Способ получения производных 20-аминодезмикозина
Изобретение касается производных 20-аминодезмикозина, в частности получения 20-дезоксо-20-(Ы5К-диалкил-С -С или дициклоалкил-С,-С,) демикарозилтилозинов (КТ), которые обладают антибактериальным действием и могут быть использованы в медицине . Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез КТ ведут КЗ демикарозилтилозина и соответствующего дизамещенного амина в присутствии восстановителя - цианоборгидрида или боргидрида натрия - в среде органического растворителя - метанола - с последующим выделением целевого продукта. Новые вещества оказывают лучшее актибактериальное действие при минимальной ингибирзтощей концентрации,равной 6,25-12,5 мкг/мл и токсичности IJDj..5-4l мг/кг. 2 табл. i СО оо о о СП СХ) 00 см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
А3
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ГЗАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по ДелАм изОБРеТекий и ОткРытии (21) 3555405/23-04 (22) 23.02.83 (31) 29480/1982 (32) 25.02.82 (33) Zr (46) 15.12.87. Бюл. hÔ 46. (71) Сатоси Омура (ГР) (72) Сатоси Омура и- Акира Накагава (JP) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Патент СИА - 3178351, кл. С 07 Н 17/08, опублик. 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
20-АМИНОДЕЗИИКОЗИНА (57) Изобретение касается производных 20-аминодезмикозина, в частности получения 20-дезоксо-20-(И,N-диал„,SU „„1360588 (59 4 с 07 н 17/08//А 61 к 31/335 кил-С. -С или дициклоалкил-С -С )
1 4 3 б демикарозилтилозинов (КТ), которые обладают антибактериальным действием и могут быть использованы в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Синтез
КТ ведут из демикарозилтилозина и соответствующего дизамещенного амина в присутствии восстановителя — цианоборгидрида или боргидрида натрия — в среде органического растворителяметанола — с последующим выделением целевого продукта. Новые вещества . оказывают лучшей актибактериальное действие при минимальной ингибирующей концентрации, равной 6,25-12,5 мкг/мл и токсичности УЛ =25-41 мг/кг.
2 табл.
1360588
Изобретение относится к способу получения новых производных, 20-аминодезмикозина общей формулы
СНгСН2 ®2) 2
О?1 нс
RyCHg
Н5С2 .О
О (CH3)2 сн ОН где R — мицинозилоксигруппа
R — C -С.-алкил или С -0 -цикло2 1 + э 6 алкил, обладающих антибактериальным действием.
Цель изобретения — выявление новых соединений в ряду производных
20-аминодезмикозина, обладающих повышенным антибактериальным действием.
Пример 1. 20-Дезоксо-20-(Б,Идипропиламино)демикарозилтилозин.
Демикарозилтилозин (8,0 г, 10,4 ммоль! растворяют в метаноле (80 мл), добавляют дипропиламин (2,1 г, 20.,8 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в присутствии 3 А молекулярного сита в течение 15 мин, добавляют цианборгидрид натрия (0,98 r, 15,6 ммоль), и перемешивание продолжают в течение
1 7 ч. Затем реакционную смесь филь- . труют для удаления молекулярного сита. Фильтрат упаривают при понижен- ном давлении, а .остаток растворяют в этилацетате (400 мл). Раствор в этил- ацетате промывают двумя порциями во.ды (400 и 200 мл). Затем продукт 40 экстрагируют двумя порциями (400 и
?00 мл) 0,5 М буферного раствора
11аН РО, (pH 6,5), слои отделяют и буферный раствор помещают на роторный испаритель для удаления остатка 45 этилацетата. Затем буферный раствор быстро перемешивают при медленном добавлении 5н. раствора гидроокиси натрия. Добавление прекращают после образования густого белого осадка. 50
Твердое вещество отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают водой и высушивают:в вакууме. Получают 5,227 г целевого продукта в виде белого порошка (выход 58,7Х).
55 мам
Масс-спектр (ФДМС) М +1=857.
Титрование (рКа)=7,7; 9,3.
Пример 2. В условиях примера 1 получают целевой продукт при использовании соответствующего колЮ" чества боргидрида натрия вместо цианборгидрида натрия (выход 58X).
Пример 3. 20-Дезоксо-20-(N, N-диэтиламино)демикарозилтилозин.
