинометиленпропандионовой кислоты выливают непосредственно в 500 мл продукта "Даутерм А", предварительно нагретого до 250 С. Температуру смеси вновь повышают до 250 C и нагревают 15 мин. После охлаждения смесь медленно выливают в 2 л пентана и энергично перемешивают в течение ночи. Твердое вещество собирают, тщательно промывают пентаном и сушат, получа 40 r светло-коричневого твердого вещества — этилового эфира 6фтор-1,4-дигидро-7-(2-метил-1,3-дитиан-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Без дальнейшей очистки этот материал обрабатывают 75,3 г (0,55 моль) карбоната калия и 43,6мл (0,55 моль) этилиодида в 2,7 л N,Nдиметилформамида прй 85ОС в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме при 65ОС. Остаток растворяют в

2 л хлороформа, тщательно промывают водой и сушат над сульфатом магния.

Удалением растворителя в вакууме получают 48,2 r светло-коричневого . твердого вещества — этилового эфира

1-этил-6-фтор — 1,4-дигидро-7-(2-метил-1,3-дитиан-2-ил)-4-оксо-3-хино-. линкарбоновой кислоты. Без дальнейшей очистки, этот материал растворяют в 1 л 80 -ного ацетонитрила — воды и добавляют на протяжении 30 мин при комнатной температуре в атмосфере азота к хорошо перемешиваемой суспензии 78 9 г (0,13 моль) окиси ртути и 72,9 г (0,27 моль) хлористой ртути в 2 л 80 -ного ацетонитрила— воды. Реакционную смесь прогревают

55 до кипения с обратным холодильником в течение б ч в атмосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Слой фильтра промывают 3 литрами 1:1 дихлорметана — гексана. Органическую фазу фильтрата отделяют, дважды промывают 500 мл 5 М раствором ацетата аммония, дважды 500 мл воды и сушат сульфатом магния. Растваритель отгоняют в вакууме, твердый остаток перемешивают в течение ночи в 1,5 л диэтилового эфира. Твердое вещество собирают, тщательно промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Получают 23,4 г этилового эфира

7-ацетил-l-этил-б-фтар-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 106-108 С.

Этиловый эфир 7-бромацетил-1-этилб-фтор-l,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-, карбановой кислоты.

Раствор 2,45 г (8,0 ммоль) этилового эфира 7-ацетил-1-этил-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 50 мл уксусной кислоты обрабатывают 0,46 r брамата калия, а затем 3,8 мл бромистоводородной .: кислоты добавляют каплями на протяжении 0,5 ч. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре и выливают в 200 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 2,87 r этилового эфира

7-бромацетил-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хиналинкарбоновой кислоты.

Этиловый эфир 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонил-l-этил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбонавой кислоты.

К 2,0 г (6,5 ммоль) этилового эфира 7-ацетил-l-этил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 50 мл диметилформамида добавляют 1,71 г мл (!,25 экв.) бистрет-бутоксидиметиламинаметана.

Смесь нагревают 18 ч при 70 С, затем концентрируют. Остаток обрабатыBcUoT эфирам и фильтруют.

Получают, 1,95 г этилового эфиI ра 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонил-I ýтил.-б-фтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. т.пл.176-179 С.

Этиловый эфир 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонил-l-этил-6,8-дифтор25 136

1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты.

К 5,00 r (1 »,5 ммоль) этилового эфира 7-ацетил- 1-этил-6,8-дифтор1,4-диг (цро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты а 65 мл диметилформамида добавляют 4,27 мл (1,3 экв.) бистрет-бутокси-диметиламинометана.

Смесь доводят в течение ночи до

55 С, затем концентрируют. Твердое вещество суспендируют в этиловом эфи" ре и фильтруют.

Получают 4,88 г этилового эфира

7-(2 -диметил-аминоэтенил)карбонил-

l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты; т.пл.175-177 С.

Этиловый эфир 7-циано-1,4-дигид- ро-1-этил-6-фтор-3-хинолинкарбоновой кислоты.

К суспензии 2,78 r (10 ммоль) этилового эфира 7-амино-1,4-дигидро1-этил-6-фтор-3-хинолинкарбоновой кислоты в 40 мл lн. НС1 при 8 С добавляют раствор 0,72 r (10,5 ммл) нитрита натрия и 5 мл.воды порциями, выдерживая температуру йа 8 С. К раствору 1,07 г (12 ммоль) цианида меди (Т), 2,28 r (35 ммоль) цианида калия и 25 мл воды при 45-50 С до-. бавляют раствор диазония на протяжении 10 мин. Пенящуюся смесь нагревают при перемешивании при 50-60 С в течение 1,25 ч, затем обрабатывают

10 мл 293-ной гидроокиси аммония и перемешивают при 50 С в течение

20 мин. Раствор охлаждают льдом.

Твердое вещество собирают фильтрованием и перекристаллизовывают . из ацетонитрила.

Получают 0,28 г целевого соединения, т.пл. 205-207 С.

Ацетонитрильный фильтрат упаривают до сухого остатка, который растирают с эфирами, получая дополнительно 0,63 г продукта.

Этиловый эфир 1-этил-6-фтор-7тиокарбамоил-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты.

Сероводород пропускают через раствор 1,50 r (5,2 ммоль) этилового эфира 7-циано-1-этил-6-фтор-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

25 мл пиридина и 1 мл триэтиламина в течение 5 ч. После перемешивания ночью в закрытой колбе осажденное твердое вещество отфильтровывают, 0584

26 промывают пиридином и эфиром и сушат.

Получают 1,28 г желтоватого твердого вещества — целевого соединения. т.пл,198-199 С (разл).

Вычислено.Ж: С 55,88; Н 4,69;

N ; S 9,95.

Cfs Ню N203FS

Найдено,7.: С 55,77; Н 4,78;

N 8,43; S 10,15.

7-Ацетил-1-этил-6,8-дифтор-!,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

2,6-Дифторацетофенон.

К 64,19 г 1455 ммоль ) 2,6-дифтор" бензонитрила в 300 мл диэтилового эфира добавляют в течение 1 ч при

-78 С 650 мл 1,6М метиллития ,(2,0 экв.) ., Смесь перемешивают при о

-78 С в течение 2,5 ч, а затем обрабатывают 250 мл 6н. хлористоводо родной кислоты. Реакционную смесь

55 доводят до 5 С и оставляют доходить до комнатной температуры на ночь.

Слои разделяют. Водный слой промывают дихлорметаном. Эфирный и дихлорметановый слои комбинируют, сушат и концентрируют до масла, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем.

Получают 61 r 2,6-дифторацето-, фенона в виде светло-желтой жидкости ИК (жидкая пленка ), см

1709; 1622, I

2,6-Дифтор-3-нитроацетофенон.

К 100 мл.концентрированной серной кислоты при О С медленно добавляют

17,0 r (109 ммоль) 2,6-дифторацетофенона на протяжении 20 мин, выдерживая температуру на уровне 0-10 С, К этому раствору, при -5 С, добавля ют смесь 20 мл концентрированной серной кислоты и 6,5 мл 707.-ной азотной кислоты, предварительно смешанных при О С. Нитрующую смесь до.— бавляют с расходом, достаточным для поддержания реакционной температуры на уровне 5 С. Затем реакционную смесь перемешивают 20 мин и выливают на лед. Смесь экстрагируют дважды дихлорметаном. Дихлорметан сушат и концентрируют до масла, которое очищают хроматографией в колонке.

Получением 14,8 г 2,6-дифтор-3нитроацетофенона в виде бледно-желтого масла, ИК (жидкая пленка), см : 1715; 1620; 1590; 1540; 1350.

60584

27 )3

Диэтиловый эфир З-ацетил-2,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты.

К 18,1 (90,0 ммоль ) 2,5-дифтор3-нитроацетофенона добавляют метанол, никелевый скелетный катализатор Рэнея и газообразный водород.

Когда смесь отберет теоретическое количество водорода, ее фильтруют в избытке диэтилметиленмалоната.

Метанол отгоняют. Смесь обрабатывают толуолом, который затем отгоняют до половины объема. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток перемешивают с эфиром — пентаном, получая 24,4 r З-ацетил-2,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты диэтилового эфира, т.пл. 82 — 84 С.

