Способ получения n-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7-(2- окси-2-метил-2-трет-бутил)тетрагидронорорипавина

 

Изобретение касается производного орипавина, в частности N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7- 2-окси- 2-метил-2-третбутшт тетрагидронорорипавина (ГНИ), который используется в медицине для воздействия на центральную нервную систему. Для упрощения процесса получение ГНП ведут из тебаина и акролеина с получением 6,14-эндоэтено-7-формил-тетрагидротебаина. Последний обрабатывают последовательно метилмагнийиодидом (алкилирование), КМпО (окисление), водородом на Pd/C-катализаторе (восстановление ) , третбутипмагнийхлоридом (алкилирование), бромцианом (цианирование ), КОН при 210 С в среде диэтиленгликоля (деметилирование), циклопропилметилбромидом (алкилирование), Упрощение процесса достигается за счет доступности исходного сырья и получения чистых промежуточных продуктов. i (Л

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (я) 4 0 07 П 489/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 у

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3741238/23-04 (22) 21.05.84 (46) 30 ° 12.87, Бюл. У 48 (75) Навин Саксена (IN) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании

У 1136214, кл. С 2 С, 1968. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОПРОПИЛМЕТИЛ-6,14-ЭНДОЭТАНО-7-(2-0КСИ-2МЕТИЛ-2-ТРЕТБУТИЛ)ТЕТРАГИДРОНОРОРИПАВИНА (57) Изобретение касается производного орипавина, в частности N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7-(2-окси2-метил-2-третбутил) тетрагидронорорипавина (ГНП), который используется в медицине для воздействия на цент,SU„„ А1 ральную нервную систему. Для упрощения процесса получение ГНП.ведут из тебаина и акролеина с получением

6,14-эндоэтено-7-формил-тетрагидротебаина. Последний обрабатывают последовательно метилмагнийиодидом (алкилирование), КМпО< (окисление), водородом на Pd/Ñ-катализаторе (восста новление), третбутилмагнийхлоридом (алкилирование), бромцианом (цианирование), КОН при 210 С в среде диэтиленгликоля (деметилирование), циклопрапилметилбромидом (алкилирование).

Упрощение процесса достигается за счет доступности исходного сырья и получения чистых промежуточных продуктов.

1362734

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения известного производного орипавина, именно

N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7(2-окси-2-метил-2-третбутил)тетрагидронорорипавина общей формулы

t-Bu НЗ

ОН

О Н3

НО где t-Bu — третбутил, обладающего фармакологической активностью, в частности способностью воздействовать на центральную нервную систему.

Цель изобретения — упрощение процесса за счет использования в качестве исходного вещества более доступного, чем метилвинилкетон акролеина с получением более чистых промежуточных продуктов.

Пример 1 ° 6,14-Эндоэтено-7- формил-тетрагидротебаин, Смесь, состоящую из тебаина в количестве 6 г и акролеина в количестве 20 мл, в бензоле (25 мл) подвергают дефлегмированию в водяной бане в течение 12 .ч. Затем растворитель и непрореагировавший акролеин . удаляют дистилляцией. Полученный в результате твердый материал несколько раз промывают гексаном. Образовав l шийся аддукт отделяют от тебаина пу.тем рекристаллизации из этанола. В результате был получен аддукт тебаи.на-акролеина, в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, характеризуемого температурой точки плавления, равной 109 С, в количестве 6 r (857- от теоретического выхода) M:367, M 367.

Пример 2, 6,14-Эндоэтено-7(2-окси-2-метил)тетрагидротебаин °

Раствор метилмагнийиодида был получен из магния в количестве 38,1 r в простом эфире в количестве 300 мл и метилиодида в количестве 1,94 r в простом эфире (200 мл) и бензоле (20 мл), Полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию в -течение 2 ч, а затем добавляют к перемешиваемой смеси в течение 1 ч, 6,14-эндоэтено7-формилтетрагидротебаин в количестве 100 r в бензоле (500 мл). После отстаивания в течение ночи полученную таким образом смесь добавляют к насыщенному водному раствору хлорида аммония в количестве 5 л. Органический слой отделяют, а водный слой далее подвергают экстрагированию с помощью простого эфира. После удаления растворителя было получено 40 r целевого продукта. В результате простой рекристаллизации из метанола был

10 получен продукт, указанный в заголовке, характеризуемый температурой точки плавления, равный 140 С, M:397,47;

M 298,5.

Пример 3. 6,14-эндоэтено-71 (2-окси-2-метил)тетрагидротебаин в количестве 10 г подвергают растворению в 160 мл ацетона. Далее осуществляют добавление порциями при переме- шивании и при комнатной температуре

20 перманганата калия, общее количество которого составляет 7,93 r. Каждое последующее количество перманганата калия добавляют только после того, как ранее добавленное количество пер26 манганата было израсходовано. Перемешивание производят в течение 6 ч, после чего добавление перманганата калия прекращают.

Полученную таким образом реакционЗО ную смесь отфильтровывают от МпО и тщательно промывают горячим ацетоном.

Растворитель далее удаляют с помощью водяной бани и в результате получают

9 r целевого продукта (957 от теоретического выхода), а температура точки плавления равна 120 С, М: 381 47;

M 381,5.

