Способ получения 7-ациламино-9а-метоксимитозана

 

Изобретение касается замешенных митомицина С, в частности получения 7-ациламино-9а-метоксимитозана (МТ) общей формулы R2-yVH-c-c(o;-c- с... cHj3-c(o/--vH. // Л I асн Н,С-С-Cft)-с-//-С з СИ-СИ- СИ-НК где R H,CHj;, R i группьГКз-сТо)-; R5-NHC(0)-; (0)-i (),гР-В-, , низший алкшт,не-или замещенный хлором или F, фенил, бензил или циклогексил ; R. низпшй алкил или бензил , которые обладают противоопухолевым действием Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез МТ ведут из митомицина С, который восстанавливают гидридом натрия (1-1,5 моля) в среде диметилформамнда (ДМФА) последующим ацилированием необходимым агентом

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

@СИСОЙ: - ".

1 (k е

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3826167/23-04 (22) 21. 12. 84 (31) 564806 (32) 23.12.83 (33) US (46) 30.12.87. Бюл. Ф 48 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Такуси Канеко (ЛР), Генри Ши

Лай Вонг и Терренс Вильям Дойл (СА) (53) 547.759,3.07(088 ° 8) (56) I.Am. Chem. Soc., 84, 3185-87, 1962.

Internat I. Pharm. 15, 49, 1983.,SU „„1364239 А 3 (50 4 С 07 D 487/14 А 61 К 31/40 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЦИЛАМИНО9А-МЕТОКСИМИТОЗАНА (57) Изобретение касается замешенных митомицина С, в частности получения

7.-ациламино-9а-метоксимитозана (МТ) общей формулы

К,— УН-С вЂ” С(0)-С вЂ” С... СНУ- С(0)- gH

0СН

H C — C— - С(о!-C — — С

СН,— ٠— C Н МИ, где R„= Н,СЧз., R g = группы Rg-С(О) —;

К -NHC(0)-; ? -OC(0) —, (R,О) P-S-;

R =H, низший алкил, (не-нли замещенный хлором или Е, фенил, бензил или цик- g логексил); К = низший алкил или бензил, которые обладают противоопухолевым действием. Цель изобретения— создание более активных веществ указанного класса. Синтез NT ведут из

Ю митомицина С, который восстанавливают гидридом натрия (1-1,5 моля) в среде диметилформамнда (ДМФА) последующим (, 4 ацилированием необходимым агентом С5 (1-2 моля) при (-30)-25 С в среде Д

ДМФА. Новые МТ подавляют рост опухо- р лей (меланомы) и ингибируют лейкемию при меньшем влиянии на деятельность спинного мозга, чем митомицин С.

4 табл.

1 1364239

Изобретение относится к получению новых производнык митомицина С, а именно 7-ациламино-9а-метоксимитоэана общей формулы

О

II (Hz Oem

СН

NRg

О

10 где R водород или метил;

Rq означает группы R>CO-, К УНСО-„К ОСО-, (К О) РЗ или К ВО где К- — водород, низший алкил неэамещенный или замещенный фтором или хлором, фенил, бензил или циклогексил, К вЂ” низший. алкил или бензил, 20 обладающих противоопухолевым свойством.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, 25 обладающих повьппенной фармакологичес1 кой активностью при низкой токсичности.

П р, и и е р 1. 7-Формиламино-9аметоксимитозан (BL-6859). 30

В атмосфере аргона добавляют 6 мл диметилформамида к смеси 549 мг (1,78 ммоль) митомицина С и 214 мг

60%-ной дисперсии в масле NaH (4,45 ммоль) . После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре смесь охлаждают до -20 С и добавляют 0,6 мп фенилформата, содержащего 65% чистого продукта (3,5 ммоль). Реакционную смесь пере- 40 мешивают полчаса при -20 С, после о чего в течение часа температуру повышают до комнатной. После прекращения реакции добавлением твердого СО реакционную смесь разбавляют этил 45 ацетатом (EtOAc). Полученный осадок отделяют фильтрованием и раствори тель удаляют при пониженном давлении, Остаток хроматографируют на

5% метанола (МеОН)-СН С1 в качестве у» силикагеля с получением 306 мг (47%) искомого соединения, часть которого была перекристаллизована из ацетона и эфира, т.пл. э 280 С.