Этиловый эфир 7-ацетил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

К 380 мл кипящего с обратным холодильнжсам продукта "Даутерм А" добавляют 14,4 г (42,2 ммоль ) циэтилового эфира З-ацетил-2,4-дифторанилинометиленмалонавой кислоты в виде трех порций..Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения все это обрабатывают

500 мл пентана. Твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром— пентаном.

Получают 7,9 г этилового эфира

7-ацетил-6,8-дифтар-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (т.пл.267 †2 C), используемый без последующей очистки.

К 22,3 г (76,6 ммоля), этилового эфира 7 ацетил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4--оксо-3-хинолинкарбановой кислоты в 900 мл диметилформамида добавляют 25,6 г (2,5 экв.) карбоната калия и 22 мл этилиодида. Смесь перемешивают в течение ночи при 45 С, а затем концентрируют. Остаток растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан концентрируют.

Остаточное масло очищают хроматографией в колонке.

Получают 10,5 г этилового эфира

7-ацетил-1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.!29-130 С.

К 400 мл (1,23 ммоля) этого материала добавляют 5 мл 6н. хлористоводородной кислоты и суспензию пере мешизают в течение ночи при 85 С и фильтруют.

Получают 3) 0 мг 7-ацетил-1 ýòHë. 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.25025) C

1-Этенил-6,7,8-трифтор-1,8-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Аналогично при обработке 6,7,8)ð трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты этилового эфира дибромэтаном получают этило- . вый эфир 1-этенил-6,7,8-трифтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой

15 кислоты, т.пл. 134-135 С. Последующий гидролиз хлористоводородной кислоты дает )-этенил-6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл.186-187 С .

20 7-(Бромацетил -1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 1,12 г (3,80 ммоль ) 7-ацетил1 -этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-425 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

30 мл уксусной кислоты добавляют

0,18 r бромата калия и 1,48 мл 4SXной бромистоводородной кислоты.

Смесь перемешивают 24 ч при 50 С.

30 Смесь концентрируют до половинного объема и добавляют 20 мл воды. Твердое вещество отфильтровывают.

Получают 1,3 r 7-бромацетил-1— этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо35 3-хинолинкарбоновой кислоты, 212-215 С.

Аналогично получают 7-(бромацетил)-6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую

4P HcJIoT, T.IIJI.)73-)75 C, H )0-(6PoMацетил -9:-.фтор-2,3-дигидро-3-метил7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-карбоновую кислоту, т.пл. 224-225 С.

45 7-Ацетил-6,8-дифтор-1-(2-фторэтил 1-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 1,62 г (34,0 ммоль) гидрида натрия (50Z-ная дисперсия в промытом масле) в 250 мл диметилформамиде добавляют 10,0 г (34 ммоль ) этилового эфира 7-ацетил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, растворенного в 100 мл диметил55 формамида, при комнатной температуре .

Смесь перемешивают 2 ч и добавляют

13,0г (2,4 экв.) 1-бром-2-фторэтана.

Смесь перемешивают в течение ночи при 50 С, концентрируют и делят

0584 30

29 136 между водой и дихлорметаном. Затем дихлорметан концентрируют. Остаток очищают хроматографией в колонке.

Получают 3,75 г этилового эфира

7-ацетил- 6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)—

1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.155-156 С. Этот материал гидролизуют 2н. хлористоводородной кислотой и 2-пропанолом в качестве сорастворителя.

Получают 2,95 г 7-ацетил-6,8-дифтор-1-(2-фторэтил )-!,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, . т.пл. 215-216 С.

6,7,8-Трифтор-l-(2-фторэтил )-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Аналогично 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты этиловый эфир преобразуют в

6,7,8-трифтор-! †(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл.207-211 С.

10-Ацетил-9-фтор-2,3-дигидро-3метил-7-оксо-7Н-пиридо-(1,2,3-де)—

1,4-бензоксазин-б-карбоновая кислота.

1-(6-фтор-2- j2- (2-метил-1,3-диоксалан-2-ил )пропокси)-3-нитрофенил 3 этанон.

К 35,45 г (0,230 моля ) 2-гидроксиметил-2-метил-1,3-диоксалана, 0,78 г

Hz0 в 300 мл тетрагидрофурана при

-78 С добавляют 100 мл 2,3N н-бутиллития. Раствор прогревают до -40 C и добавляют к 46,35 r (0,230 моля)

2,6-дифтор-3-нитроацетофенона в

200 мл тетрагидрофурана при 0 С. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем выливают в 1000 этилацетата, насыщенного хлористым аммонием (1:1).

Раствор фильтруют через целит. Слои разделяют. Водный слой трижды экстрагируют по 500 мл этилацетата. Скомбинированные органические. экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Продукт хроматографируют на силикагеле, исполь-. зуя гексан — эфир (4:1).

Получают 41,2 r 1-1 6-фтор- (2-(2метил-1,3-диоксалан-2-ил пропокси) З-нитрофенил)этанона.

1-(2-Ацетил-3-этанол-1-(2-ацетил)фтор-6-нитрофенокси )-2-пропанон.

2,2 г (7,35 ммоль) 1-(6-фтор2- 2- (2-метил-l, 3-диоксалан-2-ил) 5

ЗО

50 пропокси."!-3-нитрофенил1этанона и

360 мл воды — хлористоводородной кислоты — уксусной кислоты (100:10:250) перемешивают в течение ночи. Раствор рители отгоняют при пониженном давлении, остаток отбирают в дихлорметане и повторно промывают водой.

Органический слой сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растирают в пс нтане — Et< О (3: 1) .

Получают 1,78 г 1-(2-ацетил-3фтор-6-нитрофенокси ) 2-пропанона, т.пл.64-65 С, 1-(7-фтор-2,3-дигидро-3-метил-2Н1,4-бензоксазин-б-ил)-этанон.

Смесь 4,98 r (1 9,5 ммоль) 1 -(2ацетил-3-фтор-6-нитрофенокси )-2пропанола, .100 мл 95Х-ного этанола и r скелетного никелевого катализатора Рэнея встряхивают в атмосфере водорода при давлении 4,5:!0 Па при комнатной температуре в течение

18 ч. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле гексаном — эфиром (1:!).

Получают 2, 7 бг 1 — (7-фтор-3, 4-диг идро-3-ме тил-2Н-1, 4-6 ен з ок с аз ин-6ил)этанона.

4- ((8-Ацетил-7-фтор-2,3-дигидро-.

2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метилен )-2, 2-диметил-l, З-диоксан-4, 6дион.

Смесь 3,66 г (17;49 ммоль) 1 †(7фтор -3,4-дигщ ро-3-метил-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)этанона, 100 мл метанола и 3,91 r (21,0 ммоль 4-(метоксиметилен )-2, 2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Кристаллы растирают с пентаном.

Получают 4,30 г 4-((8-ацетил-7фтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-6ен-. зоксазин-4-ил)метилен)-2,2-диметил1,3-диоксан-4,6-диона, т.пл.184185 С.

1 Р-Ацетил-9-фтор-2,3-дигидро-3метил-7-оксо-7Н-пиридо- (1, 2, 3-де)—

1,4-бензоксазин-б-карбоновая кислота.

Смесь 7,22 г (19,87 ммоль) 4((8-ацетил-7-фтор-2,3-дигидро-3-метил-2Н-1,4-6ензоксазин-4-ил)метилен.131 . 1360584 32

2, 2-диметил- 1,3-диоксан-4 6,6-диона 68,68 r N-метил-1 -(фенилметил) -3и 72,2 r полифосфо ной кис

P лоты нагре- .пирролидинметанамина в виде масла, вают при 65 С в течение 2 ч. Реа

Реакци- используемого без дальнейшей очист" онную смесь охлаждают и выливают на ки на следую и

5 едующе стадии. лед. Кристаллы отфильтровывают и рас- — етил- -пирролидинметанамин.

