Способ получения производных триазина или его кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение касается производных триазина, в частности получения соединений общей ф-лы, tR,CR,-CR,CR,-CR4 C-C N-NR7 :(-NH) , где R,-C(-С -алкил или С -С -алкилфенил, RJ-RJ- независимо две или три галоидгруппы или R и R -алкил, С,-С -алкоксигруппа и остальные R,R5,Rfc-вoдopoд, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антиаритмической активностью . Цель изобретения - создание новых веществ указанного класса с другим спектром активностей. Их синтез ведут реакцией соответствующего замещенного триазина (с R,-H) и (Q-галоид) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли. Антиаритмическая доза составляет 1-5 мг/кг, токсичность 8,34-25,5 мг/кг. 1 табл. i СО 00 ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК всг - —,,p

I I3 ц

Elf » (ул

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 3

CR

Ю

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTVM (21) 3805251/23-04 (22) 26.10.84 (31) 8328757 (32) 27 ° 10.83 (33) GB (46) 30.01.88,Бюл. № 4 (71) Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Джеффри Аллан, Алистэйр Айнсли

Миллер, Давид Алан Сойер (GB) (53) 547.872.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1, изд. 7, M.: Медицина, с. 335, 369, 1972.

Европейский патент ¹ 77983, кл. С 07 D 253/06, опублик. 04.05.83.

Европейский патент № 0080296, кл. С 07 D 253/06, опублик. 01.06.83.

Европейский патент № 0084774, кл. С 07 D 253/06, опублик. 03.08.83. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИАЗИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО -АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ

„„SU „„ 13715 Ù А 3

) 4 С 07 Р 253/06//А 61 К 31/55 (57) Изобретение касается производных триазина, в частности получения сое— динений общей ф-лы, где R -С -С -алкил или С -С -алкил6 1 6 фенил, R -К вЂ” независимо две или три галоидгруппы или R н R -С, -С4-алкил, С,-С, -алкоксигруппа и остальные R,R<,R — водород, или их кислотно †аддитивн солей, которые обладают антиаритмической активностью. Цель изобретения — создание новых веществ указанного класса с другим спектром активностей. Их синтез ведут реакцией соответствующего замещенного триазина (с R(-H) и

R

Изобретение относится к способу получения новых производных триазина общей формулы

R

10 где К, — С, -С -алкил, незамещенный или замещенный фенилом, R --R — независимо две или три

6 галоидгруппы, ипи любой из

Р -R означает С,-С -алкил или С,-С,-алкоксигруппу, и в любом случае остальное

К К6 Водород или его кислотно-аддитинных солей, обладающих антиаритмической актив- 20 ностью.

Цель изобретения — получение новых производных 1,2,4-триазина, обладающих иным спектром биологических свойств по сравнению с известными.

Приведенные примеры иллюстрируют получение предлагаемых соединений и их применение для лечения заболеваний сердца.

Пример 1. Получение 5 3)-ами- 30 но-6-(2,3-дихлорфенил) -2,3(2,з-дигидро-3(5)-имино — 2-метил вЂ,2,4-триазина.

2,3-Дихлорбензойная кислота. Раствор, содержащий 37,3 r (О, 14 М) 2,3-дихлорйодобензола в 300 мл простого эфира, осушенного натрием,добавляют по каплям к магниевой стружке в количестне 3,65 г, а также добавляют кристаллы йода при нагре- 40 вании, в результате чего получают реактив Гриньяра. Полученную таким образом смесь перемешивают и нагревают при дефлегмировании в течение

2 ч, затем охлаждают, переносят по 4 каплям в атмосфере азота и вводят в перемешанную смесь, состоящую из осушенного натрием простого эфира (250 мл), содержащую примерно 100 г твердой двуокиси углерода. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 2 ч, затем выдерживают

12 ч, при этом происходит нагревание этой смеси до комнатной температуры.

Далее полученную смесь обрабатывают льдом (примерно 150 r), а затем двухнормальным водным раствором хлористоводородной кислоты (7 5 мл). Попученный таким образом продукт экстра00

2 гируют простым эфиром порциями при

200, 100 и 50 мл. Смешанные эфирные экстракты промывают водой два раза по 40 мл, а затем повторно экстрагируют днухнормальным водным раствором гидроокиси натрия порциями по 100, 50 и 50 мл. Полученные основные растворы объединяют, перемешивают с активированным углем (3 r) в течение

10 мин, фильтруют и охлажденный фильтрат окисляют с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты (25 мл) о при 10 С. Полученный в результате твердый продукт отфильтровывают, промывают водой два раза по 20 мл и сушат н вакууме. Выход 20,76 г (77,67. о от теоретического), т.пл. 167-169 С (нескорректированная).