Пример 4. 6,14-эндоэтано-7 ацетилтетрагидротебаин в количестве

25 г в этаноле (500 мл) подвергают перемешиванию с 10Х-ным палладиевым катализатором в количестве 2,5 r в атмосфере азота при давлении 85 фунт/

/кв ° дюйм (т.е. 5,976 кг/см кв) при

46 90 С в течение 10-12 ч. Полученный таким образом раствор отфильтровывают от катализатора и выпаривают. Остаток подвергают рекристаллизации из метанола с получением в результато целевого продукта в количестве 20 г, ха рактеризуемого температурой точки плавления, равной 134 С, M.: 383;

И 383.

Пример 5. 6,14-Эндоэтано55

7-(2-окси-2-метил-2-третбутил)тетрагидротебаин. 10,0 г 6,14-эндоэтано7-ацетилтетрагидротебаина, растворенного в 500 мл бензола, добавляют по каплям к раствору третбутилмагнийз 13627 хлорида, получерному из 85 г магния, 275 r третбутилхлорида и 1 л безводного простого эфира. Полученную таким образом реакционную смесь подt

5 вергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 8 ч и далее разлагают при охлаждении с помощью насыщенного раствора хлорида аммония.

Слой простого эфира отделяют, сушат 1о с помощью сульфата магния и выпаривают с получением в результате остатка, в количестве 16 г, представляющего собой 6,14-эндоэтано-7-(2-окси-2-метил-2-третбутил)тетрагидротебаина, характеризуемого температурой точки плавления, равной 180-189 С.

Пример 6. N-Циано-6,14-эндоэтано-7-(2-окси-2-метил-2-третбутил) тетрагидротебаин. Продукт, полученный как было указано в примере 5, в количестве 50 r подвергают растворению в 250 мл хлороформа. К полученной смеси добавляют бромидциан в количестве 30 г, и затем смесь подвергают 25 дефлегмированию в течение 8 ч. Далее, хлороформ выпаривают, и остаток подвергают рекристаллизации из альфаэтокси этанола, с получением в результате N-цианонор-соединения, указанно- 30

ro в заглавии примера в количестве

38 г, характеризуемого точкой плавления, равной 205 С.

Пример 7. 6,14-Эндоэтано-7(2-окси-.2-метил-2-третбутил)тетра ——

35 гидронорорипавин. Продукт, полученный как было указано в примере 5, в количестве 50 г подвергают растворению в 250 мл хлороформа. Далее к этой смеси добавляют 30 г цианбромида, и полученную таким образом смесь под-. вергают дефлегмированию в течение

8 ч, Хлороформ выпаривают, и остаток подвергают рекристаллизации из альфаэтокси этанола. В результате было

45 получено N-циано-нор-соединение в количестве 38 r, характеризуемое тем— пературой точки плавления, равной

205 С, которое затем добавляют к интенсивно перемешиваемой смеси, состо50 ящей из 30 r гидроокиси калия в 300мл диэтиленгликоля при 210 С. Полученную таким образом реакционную смесь о выдерживают при 210 С в течение 8 ч.

Далее эту реакционную смесь разлагают путем десятикратного ее разбавления (по объемам) холодной водой.

Выпавший в осадок твердый материал отфильтровывают, промывают водой и

34 сушат.В результате был получен целевой продукт в количестве 12 r, характе— ризующийся температурой точки плавле" ния, равной 162-169 С.

Пример 8. Х-Циклопропилметил-6,14-эндоэтан-7-(2-окси-2-метил2-третбутил)тетрагидронорорипавин.

6,14-Эндоэтано -7-(2-окси-2-метил-2третбутил)тетрагидронорорипавин в количестве 4 r подвергают растворению в диметилфорамиде (150 мл) и далее производят добавление 8 г безводного карбоната калия. Затем производят добавление по каплям циклопропилметил бромида в количестве 7,5 r. Температуру реакции медленно повышают до

80 С. Процесс нагревания при 80 С при перемешивании продолжают в течение 4 ч. Далее под вакуумом производят выпаривание диметилформамида, затем добавляют воду и полученный продукт экстрагируют простым эфиром, В результате выпаривания раствора получают 2,5 г вышеуказанного продукта, характеризуемого температурой о точки плавления, равной 209 С. формула изобретения

Способ получения N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7-(2-окси-2-ме-. тил-2-третбутил)тетрагидронорорипавина из тебаина, включающий алкилирование по Гриньяру с помощью алкилмагнийгалогенида, гидрирование двойной связи на палладиевом катализаторе на угле, деметилирование едким кали при нагревании и цианирование с пймощью бромциана, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью упрощения процесса, тебаин подвергают взаимодействию с акролеином с получением

6,14-эндоэтено-7 †формилтетрагидротебаина, который затем обрабатывают метилмагнийиодидом и полученный

6;14-эндоэтено-7-(2-окси-2-метил)тетрагидротебаин окисляют перманганатом калия, после чего в полученном

6,14-эндоэтено-7-ацетил-тетрагидро- . тебаине гидрируют двойную связь с получением 6,14-эндоэтано-7-ацетилтетрагидротебаина, который затем обрабатывают третбутилмагнийхлоридом, и полученный 6,14-эндоэтано-7-(2-окси-2-метил-2-трет-бутил)-тетрагидротебаин обрабатывают бромцианом с поКорректор В. Гирняк

Релактор М. Товтин Техред М.Дидык.

Заказ 6348/17 Тираж 372

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035„ Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

6 1362734 6 лучением N-цианопроизводного, который лия при 210 С в диэтиленгликоле, и далее без выделения подвергают деме- диметилированное производное обрабатилированию с помощью гидроокиси ка- тывают циклопропилметилбромидом.