Смесь 67,28 r (0,32 моль) N-мер- тил- l - (фенилметил) -3-пирролидинметан

Получают 3,45 r 10-ацетил-9-фто—

„3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пири- амин 3 207о-(I 2 — )а, г -ного палладия на угдо-(,,3-де) -1,4-бензоксазин-б-кар- 10 ле и 600 мл метанола встряхивают боновой кислоты, т.цл.258-259 С. т.цл. — С. в атмосфере водорода под давлением

И-Метил-3-пирролидинметанамин. 4 5 10 П а и при комнатной температуетил- -оксо-1-(фенилметил)-3- ре в течение 18 ч ° Добавляют е е пиридинкарбоксамид. о авляют еще

С 100 (, оль ) метил— месь 100 r (0,43 моль ) метил—

3 г 20Х-ного палладия на угле и гицI vu (, оль ) метило- 5 рирование продолжают б 5 с, После вого эфира 5-оксо-I (ôåíèë-метил )- этого добавляют еще 3,0 r 207.-ного пирролидинкарбоновой кислоты 500 мл метанола и 100 r (3,2 моль метилами5 О мл палладия на угле и гидрирование

) тилами- продолжают еще 4,5 ч.Катализатор от на нагревают при 100 С в течение

1 6 фильтровывают и фильтрат упаривают . ч в реакторе под давлением. Р ционную смесь охлаждают. Аммиак и мер д д л нием. Реак- 20 при пониженном давлении. О и. статок ракхлаждают. Аммиак и ме-,тифицируют в условиях вакуума (72танол отгоняют при пониженном давле- 76 С . 10 5 ,5 мм рт.ст.), получая нии. Остаток отбирают в дихло метад р а- 8,32 г N-метил-3-пирролидинметанами» не и промывают Зх100 мл lн.гидроокиси натрия. Органический слой сушат 25 N-Этил-3-пи о над сульфатом магния. Растворитель — тил- -пирролидинметанамин.

N-Этил-5-оксо-1-(фенилметил —— отгоняют при пониженном давлении. (ф илметил) -3Получают 88,3 г N-метил-5-оксопирролидинкарбоксамид.

1 †(фенилметил) -3-пирролидинкарбоксСмесь 200 г (0,86 моль) метиловоамида в виде белого твердого вещестго эфира 5-оксо-1-(фенилметил)-пир ва, .т.пл. 82,5-83 О С

30 ролидинкарбоновой кислоты, I 000 мл метанола и 200 r (4,4 моль) этилВычислено,7.: С 67,22; . Н 6, 94; о амина нагревают при 100 С в течение

С„Н ИО„.

17,2 ч в реакторе под давлением, Ре 6 2 2° акционную смесь охлаждают и излишний

Найдено,7.: С 66,98; Н 6,69; 35 этиламин и метанол отгоняют.при пониженном давлении. Остаток отбирают .

Этот материал используют на по- в дихлорметане и промывают Зх150 мл следующей стадии. Iн. гвдроокиси натрия. Органический

N-Метил-1-(фенилметил -3-пи о- слой сушат над сульфатом магния. лидинметанамин. 40 Растворитель отгоняют при пониженК суспензии 37,40 г (1,00 моль) литийалюминийгидрида в 1 000 мл тет- Получают 104,6 r N-зтил-5-оксо-1раствор 88,3 г (0,380 моль) М;.метил- да в виде белого твердого вещества

5-оксо-1 †(фенилметил)-3-пирролидин- 45 (т.пл.97-990С), используемого на атмосфере азота. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в динметанамин. течение ночи. Реакционную колбу ох- К суспензии 108,68 r (2,860 моль) лаждают на ледяной ванне и добав- О литийалюминийгидрида в 800 мл тетраляют 37,4 мл во ы 37 4 мл 153- и д " мл 5Ж ной гидрофурана каплями добавляют растгидроокиси натрия и 112,2 мл воды. вор 194,5 г (0,790 моль) N-этил-5Осажденное твердое вещество отфильтро- оксо-1 †(фенилметил )-3- и енилметил у- -пирролидинкарвывают и промывают горячим этанолом. боксамида в 600 мл тетрагидрофураыа

Скомбинированные фильт. аты кон ентр фил тра ы концент 55 в атмосфере азота. Реакционную смесь кйпятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную колбу охлажфатом магния. Растворитель отгоня- дают на ледяной ванне и добавляют ют при пониженном давлении, получая 108 мл воды, 108 мл 15Х-ной гидро4 34

Получают 8,50 г 5-оксо-l — (фенилметил) -N- (2, 2,2-трифторэтил -3-пирролидинкарбоксамида, т.пл.110-112,1, используемого на последующей стадии.

1 †(Фенилметил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-пирролидинметанамин.

Смесь 8,50 г (28,3 моль) 5-оксо-.

1-(фенилметил)-N-(2,2,2-трифторэтил—

3-пирролидинметанамина в 100 мл тетрагидрофурана каплями добавляют к 3,22 г (84,9 ммоль) литийалюминий гидрида в 50 мл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 3,2 мл воды, 3,2 мл 157.— ной гидроокиси натрия и 9,6 мл воды.

Осажденные соли отфильтровывают и промывают горячим этанолом. Скомбинированные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Остаток отбирают в дихлорметане, фильтруют и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Получают 7,15 г 1 †(фенилметил)—

N-(2,2,2-трифторэтил -3-пирролидинметанамина,используемого без последующей очистки на дальнейшей стадии.

N-(2,2,2-трифторэтил -3-пирролидинметанамин.

Смесь 7,15 г (26,3 ммоль) 1 †(фенилметил)-N-(2,2,2-трифторметил 3 пирролидинметанамина, 100 мл метанола и 0,7 г 207-ного палладия на угле встряхивают в атмосфере водорода под давлением 4,5 "10 Па и при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток ректифицируют в вакууме (6365 С, 2,8 мм рт.ст.)> получая 2,55 r

N-(2,2,2-трифторэтил -3-пирролидинметанамина.

N-Пропил-3-пирролидинметанамин.

5-Оксо-1 †(фенилметан)-N-пропил-3пирролидинкарбоксамид.

К раствору 10,96 r (50 ммоль)

5-оксо-1-(фенилметил) -З-пирролидин-., карбоновой кислоты в 150 мл ацетонитрила добавляют 9,73 r (60 ммоль)

1,1 -карбонилдиимидазола. Реакционную смесь нагревают до 60 С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 4,13 r (70 ммоль) н-пропиламина. После пере33 136058 окиси натрия и 324 мл воды. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и промывают горячим этанолом. Скомбинированные фильтраты концентриру 5 ют, .затеМ растворяют в дихлорметане, филь т рую т, сушат над сульфатом маг ния

Растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Получают 151,9 r N-этил-1-(фенил- lр метил) -3-пирролидинметанамина в виде масла, используемого без дальнейшей очистки на следующей стадии.

N-Этил-3-пирролидинметанамин.

Смесь 151,65 r (0,695 моль) N-этил-15

1-(фенилметил )-3-пирролидинметанамина, 5 r 20X-ного палладия на угле и 1100 мл этанола встряхивают в атмосфере водороца под давлением 4,5 «

«10 Па и при комнатной температуре 2р в течение 21,6 ч. Добавляют еще 5 г

20Х-ного палладия на угле. Гидриро вание продолжают в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. 25

Остаток ректифицируют в вакууме (88-91 С, 11,5 мм рт.ст.).

Получают 66,0 r N-этил -3-пирролидинметанамина. (2 2,2-трифторэтил)-3-пирроли- Зр ,динметанамин.

5-Оксо-!†(йенилметил)-N-(2 трифторэтил -3-пирролидинкарбоксамид.

Смесь 21,9 г (0,100 моль ) метил,5-оксо-1-(фенилметил )-3-пирролидин35 карбоксилата в 150 мл тетрагидрофурана охлаждают до 0 С на ледяной бане в атмосфере азота и добавляют 24,32 r (0,150 моль) карбонилдиимидазола.

Реакционную смесь перемешивают в те- 4р чение 0,5 ч при О С, затем при комо натной температуре в течение 0.5 ч.

Добавляют раствор 13,55 r (0,100 моль) 2,2,2-трифторэтиламина гидрохлорида, 15,22 r (0,100 моль) 45

1,8-диазабицикло!5.4.0 ) ундец-7-ена и 100 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Растворитель отгоняют при понижен- 5р ном давлении. Остаток отбирают в дихлорметане и трижды промывают насыщением бикарбонатом натрия (3 х х 150 мл). Oprанический слой сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Продукт очищают хроматографированием на колонке с силикагелем — этилацетатом.