Вычислено,X: С 53,04; Н 5,01;, N 15,46, С„Н„И„О, Найдено,%: С 52,75 H 5,09;

N 15,96, Заменой фенилформата фенилтиоацетатом или этилтиоформатом могут быть получены 7-(тиоацетил или тиоформил)амино-9а-метоксимитозаны.

Пример 2. 7-Трифторацетиламино-9а-метоксимитозан (BL-6878).

На основе 300 мг (0,899 ммоль), митомицина и 2,25 ммоль NaH реакцию проводят, как описано в примере 1.

В качестве ацилирующего средства применяют п-нитрофенилтрифторацетат.

ТСХ на силикагеле (10% МеОН-СН С1 ) дала 91 мг (24X) искомого вещества в виде пурпурно-красного аморфного твердого вещества с т.пл. 93-95 С.

Вычислено,X: С 47,45; Н 3,98, N 13,01.

Найдено,%: С 49,1, Н 4,43;

N 12,91.

Пример 3. 7-Ацетиламино-9аметоксимитозан (BL-6905).

На основе 668 мг (2 ммоль) митомицина С и 4 ммоль NaH проводят реакцию, как указано в примере 1. В ка- честве ацилнрующего средства применяли 314 мг (2 ммоль) Ы-гидроксисукцинимидового эфира уксусной кислоты.

Вытеснительной хроматографией на силикагеле (3% МеОН-СН С1 ) получено

200 мг (27%) искомого соединения с т.пл. 110-112ОС.

Вычислено,%: C 51,77; Н 5,62;

N 14,21.

С„Н „,И,О< Н О

Найдено,%: С 51,58; Н 5,25;

N 14,1.

Пример 4. 7-2-Хлорацетиламино-9а-метоксимитозан (BL-6904), На основе 668 мг (2 ммоль) мито" мицина С и 4 ммоль NaH проводят реакцию, как указано в примере 1. В качестве ацилирующего средства применяют 520 мг (3 ммоль) фенилхлорацетата. Хроматографией на силикагеле (5% МеОН-СН С1<) получают 60 мг (7,3%) искомого соединения с т.нл.

118-120 С.

Было также выделено примерно

100 мг исходного продукта.

Вычислено,%: С 49,7; Н 4,66, и 13,64.

С „„Н,зC1 -М О

Найдено,%: С 51,31, Н 5,05;

И 11,75, Пример 5. 7-Метансульфониламино-9а-метоксимитозан (BL-6885).

3 13

В атмосфере аргона к смеси 668 мг (2 ммоль) и 4 ммоль NaH добавляют

6 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре смесь охлажцают до

-25 С и к ней добавляют 454 мг (2 ммоль) и-нитрофенилметансульфоната. Реакционную смесь выдерживают

4 ч при -25 С. После добавления в реакционную смесь твердого СО к ней прибавляют EtOAc и промывают рассолом. Высушиванием над Na< SO< и удале нием растворителя получают пурпурнокрасный остаток, который хроматографируют на нейтральной окиси алюминия (ЗЖ МеОН-СН С1 ) с получением 100 мг (12X) искомого соединения, т.пл.

126-128 С.

Вычислено,Х: С 43,14 Н 4,75, N 12,58.

С „Н„, 1,0, Н О

Наццено,X: С 42,99; Н 4,67;

N 12,6.

Пример 6. 7-С3-(трет.-Буток сикарбониламино)пропионил) амино-9аметоксимитозан.

На основе 350 мг (1,05 ммоль) митомицина С и 2,62 ммоль ИаН реакцию проводят так, как указано в примере 1. В качестве ацилирующего сред ства применяют N-гидроксисукцинимидовый эфир N-БОК-P-аланина. ТСХ хроматографией на силикагеле (10X

СН ОН-СН С1 ) получают 181 мг (347) искомого соединения с т.пл.121-125 С

Вычислено,7.: С 52,76; Н 6,35;

Я 13,28.

СрзН> N<08 Н О

Найдено,l: С 52,85; Н 6,22;

N i2,83.

Пример 7. 7- Метоксикарбониламино-9а-меток симитозан (ВМУ25069).

К смеси 334 мг (1 ммоль) митомицина С и 96 .мг (2 ммоль) NaH в виде

50Х-ной дисперсии в масле добавляют в атмосфере N< 5 мл сухого диметилформамида (ДМФ). Смесь перемешивают

10 мин при комнатной температуре, после чего охлаждают до -30 С. В твердом виде добавляют 4,82 мг (2,3 ммоль) метил-и-нитробензилкарбоната и перемешивание продолжают

I ч при -30 С. В реакционную смесь добавляют небольшое количество твердой двуокиси углерода (сухого льда), а затем воды и EtOAc. Органический слой промыт рассолом и высушен над

64239

4

Na> S0 . Полученный после испарения растворителя остаток хроматографируют на S10g (2X СНЗ ОН-СН С12) с получением 150 мг (38X) искомого соединения, т.пл. 106-107 С, Вычислено, : С 52,04, Н 5,14;

N 14,28.