В условиях примера 1, используя
1,52 г (20,8 ммоль) диэтиламина, получают целевой продукт с выходом
42,3Х.
il,,- (E)=283 нм (22410).
Масс-спектр (ФДМС) М +1=829.
Ф
Титрование (рКа)=7,9; 9,5.
Пример 4. 20-Дезоксо-2Л-(N, N-дибутиламино)демикарозилтилозин.
В условиях примера 1, используя
2,69 г (20,8 ммоль) дибутиламина, получают целевой продукт с выходом
56,5Х. (1)= 282 нм (20160).
Масс-спектр (ФДМС) M +1=885.
Ф
Титрование (pKa)=?,9; 9,5.
Пример 5. 20-Дезоксо-20-(Ы, N-дициклопентиламино)демикарозилтилозин.
В условиях примера 1, используя
3,19 г (20,8 ммоль) дициклопентилами" на, получают целевой продукт с выходом 15Х. л „, (E)=283 HM (21000).
Масс-спектр (ФДМС) М +1=909.
Титрование (рКа)=7,9; 9,6.
Пример 6. 20-Дезоксо-20-(N, N-дициклогексиламино)демикарозилтилозин.
В условиях примера 1, используя
3,.77 r (20,8 ммоль) дициклогексиламина, получают целевой продукт с вы ходом 41,3Х. (K)=282 нм (17000).
Масс-спектр (ФДМС) М +1=936
Титрование (pKa)=7,91 ;10,0.
Пример 7. 20-Дезоксо-20-(N, N-циклопропиламино)демикарозилтиолозин.
В условиях примера 1, используя
1,2 г (20,8 ммоль) циклопропиламина, получают целевой продукт с выходом
53Х.
4 "", (P-)=.282 нм (! 9500).
Масс-спектр=813; 812.
Титрование (рКа)=8,9; 7,6.
3 13605
Изучение антибактериального действия предлагаемых соединений проводят следующим образом.
l. Изучение защитного действия предлагаемых соединений против бактерий S ° Pyrogenes проводят на белых мышах линии Х.С.В произвольно выбранного поля, весящих 19-21 г. S. Pyrogenes С203 выращивают в пептонном 1 бульоне с добавлением 5Х дефибринированной крови кролика. Мьппей заражают внутрибрюшинно 0,5 мл суспенэии, содержащей 50-100 1Щ -„бактерий на
0,5 мл. Зараженных мышей обрабатыва- 15; ют через 1-5 ч после заражения подкожно или орально путем введения
0,25 мл раствора испытываемого соединения, полученного растворением его в этаноле (10Х конечного объема раст-20 вора) и разбавлением до окончательного объема стерильной водой. Величину
ЕД рвычисляют известным способом.
Данные представлены в табл. 1.
Таблица125
Продолжение табл.2
6 н,н„, (циклогексил) деэмикозин (известное соединение) 6,25
Соедичение R> по примеру
ЕД, мг/кг
1,2
30
31 (. н „, (циклогексил) В1СН, ,с, сн
25 (Снъ)2
Де змик озин (известное соединение) сн он где Н вЂ” мицинозилоксигруппа;
40 R — С -С -алкил или С -С -цикло"
Ф
Э 6 алкил, отличающийся тем, что дезмикозин общей формулы
45 сн,сно
0 он
В1СН2
Таблица2
НгС ъ(сн,, С 4 он
55 где Н имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с вторичным амином общей формулы
12,5
СЭН
С, НЭ
6,25 ни(н ) 2. Изучение антибактериальной активности предлагаемых соединений проводят на культуре. Pasteurella hemolytica 23C стандартным способом. Результаты определения минимальной .ингибирующей концентрации (МИК) приведены в табл. 2. Разбавление на агаре, 24 г, 37 С.
Из данных табл. 1 и 2 следует, что предлагаемые соединения превосходят по своему антибактериальному действию известное соединение — деэмикозин, Острая токсичность предлагаемых соединений, определенная внутрибрюшинной инъекцией на мышах, составляет 42-88 мг/кг. формула и э о б р е т е н и я
Способ получения производных 20аминодеэмикозина общей формулы
1360588
Составитель Л.Иоффе
Редактор М.Петрова Техред М.Ходанич Корректор В.Гирняк
Заказ 6166/57. Тираж, 348 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R > имеет указанные значения, в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид или боргидрид натрия, в инертном органическом растворителе, таком как метанол, с последующим вьцелением целевого продукта в свобод5