Смесь 13,6 г (59,0 ммоль) 1-(фенилметил) -N-циклопропил-3-пирролидинметанамина, 0,5 r 20%-ного палла" дия на угле и 140 мл метанола встряхивают в атмосфере водорода под давлением 4,5 10: Па и при комнатной . температуре в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит, фильтрат концентрируют и рек-. тифицируют в вакууме.

35 136058 мешивания в течение 2 ч, растворитель отгоняют в вакууме и остаток делят между эфиром и водой. Органический слой промывают водой 1н,хлор °

5 ристоводородной кислотой, осушают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая 12,0 r

5-оксо-1 †(фенилметил)-N-пропил-3пирролидинкарбоксамида, т.пл.86-. 10

87ОС, е

1- (Фенилметил) -N-пропил-3-пирролидинметанамин.

K суспензии 8,2 r (0,2 моль ) литийалюминийгидрида в 150 мл сухого тетрагидрофурана порциями добавляют 12 0 r (45,6 ммоль) твердого 5оксо-1-(фенилметил)-N-пропил-3-пирролидинкарбоксамида. После завершения добавления реакционную смесь пе- 20 ремешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают, до- 25 бавляя по каплям последовательно

8 мл воды, 8 мл 15%-ной водной гидроокиси натрия и 24 мл воды, проводя титрование в ходе окончательного добавления для получения гранулиро- 30 ванного осадка. Твердое вещество удаляют фильтрованием, промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают в вакууме.

Получают 9,6 г 1-(фенилметил)N-пропил-3-пирролидинметанамина в виде тяжелого сиропа, используемого на следующей стадия без дополнительной очистки.

N-пропил-3-пирролидинметанамин. рр

Смесь 14,0 г (60,0 ммоль) 1-(фе= нилметил)-N-пропил-3-пирролидинметанамина,l,Or 20%-ного палладия на угле и 140 мл метанола встряхивают в атмосфере водорода под давлением

4,5 10 Па и при комнатной темпера" туре в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют и дистиллируют в вакууме, получая 7,1 г N-npo- 50 пил-3-пирролидинметанамина, т.кип.4950 Cj0,25 мм рт.ст, N-Циклопропил-3-пирролидинамин.

5-Оксо-1-(фенилметил)-И-циклопропил-3-пирролидинкарбоксамид. 55

К раствору 16,4 r (75 ммоль) 5оксо-1 -(фенилметил)-3-пирролидинкар" боновой кислоты в 150 мл ацетонитри.ла добавляют 13,8 г (85 ммоль) 1,1 —

4 36 карбонилдиимидаэола. Реакционную смесь нагревают до 60 С в течение ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 4,85 г (85 ммоль) циклопропиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпера" туре в течение 18 ч, растворитель отгоняют в вакууме и остаток делят между хлороформом и водой. Органи ческий слой промывают водой, 1 н. хпористоводородной кислотой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая 18,3 г

5-оксо-1-(фенилметил)-N-циклопропилЗ-пирролидинкарбоксамида, т.пл.9496 С.

1-(Фенилметил)-Я-циклопропил-3пирролидинметанамин.

К суспензии 8,2 г (0,20 моль) литийалюминийгидрида в 150 мл сухо-:

ro тетрагидрофурана порциями добавляют 18,0 г (70,0 ммоль) твердого 55-оксо-1-(фенилметил)-N-циклопропил3-пирролидинкарбоксамида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, а затем 2 ч нри кипячении е обратньм холодильником.

После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают,добав-. ляя по каплям последовательно 8 мл воды, 8 мл 15%-ной водной гидроокиси натрия и 24 мл воды, в ходе окончательного добавления проводят титрование для получения гранулированного осадка. Твердое вещество удаляют фильтрованием,.промывают тетрагидрофураном и фильтрат упарива- ют в вакууме.

Получают 16,0 г 1-(фенипметил)N-циклопропил-3-пирролидинметанамина в виде тяжелого масла, используемо". го на следующей стадии без дальнейшей очистки.

N-Циклопропил-3-пирролидинметан-.

25

40

50

37 136

Получают 6,3 г N-циклопропил-3пирролидинметанамина, т.кип.8890 С/13 мм рт.ст.

N-(2-Пропил -3-пирролидинметан;. амин.

5-Оксо-1 †(фенилметил)-N-(2-пропил -З-пирролицинкарбоксамид.

К раствору 16,4 r (75,0 ммоль)

5-оксо-1 †(фенилметил)-3-пирролидинкарбоновой кислоты в 150 мл ацетонитрила добавляют 13,8 r (85,0 ммоль)

1,1 -карбонилдиимидазола, Реакционную смесь нагревают 1 ч до 60 С, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 5,0 r (85 ммоль) изопропиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

18 ч, растворитель отгоняют в вакууме и остаток делят между хлороформом и водой. Органический слой промывают водой, 1н. хлористоводородной кислотой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме.

Получают 18,6 г 5-.оксо-1-(фенилметил)-N-(2-пропил )-3-пирролидинкарбоксамида, т.пл. 122-124 С.

1 †(Фенилметил)-N-(2-пропил)-3-пирролидинметанамин.

К суспензии 8,2 г (0,2 моль) литийалюминийгидрида в 150 мл сухого тетрагидрофурапа порциями добавляют

18,3 r (70,0 ммоль) твердого 5-оксо1 вЂ(фенилметил)-N-(2-пропил )-3-пирролидинкарбоксамида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывают, добавляя по каплям последовательно 8 мл воды, 8 мл

15%-ной водной гидроокиси натрия и

24 мл воды, в ходе конечного добавления проводят титрование, получая гранулированный осадок. Твердое вещество удаляют фильтрованием, промывают тетрагидрсфураном и фильтрат упаривают в вакууме.

Получают 15,6 r 1-(фенилметил)N-(2-пропил)-3-пирролидинметанамина в вотще тяжелого сиропа, используемо-. го на следующей стадии беэ дополнительнай очистки.

N-(2-пропил) -3-пирролидинметан-: амин.

Смесь !3,4 r (58,0 ммоль) 1-фенилметил-N-(2-пропил )-3-пирролидинметанамина, 1,0 r 20%-ного палладия на

0584 38 угле и 130 мл метанола встряхивают в атмосфере водорода при 4,5 10 Па и комнатной температуре в течение

24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит, фильтрат концент— рируют и ректифицируют в вакууме.

Получают 6,3 г N-(2-пропил)-3пирролидинметанамина, т.кип.58-60 С/

/3,5 мм рт.ст.

2-((3-Пирролидинметил)аминов)этанол.

N- (2-Гидроксиэтил )-5-оксо-1-. (фен илм етил ) -3-пир ролидинк арб ок с иамид .

Смесь .46,7 r (!200 моль) метилового эфира 5-оксо-1 -(фенилметил) -3пирролидинкарбоновой кислоты, 36,7 г (!600 моль) 2-.аминоэтанола и 500 мл метанола кипятят с обратным холодильником в. течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток отбирают в дихлорметане и экстрагируют Зх100 мл 1н.гьщроокиси натрия. Водный слой доводят до рН 5, экстрагируют дихлорметаном (Зх150 мл), затем рН доводят до 8, и вновь экстрагируют дихлорметаном (Зх150 мл).

Водный слой концентрируют при пониженном давлении. Полученную суспензию перемешивают в дихлорметане.

Слои отфильтровывают. Скомбинированные органические. слои сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении.

Получают 47,9 r М-(2-гидроксиэтил )-5-оксо-1-фенилметил)-3-пирролидинкарбоксамида в виде масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.

2-/ (1-(Фенилметил)-3-пирролидинил)метил)амино/этанол.

Смесь 46,66 r (0,178 моль) ¹(2гидроксиэтил )-5-оксо-2-(фенилметил )3"пирролидинкарбоксамида в 200 мл тетрагидрофурана добавляют каплями к суспензии 20,25 r (0,534 моль) литийалюминийгидрида в 150 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят 3 ч с обратным холодильником и охлаждают на ледяной бане. Затем последовательно добавляют 20 мл воды, 20 мл 15%-ной гидроокиси натрия и 60 мл воды. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток отбирают в дихлорметане, .сушат над сульфатом

39 13 магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении.