С, Н оМ О

Найдено,X: С 52,03, Н 5, 15;

N 14,2.

Пример 8. 7- Зтоксикарбониламино-9а-метоксимитозан (ВМУ 25082), .

На основе 334 мг (1 ммоль) митомицина С, 96 мг 507.-ной дисперсии в масле(2 ммоль) NaH и 450 мг этил-и-нитробензилкарбоната получено заглавное соединение, .аналогично примеру 7, в количестве 150 мг (37X), т.пл.100102 С.

Вычислено,X С 51,55; Н 5,64;

N 13,34.

С18H N O 0,75 Н О

Найдено,X: " 51,52, Н 5,64;

N 13,47.

Пример 9. 7- ((2-Метоксиэтокси)карбонил)амино-9а-метоксимитозан (ВМУ-25071) .

На основе 688 мг (2 ммоль) митомицина С, 192 мг NaH в виде 50Х-ной дисперсии в масле и 960 мг (4 ммоль)

2-метоксиэ ил-и-нитробензилкарбоната получено искомое соединение путем, аналогичным описанному в примере 7, в количестве 300 мг (35X), т.пл.8284 С.

Вычислено,X: С 51,76; Н 5,6, N 12,71.

С Н, И Ор.0,25 Н О

Найдено,X: С 52,09; Н 5,5, N 12,72.

Пример 10. 7-Изопропиламинокарбониламино-9а-метоксимитозан (ВМУ-25003), К смеси 668 мг (2 ммоль),митомици-. на С, 192 мг (4 ммоль) NaH в виде

50Х-ной дисперсии в масле добавляют в N 8 мл сухого ДМФ. Полученный раствор перемешивают 20 мин при комнатной температуре, после чего охлаждают до 25 C. Добавляют 340 мг (4 ммоль) изопропилизоцианата и перемешивание продолжают при -25 С еще

1 ч. В реакционную смесь добавляют небольшое количество сухого льда, затем EtOAc и воду. Органический слой промывают рассолом и сушат над Na

Полученный после испарения растворителя остаток хроматографируют на

5 13642

SiOq (ЗХ CHqOH-СН Cl ) с получением

140 мг (177) искомого соединения, т.пл. 163-165 С.

Вычислено,Х: С 52,71; Н 5,99, N 16,17.

С у Н A О 0,75 Н O

Найпено,Х: С 53,01; Н 6,03, N 15,86.

Ранее элюирующаяся фракция дала в количестве 120 мг 1а-изопропнламинокарбонил-7-(изопропиламинокарбонил) амико-9а-метоксимитозан (24 )..

Пример 11. 7-Циклогексиламинокарбониламино-9а-метоксимитозан

15 (ВИУ-6936) .

На основе 334 мг (1 ммоль) митомицина С, 96 мг (2 ммоль) NaH в виде

507.-ной дисперсии в масле и 250 мг (2 ммоль) циклогексилизоцианата в количестве 100 мг (22 ) получено искомое соединение способом, описанным в примере 10, т.пл. 138-140 С.

Вычислено,Х: С 55,86; Н 6,5 N 14,81

CggHg@Ng0 с 0,75 Н10 25

Найдено: С 55,83, H 6,22, N 14,44.

Ранее вымывающаяся. фракция дала

70 мг (14X) 1а-циклогексиламинокарбонил-7-цнклогексиламинокарбониламино9а-метоксимитозана.

Пример 12. 7-Бензиламинокарбонил-9а-метоксимитозан (BL-6955).

На основе 668 мг (2 ммоль) митомицина С, 192 мг (4 ммоль) NaH в виде

50Х-ной дисперсии и 536 мг (4 .ммоль) бензилизоцианата получено 110 мг (127) искомого соединения по методике, описанной в примере 10, т.пл.

145-147 С.

Вычислено,X С 58,53; Н 5,45, N 14,84, С1 Н 4 И О

Найдено,Х: С 58,93; Н 5,45;

N 14,12.