Получают 32,31 г 2-/ III-(фенилметил ) -3-пирролидинил) метил амиг/ . этанола в виде масла, используемого на следующей стадии без дальнейшей очистки.

2- ((3-Пирролидинилметил)амино) этанол.

Смесь. 32,32 г 2-/((1-(фенилметил)

3-пирролидинил1метил1амино/этанола, 330 мл метанола и 3 r 207-ного палладия на угле встряхивают в атмосфере водорода при 4,5 10 Па и при комнатной температуре в течение 18 ч.

Растворители затем удаляют при пониженном давлении. Остаток ректифицируют в вакууме.

Получают 11,43 r 2-((3-.пирролидинилметил)амино)этанола, т.кип.129131 С/1,5 мм рт.ст.

1,1-Диметилэтил (l-(дифенилметил)З-азетидинил)карбамат.

Раствор 12,? г (51,2 ммоль) 1— (дифенилметил) -3-азетидинамина в смеси 34 мл воды и 100 мл трет-бутанола капельно добавляют 11,4 г (52 ммоль) ди-трет-бутилцикарбоната.

После завершения добавления реакционную.смесь нагревают 1 ч при 60 С, затем 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат над сульфатом магния,,фильтруют и упаривают в вакууме, Получают 14,3 r 1,1-диметилэтил-(1 вЂ(дифенилметил )-3-азетидинил)карбамата, т.пл.148-155 С.

1.1-Диметилэтил-(3-азетидинил)карбамат.

Раствор 14,2 г (42,0 ммоль) l,l— диметилэтил-)I †(дифенилметил)-3-азетидинил 1карбамата в 100 мл тетрагидрофурана встряхивают с 2 г 20Х-ного палладия на угле в атмосфере водорода при 4,5 -10 Па в течение 24 ч.

Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают несколько раз с гексаном, получая в виде нерастворимого остатка 6,5 г 1,1 äèметилэтил-(3-ацетидинил)карбамата, т.пл. 138-140 С.

1-(Дифенилметил)-3-азетидинметанамин.

Суспензию 5,7 r (0,!5 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл сухого .

60584

40 тетрагидрофурана обрабатывают порционным добавлением 18,6 r (75 ммоль} твердого З-циано-l-(дифенилметил)азе-,, тидина. После завершения добавления

5 реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, кипятят 4 ч с обратным холодильником и перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают последовательным добавлением

6 мл воды, 6 мл 157-ной гидроокиси натрия и 18 мл воды, проводят титрование, получая гранулированный осадок. Неорганический осадок удаляют фильтрованием, промывают тетрагидрофураном и упаривают в вакууме.

Получают 16,9 г 1-{дифенилметил)3-азетидинметанамина в виде тяжело2р ГO MaCJIa.

1, 1-Диметилэтил j(I — (дифенилметил—

3-аз етидинил) метил карб амат.

К раствору 12,0 r (47 ммоль ) 1(дифеншметил )-З-азетидинметанамина, 25 2,08 г (52 ммоль ) гидроокиси натрия в 34 мл воды и 100 мл трет-бутанола по каплям добавляют 11 4 г (52 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната ° Реакционную смесь нагревают 1 .. при 60 С, д0 затем 18 ч при комна" íîé температуре. После этого реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хло-.. роформом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магd)HJIbTDvIoT H aPHBGH)T B ваку=уме, получая 14,2 r l,l-диметилэтил j11 †(дифениюпчетил)-3-àзетидинил)метил)карбамата.

1,1-Диметил-(3-азетидинилметил)

4р карбамат.

Раствор 13,7 r (38,9 ммоль) 1,1— диметилэтил j(1 †(дифенилметил)-3азетидинил)метил)карбамата в 150 мл тетрагидрофурана встряхивают с 2 r

45 20Х-ного палладия на угле в атмосфере водорода при 4,5 -10 Па в течение

24 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток несколько раз рас5р тирают с гексаном.

Получают в качестве нерастворимого остатка 6,8 -г 1,1-диметил-(3азетидинилметил)карбамата в виде вязкого масла, используемого без до55 полнительной очистки р

1 — (Дифенилметил) -N-метил-3-aseтидинкарбоксамид.

К раствору 7,5 r (28 ммоль) 1-(дифенилметил азетидин-3-карбоновой

1, 41 1360584 42 кислоты в 75 мл ацетонитрила добав1 ляют 6,0 (37 ммоль) 1 -карбонилдимидазола. Реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч и после

5 этого обрабатывают последовательно

3,.!I г (30,9 ммоль) триэтиламина и

2,08 г (30,8 ммоль) метиламина гидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают при 60 С еще 1 ч. Раствори- !О тель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе. После промывки водой: и сушки над сульфатом магния, хлороформовый слой упаривают в вакууме.

Получают 9, О г 1- (дифенилметил)—

N-метил-3-азетидинкарбоксамида, т.пл.103-107 С.

1-(Дифенилметил)-N-метил-3-азетидинметанамин. 20

К суспензии 3,2 r (85 ммоль) литийалюминийгидрила в 50 мл сухого тетрагидрофурана каплями добавляют раствор 8,5 r (28 ммоль)1-дифенилметил-N-метил-3-азетидинкарбоксами- 25 да в 50 мл сухого тетрагидрофурана.

После завершения добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и разлагают последо- 30 вательным добавлением 3,4 мл воды, 3,4 мл 15%-ной водной гидроокиси натрия и 10,2 мл воды проводят титрование получая гранулированный осадок. Неорганический осадок удаляют фильтрованием, промывают тетрагидрофураном и упаривают в вакууме. Осадок растворяют в хлороформе, сушат над сульфатом магния,,фильтруют и упаривают в вакууме.

Получают 7,0 r 1-(дифенилметил)N-метил-3-азединметанамина в виде тяжелого сиропа, используемого без последующей очистки.

N-Метил-3-азетидининметанамин.

Раствор 6,7 r (2 ммоль) 1-дифенилметил-N-метил-3-азединметанамина в 100 мл метанола встряхивают с

2,0 r 20%-нэго палладия на угле в атмосфере водорода при 4,5 .10 Па в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель

l отгоняют в вакууме. Остаток несколько раэ растирают с гексаном., 40

Получают нерастворимый остаток

2,3 г Ы-метил-3-азетилинметанамина в виде тяжелого сиропа, исплользуемого без дальнейшей. очистки.

1 — (Дифенилметил) -N-этил-Р-азединкарбоксамид.

К раствору 7,5 г (28 ммоль) I-(дифенилметил)азетидин-3 карбоновой кислоты в 75 мл ацетонитрила добавляют 6,0 r (37 ммоль ) 1,1 -карбонилдиимидазола. Реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч и послео довательно обрабатывают 3,! г (30,8 ммоль ) триэтиламина и 2,52 r (30,8 ммоль ) этиламина гидрохлорида.

Реакционную смесь перемешивают при о

60 С в течение еще I ч, растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. После промывки водой и сушки над сульфатом магния, хлороформовый слой упаривают в вакууме.

Получают 9,4 г. 1 †(дифенилметил)N-этил-3-азетидинкарбоксамида, т.пл.

91-93 С.

1 †(Дифенилметил)-N-этил-3-азетиди нинметанамин.

К суспензии 3,2 г (85 ммоль) литийалюминийгидрида в 50 мл сухого тетрагидрофурана каплями добавляют раствор 8,5 г (28,0 ммоль) I-(дифе- I, нилметил)-N-этил-3-азетидинкарбоксамида в 50 мл сухого тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционную смесь кипятят 2 ч с обратным холодильником. охлаждают до комнатной температуры и разлагают последовательным добавлением 3,4 мл воды, 3,4 мл 15%-ной водной гидроокиси натрия и 10 2 мл воды, прово.— дят титрование, получая гранулированный осадок. Неорганический осадок удаляют фильтрованием, промывают тетрагидрофураном и упаривают в вакууме.

Получают 6,7 г 1-(дифенилметил)N-этил-3-азетидинметанамина в виде тяжелого сиропа, используемого без дальнейшей очистки.

N-Этил-3-азетидининметанамин.

Раствор 6,4 г (23 ммоль) 1-(дифенилметил)-N-этил-3-азетидининметанамина в 100 мл метанола встряхивают с 2,0 r 20%-ного палладия на угле в атмосфере водорода при 4 5 >

«10 Па в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток несколько раз растирают с гексаном.

Получают нерастворимый осадок

1,6 г N"ýòèë-3 -азетидининметанамина.

43 зии 0,95 г (25 ммоль ) литийалюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана.

Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, кипятят с

5 обратным холодильником в течение ч, охлаждают и добавляют по каплям

0„95 мл воды, 0,95 мл 15 .-ного раствора гидроокиси натрия и 2,8 мл воды.

После удаления неорганического вещества фильтрованием фильтрат концентрируют в вакууме, получая сироп, который растворяют в изопропаноле и обрабатывают избытком 6н. хлористого водорода в изопропаноле. Кристаллизацией получают 0,97 г целево го соединения, т.пл.233-234 С.

Вычислено,%: С 59,40; Н 7,98;

N 9,24; Cl 23,38.

20 C„,Н 2

Найдено,X: С 59,37; Н 7,98;

N 9,03; Сl 23,09.

2-Метил-2,7-диазаспиро 4.4)нонана дигид рохло рид.

25 Раствор 7-бензил-2-метил-2,7-диазаспиро (4. 4 j нонана гидрохлорида в

150 мл метанола с 1,0 г 20 .-ного палладия на угле гидрируют при

4,5 .10 Па в течение 2 сут ° После

30 фильтрования фильтрат концентрируют до густого сиропа, который кристаллизуют после добавления ацетонитрила.

Получают 11,50 г целевого соедио

35 нения, размягчающегося при 164 С и плавящегося три 168-170ОС.

Вычислено, .: С 45,08; Н 8,51;

N 13,15; Сl 33,27.

Найдено.%: С 45 24; Н 8,77;

N 13,18; Cl 33,26.

2-Этил-2,7-диазаспиро(4.4)нонан1,3,8-т?.ион.

Суспензию 24,33 r (0,100 ммоль)

45 этилового эфира 3-этоксикарбонил-5оксо-3-пирролидинуксусной кислоты в избытке 2н. гидроокиси натрия перемешивают 3 ч при комнатной температуре, подкисляют разбавленной хлорис5О товодородной кислотой и упаривают в вакууме до сухого остатка. Продукт

3-карбокси-5-оксо-3-пирролидинуксусную кислоту отбирают в изопропиловом спирте, отделяют от нерастворимого55 хлорида натрия фильтрованием, концентрируют до сиропа и растворяют в

100 мл 70Х-ного зтиламина. Раствор

:постепенно нагревают на масляной бане до 230 С, допуская отгонку лету1360584 44 в виде тяжелого сиропа, используемого без дальнейшей очистки.

2-Метил-2,7-диазаспиро(4.4)нонан1, 3-8-трион .

Раствор 20,3 г (0,084 моль) этилового эфира 3-этоксикарбонил-5-оксо3-пирролидинуксусной кислоты в 40 мл

40 -ного водного метиламина перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем помещают на масляную ванну и постепенно нагревают до 220 С в течение 30 мин, обеспечио вая отгонку летучих веществ из открытой колбы. Сырой продукт кристаллизуют из этанола.

Получают 12,56 г целевого соединения, т.пл.201 -204 С.

Вычислено,%: С 52,74; Н 5,53; .

N 15,38.

СЗН 10л 209

Найдено,7.: С 52,87;-, Н 5,60;

N ? 5,25.

7-Бензил-2-метил-2,7-диазаспиро (4.4)нонан-1,3,8-трион.

Раствор 1,82 г (10 ммоль) 2-метил-2,7-диазаспиро(4.4)нонан — 1,38-триона в 20 мл М,?T-g evmnhopмамида постепенно добавляют в атмосфере азота к 0,050 r (10,4 ммоль)

50%-ной масляной суспензии гидрида натрия, предварительно дважды промытой толуолом, и покрывают 10 мл

N,N-äèìåòèëôîðìàìèäà. После перемешивания в течение 1 ч добавляют

1,40 г ?,11 ммоль ) бензилхлорида и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования до небольшого объема в вакууме, остаток разбавляют

40 мл воды и дважды экстрагируют дихлорметаном. Скомбинированную оpraническую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая твердое вещество. Кристаллизацией из толуола — гексана пролучают 1,74 г целевого соединения, т.пл.157-158 С.

Вычислено,X: С 66,16; Н 5,92;

N 10,27.

11 и 2 В

Найдено,X: С 66,45; H 5,79;

N 10,09.

2-Бензил-7-метил-2,7-диазаспиро(4.43нонана дигидрохлорид.

Раствор 1,36 г (5,0 ммоль) 7-бензил-2-метил-2,7-диаэаспиро(4.4)конан-1,3,8-триона в 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспенВычислено, 7: С 67, 11; Н 6, 34;

N 9,79.

С16Н 13N203

Найдено,X: С 67,41; Н 6,33;

N 9 79.

2-Бензил-7-этил-2,7-диазаспиро(4.4)нонана дигидрохлорид.

Раствор 11,00 r (0,0385 моль)

2-этил7-бензил-2,7-диазаспиро(4.43 нонан-1,3,8-триона в !00 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к суспензии 6,00 r (0,158 моль) литийалюминийгидрида в 250 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в те.чение ночи смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником, охлаждают и по каплям добавляют 6 мл воды, 6 мл

157.-ной гидроокиси натрия и 18 мл воды. Неорганическое твердое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат концентрир лот, отбирают в эфире, сушат сульфатом магния и повторно упаривают. Полученный сироп растворяют:в изопропиловом спирте и обрабатывают избытком хлористого водорода в изопропиловом спирте.

40

50

45 13605 чих веществ, а затем выдерживают при

230-240 .С в течение i0 мин. После охлаждения, продукт кристаллизуют из изопропилового спирта.

Получают 10,12 r целевого соедиВ нения, т.пл.168-169 С.

Вычислено,X: С 55,09; Н 6,17;

N 14,28.

С g Н, 1 Оз

Найдено,X: С 55,03; Н 5,84;

N 14,0! .

2-Этил-7-бензил-2,7-диазаспиро (4.4)нонан-1,3,8-трион.

Суспензию гидрида натрия (2,20 г

607.-ной масляной суспензии (0,055 моль), промытой толуолом). в 50 мл N,N-диметилформамида постепенно обрабатывают раствором 10,0 г (0,051 моль) 2 — этил-2,7-диазаспиро (4.4)нонан-1,3,8-триона в 100 мл

N,N-диметилформамида. После перемешивания в течение 15 мин по каплям добавляют 6,4 мл (0,055 моль) бензилхлорида и смесь перемешивают в течение ночи, концентрируют в вакууме и встряхивают с водой — метиленхлоридом. Органический слой .осушают, упа-: ривают и продукт кристаллизуют из толуола — гексана. 30

Получают 11, 11 r целевого соединения, т.пл.125-126,5 С.

84 46

Получают 9,63 r целевого соединения, т.пл. 196-198 С (разл ° ) °

Вычислено,X: С 60,56; Н 8,26;

N 8,83; Cl 22,35.

Найдейо,X С 60,51; Н 9,06;

N 8,69; Cl 22,26.

2-Этил-2,7-диазаспироГ4.4?нонана дигидрохлорид.

Раствор 9,50 г (0,030 моль) 2бензил-7-этил-2,7-диазаспиро(4.4)нонала дигидрохлорида в 100 мл метанола гидрируют с 1,0 г 207.-ного палладия на угле в качестве катализатора r при 4,5-10 Па в течение 22 ч. После фильтрования раствор концентрируют до сиропа и кристаллизуют из ацетонитрила.

Получают 6,66 г целевого соединения, т.пл.168-172 С.

Вычислено,7: С 47,58; Н 8,86;

N 12,33; Cl 31,21.

СН Ncl

Найдено,X: С 47,70; Н 8,58;

N 12,39; Cl 30,92.