Пример 13. 7-Пиклопропанкар45 бониламино-9а-метоксимитозан (BL6906) . .На основе 668 мг (2 ммоль) митомиI цика С, 4 ммоль NaH и 370 мг (2 ммоль (2 ммоль) М-гидроксисукцинимидового эфира ииклопропанкарбоновой кислоты проводят реакцию по методике, описанной в примере 1. Хроматографированием на силикагеле (2X СН ОН-СН С12 ) получают 65 мг (8Х) искомого соедине- 5ния т.пл. 102-104 С.

Вычислено, X: С 55; Н 5, 59,:

N 13,5

C g) H2)N4Og 0,75 . H O

39 6

Найдено, : С 55,16, Н 5,88, N 12,86.

Пример 14, 7-Диэтилтиофосфориламино-9а-метоксимитозàí (BL6938).

На основе 450 мл (1,35 ммоль) митомицина С, 2,7 ммоль NaH и 280 мг (1,49 ммоль) диэтилфосфорилклорида проводят реакцию по методике, указанной в примере 1. Колоночной хроматографией на силикагеле (27 СН ОН-СН Cl ) с последующей ТСХ на силикагеле получают 39 мг (87) 1а-диэтилтиофосфорил-7-диэтилэтилтиофосфориламино-9а-метоксимитозан (BL-6934), т.пл. 47-49 С.

Вычислено, : С 43,26; Н 5,68, N 8,77.

С Н>< N409P 32

Найдено, Х: С 43,29; Н 5,41, N 8,83.

Более полярная фракция дала 91 мг (147) искомого соединения, т. пл.

76-79 С.

Вычислено, : С 46,91; Н 5,6;

N 11,52.

Найдено, : С 47,02; Н 5,53;

N 111,88.

Пример 15. N -Бензилоксикарбонил-7-бензилоксикарбониламино9а-метоксимитозан (ВМУ-25072).

На основе 668 мг (2 ммоль) митомицина С, 4 ммоль NaH и 997 мг (4 ммоль) бензил-N-гидроксисукцинимидкарбоната проводят реакцию в соответствии с примером 7. Хроматографией на силикагеле (2X СН ОН-CH

Вычислено,X С 61,79; Н 5,24, N 9,63.

С „Н И40 д

Найдено,X: C 61,68,: Н 5,02;N 9,3

Пример 16. 7-Ацетиламино9а-метокси-1а-метилмитозан (BL-6916) .

На основе 348 г (1 ммоль) порфиромицина, 2 ммоль NaH и 314 г (2 ммоль)

N-гидроксисукцинимидового эфира уксусной кислоты проводят реакцию соответственно примеру 1. Препаративно

ТСХ на силикагеле (10 СНзОН-CH C1 ) получают 40 мг (10X) искомого соединения, т. пл. 101-103 С.

Вычислено, : С 54,13; Н 5,8, N 13,72.

С, Н Ы40ь 0,5 Н О

1364239

Табл. 1 содержит результаты лабораторных испытаний на женских особях мышей CDF, которым имплантировали внутрибрюшинно опухоль с помощью прививки 10 клеток серозной жидкости мышинной лейкемии P-388 и которых затем обрабатывали различными дозами либо предлагаемого соединения, либо митомицином С. Соединения вводили инъекциями внутрибрюшинно.

Каждую дозировку испытывали на группе из шести мьппей, в день прививки им вводили соединение в одной дозировке, В каждую серию экспериментов включали группу из 10 мышей, которым для контроля вводили солевой раствор.

Также для контроля выделяли группу, которой вводили митомицин. Опыт продолжался 30 дней, для каждой группы определяли среднее время выживания в днях, кроме того, определяли число выживших к концу 30-дневного периода особей. Мышей взвешивали перед опытом и через 6 дней. Изменение веса принимали за меру токсичности. Исследовали мышей весом 20 г, потеря веса примерно до 2 г считалась несущественной. Результаты выражали в виде

Т/С, что является отношением среднего времени выживания обработанных мьппей к среднему времени выживания обработанных солевым раствором мышей, Как правило, мыпы, обработанные раствором, умирали в течение 9 дней.

Выражение "максимальный эффект в табл.f означает, при каком значении данной дозы значение Т/С имеет место, Цифры в скобках в табл.1 †относятся к митомицину С, взятому для контроля в той же серии, что дает возможность установить относительную активность предлагаемых соединений относительно митомицина С, Минимальный эффект в единицах % Т/С считали равным 125, Минимальная эффективная доза, приводимая в табл.1 — это доза, приводящая к значению Т/С примерно 125.