При применении в качестве агентов для лечения бактериальных инфекций предлагаемые соединения предпи- ) сывают для приема с начальной дозой от 3 до 40 мг на 1 кг массы ежедневно (предпочтительно от 6 до 14 мг на 1 кг массы). Доза зависит от состо«ния пациента и используемого соединения. Лечение необходимо начинать с меньших доз, постепенно их до достижения оптимального эффекта.

Суммарная суточная доза может быть поделена и назначаться порция.м на протяжении суток.

Фармакокинетика.

Биофармацевтический профиль 1" ! †.этил-7-(3- ((этиламино)метил)-1пирролидинил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (РД 114843, RR 764-00147).

Для исследования биоусвояемости яподходящей моделью оральной абсорбции для этой серии соединений являются собаки.

Микробиологический и химический (высокоэффективная хроматография) анализы для РД 114843 полностью разработаны и доступны для использования

Предварительные фармакокинетические исследования на мьппах и собаках показали, что РД 114843 хорошо абсорбируется при оральном (PO) введении

47 1 .и достаточно долго присутствует в крови, .Уровень концентрации С соединения в крови у мышей после введения одной дозы (50 мг/кг)приведен в табл.2, Уровень концентрации С соединения в крови у собак (использовали 4 собаки) после введения одной дозы (25 мг/кг) приведен в табл .3.

Фармакологические исследования.

Результаты исследований показали, что С1-934 (РД 114843) можно .использовать в качестве антибактериального агента для орального приема. У собак при IV вливании доз по 30 мг/кг и оральной дозе 100 мг/кг наблюдались некоторые сердечно-сосудистые проявления и легочное воздействие после

IV ампул в дозах больше 10 мг/кг.

Предполагаемая доза РД 114843 для человека значительно ниже и составляет от 100 до 400 мг, т.е. 1,4—

5,7 мг/кг (орально дважды в день), Действие РД 114843 в CNS Survey

RR 740-01396, Орально и подкожно дозы 300 мг/кг не оказывают заметного

CNS-действия на мышей.

Оценка активности РД 114843 (опыты на мышах) в тесте обратного скринирования (MAST), RR 840-01397, РД 114843 не обладает заметной активностью в тесте MAST (PO и SC дозы 10, 30 и 100 мг/кг), .не обнаружено воздействий, которые могли бы помешать дальнейшим биологическим оценкам, Отсутствие противовозбудительных воздействий РД 114843, RR 740-01308.

РД 114843 не оказывает воздействия подобно анксиолитическому лекарству (опыты на крысах).

Легочные исследования на безопасность при внутривенном введении

РД 114843, RR 640-01395.

При введении в дозах, которые обеспечивают терапевтический эффект, РД 114843 не оказывает никаких вредных легочных воздействий. При более высоких IV дозах соединение вызывает заметные падения кровяного давления, частоты дыхания и объема прилива, приводящие к смерти. В этом тесте двум собакам вводили возрастающие

IV дозы с 10-минутными интервалами

190, ЗФ09 10%0 30%0 и 100 мг/кг» доводя общую дозу до 144,0 мг/кг. Пос360584 48 ле введения 1,0 и 3,0 мг/кг IV ампул не обнаруживалось никакого воздействия, После 10 мг/кг (всего

14 мк/кг) частота дыхания, минутный объем и скорость сердечных сокращений заметно изменились, Одна собака умерла после дозы 30 мг/кг, а другая после дозы 100 мг/кг (всего 44 и 144 мг/кг соответственно).

При вливании 2,4 мг/кг/мин до

144 мг/кг за 60 мин был период относительного падения среднего артериального давления и скорости сердечных сокращений, повышение частоты дыхания и минутного объема. Эти изменения были менее значительными, чем изменения, которые наблюдались после приема пилюль.

Автономная оценка синтетического антибактериального агента РД 114843, RR 740-01394.

У находящейся под анастезией ваготомизированной собаки РД 114843 не вызвал заметных сердечно-сосудистых или автономных воздействий при повы-;. шающихся IV дозах 3 и 10 мг/кг; при

30 мг/кг он умеренно антагонизировал симпатические раздражения, это не препятствует использованию его в качестве синтетического антибактериального агента.

Оценка сердечно-сосудистой опас- . ности синтетического антибактериального РД 114843 у собак при повьппении внутривенной и оральной доэ, RR 74001393, РД 114843 в дозах 3 и 10 мг/кг

IV и 10 и 30 мг/кг РО не оказывал saметного влияния на сердечно-сосудистую систему находящихся в сознании собак. Легкое повьппение сердечных сокращений и кровяного давления наблюдалось после 100 мг/кг РО, После

Р0 были отмечены вентрикулярная эктопия и рвота.

Гемодинамическое действие синтетического антибактериального агента

РД 114843 на собак, находящихся под

50 анастезией,.RR 740-01392.

Повышение IV доз РД 114843 с 1,0 до 30 мг/кг не оказывало заметного гемодинамического действия на собак, анастезированных фенобарбиталом.

Влияние синтетического антибактериального РД 114843 на кровяное давление и скорость сердечных сокращений у крыс, находящихся в сознании и

45 введения доз 30 мг/кг IV и 100 мг/кг

О

Y r С02В1

Х

1 2

0584

30

40

50

49 136 имеющих нормальное давление, RR 74001321, РД 114843 не вызывал заметных изменений у крыс с нормальным давлением, не отмечены вредные побочные эффекты.

Регулирующее липиды действие антиинфекционного агента РД 114843, RR 740-01287, крыс с природной или вызванной рационом гиперлипидемией РД 114843 не оказывал: никакого регулирующего липиды воздействия.

Ех vivo исследования агрегации тромбоцитов под воздействием синтетического антибактериального агента, RR 740-01274.

РД 114843 не оказывал заметного воздействия на агрегацию тромбоцитов ех vivo у крыс.

Воздействие РД 114843 синтетического антибактериапьного агента в тесте на фармакологическую опасность, RR 740-01313.

Оральная доза 1000 мг/кг РД 114843 самцам мьппей вызывала. депрессию, которая длилась четыре дня. Половина из 10 мьппей, которым ввели дозу

1000 мг/кг, погибла за пять дней, один — на З-й, а четыре — на 4-й день. Никаких воздействий не наблюдалось при введении 100 мг/кг или

1.0 мг/кг РД 114843.

Исследования хемотерапевтической толерантности РД 114843, RR-MEMO

750-00170.

Полученные результаты показали, что РД 114843, введенный орально самкам мьппей в дозах 1000 мг/кг, достаточно хорошо переносился ими в течение 14 дней, две из 40 мьппей погибли, одна — на 4-й, другая — на

6-й день.

Дозы, рекомендованные для людей.

На основании высокой антибактериальной активности соединений (минимальная ингибирующая концентрация (ИИК) 0,1 мкг/мп) для организма пациента терапевтическая доза составляет 100 — 400 мг Ь.i.d. орально в виде таблеток в оболочке.

Фо рмула изобретения

Способ получения нафтиридинхинолин- или бензоксазинкарбоновых кислот общей формулы (СН2)

rpe Z R4R>N (CRPr,)„" (2 (СН 2) „(СЕ К )

N — R

4 <сн,>„(сн,)„, Cl CF C-OH CO алкил или азот;

7 - фтор;

n=1,23или4; и =- 1,2,3 или 4, причем и+и в сумме составляет 2,3,4 или 5; ип = 0,1 или 2;

n = 1 или 2;

R — водород;

R — этил и S

R — водород, метил или этил;

R - водород, С,-С -алкил, С -С— гидроксиалкил, трифторэтил или

R CO, где R„ - С,-С -алкил или

С ° С 4. алкокси у воророр, или С! -С9-алкил при условии, что когда Х-N, à Zгруппа (СН2 )t! (СН ),7 sRe

2 где n+n =3, R -метил или этил, а !

К 4 - С „-С4-алкил, С -С -гидроксиалкил, или трифторэтил, К вЂ” водород или С,-С з-алкил, R — водород или С,-С з-алкил, когда Х вЂ” группа С-ОН, указанный водород группы С-ОН и указанный R> группы N-R могут быть

\ замещены образующим кольцо,радикалом

-СН вЂ” СН, где R — водород (f

3 или С„-С9-алкил, Кg е g

R 9 воророр или С1-Сэ-алкил или их фармацевтически приемлемых солей .присоединения кислоты, о т л и51 чающийся тем, фо рмул: таблица!