Два значения, приводимые в табл.1 в графе Среднее изменение весаи друг за другом соответствуют средней потере веса мьппи при максимальной эффективной дозе и при минимальной эффективной дозе.

Найдено,%: С 54,37, Н 5,71, N 13,88.

Пример 17. 7-(3-(Этоксикарбонил) пропионил амино-9а-метоксимитозан (BL-6920) .

На основе 334 мг (1 ммоль) митомицина С, 2 ммоль NaH и 486 мг (2 ммоль) N-гидроксисукцинимидового эфира моноэтилсукцината проводят реакцию соответственно примеру 1. Хроматографированием на окиси алюминия (27. СНзОН-СН С1 ) получено 130 мг (30%) искомого соединения, т.пл .

52-55 С.

Вычислено,%: С 52,61; Н 6, 19;

N 12,51.

С ypH rggNgOg . 0,7э Н О

Найдено,%: С 53,99 ; Н 5,69, N 12,12, Пример 18. 7 — Бензоиламино9а-метоксимитозан (BL-6930) .

На основе 668 мг (2 ммоль) митомицина С, 4 ммоль NaH и 730 мг (3 ммоль) и — нитрофенилбензоата про- 25 водят реакцию соответственно примеру

1. Хроматографированием на окиси алюминия (27. СН ОН-СН С1 ) получено

150 мг (17X) искомого соединения, т.пл. 129-130 С.

Вычислено,X: С 57,89, H 5,29;

N 12,27.

С„Н,1,0, Н,О

Найдено,7.: С 57,71, Н 5,29;

N 12,27.

Пример 19. 7-((2 Хпорэтиламино) карбонил) амино-9а-метоксимито зан (BL-6931) .

На основе 334 мг (1 ммоль) митомицина С, 2 ммоль NaH и 211 мг (2 ммоль) 2 — хлорэтилизоцианата проводят реакцию соответственно примеру 10. Колоночной хроматографией на окиси алюминия (3% СН ОН-СН С1 ) получено 50 мг (11X) искомого сое- 4> динения, т.пл. 118-120 С.

Вычислено,%: С 48,16; Н 5,16, N 15,6, C () Н gC IN gO <,:О, 5 Н О

Найдено,X: С 48,21,, Н 5,16;

15927

Полученные соединения обладают более высокой противоопухолевой активностью и относительно низкой токсичностью по сравнению с митомицином

С, из них наиболее предпочтительными являются 7-формиламино-9а-метоксимитозан (пример 1), 7-ацетиламино9а-метоксимитозан (пример 3) и 7-циклопропанкарбониламино-9а-метоксимитоэан (пример 13).

Активность против мышиной лейкемии Р-388, 1364239

10

Табл.2 содержит результаты противоопухолевых испытаний при меланоме

816 на мышах. Иьппам BDF) подкожно имплантировали опухоль. Опыт продолжался 60 дней. Каждую дозировку испытывали на группе из десяти мышей, для которой определяли среднее время выживания. Контрольные зверьки, зараженные одновременно, которым вводили инъекцию носителя без лекарства, показали среднее время выживания в 24,5 дней. Время выживания по отношению к времени выживания контрольных зверьков (Т/С).использовали для выражения эффективности, для каждого ис-, пытуемого соединения определяли максимальную и минимальную эффективные дозы. Минимальная эффективная доза

Т/С = 125. Для каждого уровня дозировки испытуемым зверькам вводили лекарство на 1-й, 5-й и 9-й день.

Табл.3 содержит дополнительные результаты противоопухолевых испытаний на мышах BDF> с меланомой В16, зараженных внутрибрюшинно. опухолью (0,5 мп 10%). Опыт продолжался 60 дней. Каждую дозировку испытывали на группе из десяти мышей, для каждой группы определяли среднее время выживания. Контрольные зверьки, зараженные одновременно тем же путем, что и испытуемые, которым вводили инъекции носителя беэ лекарства, показали среднее время выживания в

20,5 дней. Времы выживания по отношению к контролю (Т/С) использовали для определения эффективности,для каждого испытуемого соединения определяли максимальную и минимальную эффективные дозы. Минимальная эффективная доза соответствовала значению

% Т/С 125. Каждую дозировку испытуемого соединения вводили внутрибрюшинно на 1-й, 5-й,и 9-й день.