Аитиовктеривльивв активность 1а ч1тто

МК!1, икг/ил> ив оргаиил>а>

Streptococcus

pyo8enes

-2O3

che- К1еЬ- Proteus

chia ре11в .rettseri

1i pneumo- М 177!вЂ

841 о а!

Stsphy

coccus

aureus

ЧС-76

taphy1ooccus

ureus

-228

pseu

mons

ecru оола

VI-!

Streptococcus

pneumo-.

ni аl

SV-1

pt яв а1

0,4

0,05

0,О5 о,о!3

О 05

0,4

1,6

О,025

o,îîç

0,025

O,ÎÎ3

О,8

0,05

О,О1З

О,!

o,о!з

О ° 025

О,1 о,г

0,05

0>05

О,1

0,025 0,2 1,6

0,2

О,г

0,г

О,2

0,4

О,4

0,05

О,l

О,2

l 6

1,6

0,025

so I

О,2 о,г

o,г

О,l! 6

0,4

I 6

I 6

6,3 з,!

0,8

О,4

0,8

О,4

О,8

0 ° 2

40,1

0 4

6,3

3,!

О,s о,г

0,4 1,6

6 О,2

3,1

0>8

1,6

6,3 з,!

О,8

o,ã

О,8

1,6

1 ° 6

0,4 з,!

О,4

0,05

О,8 о,г

0 05

6,3

О,4

1,6

o,г

1,6 о,о!з

1 6

О,!

1,Ь

0,8

О,4

О,8

О,I

1,6

005 . 02

О,!

o,ã

О,4 з,!! о.О,l

4О 1

О,4.о,!

40,1 о,о!з во 1

Е0>1

40 I

4O ° !

0,2

О,8

<0 1

0,8

I0a о,г

0,8

0,г

60 1

О,4

О,4 о,о!з

0>8

0,05 о,г

0,1

О 1

О,О1З вО,I

О,О!3

b,O0311а О,г

<О,1

0,8

0,4

40,1 о,г I >6

О,4

40>I

0,4

0,4

О,8!

О,2

4.0,!

- о,

О,8

80,1

40>!

О,4

s01I 40,1

6,3

12в

6,3

I>6

3 1

1,6

0,8

12,5.О,l.О 1 SO,!

O ° 8

r0,!

О,4

О ° 2

0,8

1,6

ВО,I

3,1

О,4! з

0,8 з,!

12 5

3,! з,!

1 ° 6

3>!

О,8

6,3 з,!

О,б

О,4 О,4

3,1

005 08

1,6

6,3

60,1!

О,4

1>6 вО,I з,! з,!

1,6

О,4

0,4 о,г

i7 о,г

6,3

l,6

0 ° 8

1 ° 6

l 6 о,s .

1>6

О,2!

I,6

6,3

О,8

0,4

З,!!

З,!

I 6

3,1

6,3 . 3 !

3>i

З,! з,!

0,4

1,6

1 6

6,3.o,ã

О,!

О,8

О, 006

О,8

О ° 4

0,2 о,!

О,О25

О,i

0,05

ОI .04

З,!

0,2 о.!

0,4

О,8. О,O25 О,ОО6 о,г

0,4

0 05

0,4

О,i

О,2

0,8

0,2 0 8

12,5 з,!

0,8

О,8

l 6

3,!

О,8 о,г

1 6

О,2

40,1 о,г

o,ã

О,\

О,8

40 ° 1

O,025 . Ол 2

24 04

О,8

0,4

1,6

0,4

О,i

О 1

1,6

12,5 50

12 5

24в

12,5

l 00

6,3

3,1, 50

О

СО,В

ИЛИ

Х X.

1 г

1360584 52 что соед"нения где У, Х Rl,,Кг 3.8 и R> и еют указанные значения, О o(- хлор, фтор, COgg1 подвергают взаимодействию с амином, 5 соответствующим группе Z, указанной вьппе, с выделением целевого продукта о

9 в свободном виде или в виде соли присоединения кислоты.

2 !4

40 1

О,2

o,ã

0,006

0,006

0,006

О,4

S3

1360584

О,4

0 ° 4

О,4

З,! о,в о,в

40,1

О,2

Э,! о,г о,с

0 ° г о,е

0,l

o,в

0,006

О,! о,!

О,ОО6

3,1 6,3

Э,!

6,3

Э,!

3> I

О,I

l2,5

0,4 о,г

О,!

О,I

o,t

0,4

О,ООЬ

0,025 о,в

0,4 .6 3

З,!! ° 6 о,в

0,4 о,2

О,4 о,в

0,2

0,4

З,!

0>2

О,4 О,г

0,2

I,Ü

О,2 о,t

О,4

O,Î5

О,О1З

З,!

0,05

° l 6

o,г о,!

0,4 0,2

l 6 о,в о,в

О,4.

О,4 о,!

О 4

6,Э э!

О,4

0,025

32 I,á

0,4 - I 6 о,s

005.

0,4

12 5

О,2 о,в!

00 о,в

0,4

О,4

1,6

О,2

l2,5

6,3

3i! зэ

1,6

Э,!

I >6

6,3

O„2 о,в о,в

З,!

I 6

0,025

О I . . 0>2

3 !

l,6 о,г

o,в. о,!

0,05

O, 2 о,в э,! э,!

a,â

Э,! о,2

0,01Э

35а о,t

О ° IО,4

i>6

О,4 ь,з

I 6 O,05, ао,!

О>!

0,05

35б

О,!

6,3

0,4 з,!

О,в

0,4

О ° 4

6,3

0,В

О,4

35в

0,2 0,025 0,2 о,t .- о,г.

1,6

З,!

3,1 о 05

О,2

35> о,г

0,4 ао,05

0,4

З,!

1,6 о,s о,в

6,3

35д

О,2

35е О ° В

1,6

6,3

1,Ь

О,4

1,6

О,4

0,8

0,025 . 0,2

O>I з,!

0,4

З,!

О,4

0,2

О,t эь з,!

6,Э

6,3 о,г о>е

О,4

0,2

6 3

o,s

6,3

I 6

6 3

6 3 о,в

«о,t

40,! эга

1,6 о,в

О,4 ео>05

0,2

1,6

4 0,005

З,!

12,5 эв о,в э,! э,r

1>б. а,е бо,!

40 1

О,4

6,Э

40,1 э,!

0,2 о,г о,в

I 6

1 6. О,2

О,2 о,в о,s

1>б

Э9

О,4 о,в

0,8 о,в о,в

0,В б,э

О,в о,в о,г

I 6

1 ° 6

t2>5 о,в

О,4

1>6

1,6

О,2

42 0,2

0,2

0,025 о,г з,!

1,6

0,4

0,4

О,4 о,в

l2,5

12,5 ао,!

0>& о>2

З,!

42а

0,4

О,2

I 6

0,2

6>3

0,8

o„!

0,4

1,6 о,в

426 .

0,05

О,4

0,4 0 В

12,5

1,6 .!,б

42в

0,8 о,г

О,!

26ао,г гв

35 0>t 0 ° О!3

40,1

0,05 .

О,О25

Продолжение табл. I

55

1360584

Таблица 2

С, мкг/мл, через,ч

Вр емя налиlyly(wC > мкг/мл

Относительная

Способ введения

TMAKC т1/2 чия в крови, ч

3,6

6,0

1,9

0,5

Р0

SC (подкожно) 5,4

2,5

6,3

1,0

Таблица 3

Относительная

С, мкг/кг, через, ч

Способ введения

2 Т 1/2 оральная биЬусвояемость,Ж

8,4

5,8

Р0

IV (in viva) 8,4

9,7

Составитель Г.Жукова

Редактор Л. Пчелннская Техред М.Ходанич Корректор Л.Патай

Производственно-полиграфическое предприятие, — г.Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 6166/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 ор альная биоусвояемость,7.

Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения как известного, так и новых производных 6-нитро-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты общей формулы I где R=CH3, C2H5, -CH2-CH=CH2, изо-C3H7, -CH2CH2N(C2H5) (Ia-e)
Наверх