Табл„4 показывает результаты -подавляющего действия на спинной мозг соединений примеров 1,3 и 13 при их внутривенном введении мышам по сравнению с митомицином С. Мьйпам вводили единственную дозу испытуемого соедиФормула изобретения

Способ получения 7-ациламино-9а2б.метоксимитозана общей формулы

ll (2 3

ОСН

NRg

О

z,æí

30 где R - водород или метил;

R < — группы R CO —, R>NHCO-, B, ОСО-, (К О) РБ или

R>80<-, где Кз водороде низший алкил, неэамещеннын

40 или замещенный фтором или хлором, фенил, бензил или циклогексил R низший алкил или бензил, отличающийся тем, что на

4б митомицин С в растворе диметилформамида действуют 1-1,5 мол.ч. гидрида натрия с последующей обработкой образовавшейся при этом анионной формы митомицина С 1-2 мол.ч. соответствующего ацилирующего агента при темпера" туре -30 до +25 С в среде диметилформамида. нения в день О, а в дни О, 4 и ? вели полный подсчет лейкоцитов. Цифры для дней 4 и 7 представлены в таблц4 как процент изменения (8%) . Другие подсчеты произведены в дни 0 и 4, и их записывают как процентную разницу (8%) на день 4. Как показано в табл.4 группам из 10 зверьков давали 0 разные дозы испытуемых соединений.

Значения д,данные в скобках, соответствуют сравнительным значениям для митомицина С. Был сделан вывод, что соединения по примерам 1,3 и 13 в

15 меньшей степени подавляют деятельность спинного мозга чем митомицин С.

При дозах с равной летальностью указанные соединения показывают зна. чительно меньшее действие при подсче1

20, те нейтрофилов, чем митомицин С, 12

1364239

Соединение по примеру

Максимальный эффект

Минимальный эффект при дозе, мг/кг

Среднее изменение веса, r

Т/С, 7 Доза мг/кг

183(144)*** 3,2(3,2)***

1.6

-2. 1, -1. 3

6,4 (4,8) -2.2, +0.3

6,4(4,8) +0 5

0.8

12,8(4,8)

25,6(4,8) 0.8

+0,4

-0.8, 0.8

-2.8, -1.3

6,4(3,2)

12,8(3,2)

3,2(4,8) 0.2

-1.4, +0.3.-1.8, +0.4

0.2

+0.6

14 (BL-6938) -0.6, <0.2

-1.4

-2.2, <0.2

-1. 2, -0.3

<0.2

-0.3 (0.1

+0.6

+2 ° 3

8 (0.025

-1. 6, -О. 9

Средняя потеря веса за

Минимальная эффективная доза, мг/кг

Максимальный эффект

Соединение по

Доза, мг/кг

Т/С, Ж примеру ень, г

-0,6; +0,2

2 (4) -2,8; -1, 1

2 (4) 220(220)

186(195) <0,5

+0,6; +0,6:

1(4) 244(228)

183(228)

183(228)

219(263)

233(228)

250(228)

163(363) 200(244)

189(356)

213(313)

206(313)

inactive

229(241) 1 228(195) 6,4(4,8)

6„4(4,8)

3,2(3,2)

3,2(3,2) Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Соединение по

Иаксимальный эффект Минимальная эффективная доза, мг/кг

Доза, мг/кг примеру день, г

3 249(173) 4(2) <О 5 -0 4, нет (1,5 Нет, нет

<7+12;12

16

Таблица 4

День 4

Доза в/в мг/кг, Соединение по

Количество Количеств нейтрофи- лейкоцилов, g Я тов, 47

ИБСПК, d% примеру

5/5

-69

12,8

-65 (-80) -15 (-58) 1/10

-57 (-82) -5 (-96) 6,4

-26(-54) +11 (-62) -30(-53) -18(-16) О/10

3,2

5/5 Ле- 5/5 тальный исход

-83

12,8

i 0/10 Ле- 10/10 тальный исход

6,4 -77 (-71) -62 (-43) -25 (-77) -69 (-35) -22 (-8) 6/10

3,2

-14 10/10

-78

-26(-78) -2(-96) -31(-75) +18(-57) О/10

6,4

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор Б.Бутяга

Редактор М. Циткина

Заказ 6387/58 Тираж 372 По,цпис но е

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раунская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

173(173) 1,5(2)

270 (202) 7 (3) Средняя потеря веса в

День 7

W ВСЛК, 8 7

5/5 Летальный исход

Смерть к 14-му дню