2,3-Дихлорбензоилхлорид. Смесь, состоящую из 39,4 г (0,2 Г1) 2,3-дихлорбензойной кислоты и 100 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Полученный охлажденный раствор выпаривают в вакууме, а затем перегоняют н атмосфере азота. Выход 35,5 г (857. от теор ретического), т. кип. 146-148 С при давлении, 31 мм рт.ст.

2,3-Дихлорбензоилцианид. Смесь, состоящую из 36,9 r (0,41 моль) цианида одновалентной меди, 68,5 г (0,41 моль) йодида калия и 400 мл ксилола, кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота с использованием ловушки Дина-Старка в течение

24 ч для удаления из смеси всех следов воды. Раствор 2,3-дихлорбензоилхлорида (35,5 r 0,17 М) в ксилоле, осушенном натрием (130 мл), добавляют по каплям к указанной смеси, состоящей из безводного цианида, одноналентной меди и ксилола. Полученную таким образом смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение последующих 72 ч. Далее смесь охлаждают, охлажденную смесь фильтруют. Полученный твердый осадок тщательно промывают ксилолом (200 мл), осушенным натрием, фильтрат и раствор, полученный после промывания, объединяют и выпаривают в вакууме с получением в результате масла. Выход 32 г (947 от теоретического) .

3,5-Диамино-6-(2,3-дихлорфенил)— — 1,2,4--триазин. Раствор, содержащий

32 г (0,16 М) 2,3-дихлорбенэоилцианида н 80 мл диметилсульфоксида, до1371500 (ЗН, ш с. NH) и 3,47 (ЗН, с. NMe);

1Ъ

Н, связанный С.

ЯМР (Ме БΠ— d ), 154,2 млн д. (с.), 153,7 млн д. (кв.), масс-спектр м/Z 269 (M ), 199 (М вЂ” С N4H ) и 98

НХФ ън — <

N н

Не

35 бавляют по каплям к перемешанной суспензии бикарбоната аминогуанидина (81,67 г 0,6 М), которая до этого была обработана 8 н. водным раство5 ром азотной кислоты (400 мл) и при о примерно 25 С. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение

3 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 7 сут. 10

Охлажденную смесь перемешивают и подщелачивают добавлением 0,880 н. водного аммиака (400 мл) при 20 С, а затем перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Полученный 15 в результате твердый продукт отделяют фильтрацией, тщательно промывают водой и сушат в вакууме. Далее твердый продукт добавляют в 107-ный (объемных) раствор, содержащий грану- 20 лы гидроокиси калия в метаноле, в количестве 400 мл и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения полученный раствор выпаривают в вакуу- 25 ме, затем обрабатывают ледяной водой (800 мл), перемешивают в течение

30 мин и фильтруют. Полученный остаток сушат, а затем перекристаллизовывают из изопропанола с получением д0 в результате 3,5-диамино-(2,3-дихлорфенил) 1,2,4 — триаэина. Выход 6,8 г (15,67. от теоретического), т.пл.216218 С.

5(3)-Амино-б-(2,3-дихлорфенил)—

-2,3-(2,5)-дигидро-3-(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин.

Смесь, состоящую из 2,56 г (10 мМ) 3,5-диамино-б-(2,3-дихлорфенил)- 40

-1,2,4-триазина и 1,6 r (11 мМ) метилиодида в 200 мл ацетона, перемешивао ют в течение 3 сут при 21 С, а затем о выпаривают в вакууме при 40 С до получения сухого продукта. Полученный 45 остаток обрабатывают льдом (примерно

50 г), а затем 0,880 н. водным раствором аммиака (100 мл). Полученный продукт перемешивают в течение 30 мин, Твердый продукт отделяют фильтра- 50 цией, сушат в вакууме, а затем подвергают рекристаллизации иэ метанола с получением в результате 5(3) -амино-6-(2,3-дихлорфенил) -2,3(2,5)-дигидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триаэина. Выход 1,56 г (58Е от теоретичесо кого), т.пл. 228-230 С.

Данные анализа спектра ЯМР (Ме SO—

-d6) 7,70 — 7,37 (ЗН, м. ArH), 6,22

Вычислено, 7.: С 44,46, Н 3, 36, N 25,93.

С,Н CqN

Найдено, 7.: С 44, 61, Н 3, 25, N 25,63.

Пример 2. Получение 5(3)-амино-б-(2, 5-дихлорфенил) -2, 3(2, 5) -дигидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазина.

Соль гидроиодила соединения, укаэанного в заголовке, получают из

3,5-диамино-б-(2,6-дихлорфенил) -1,2,4-триаэина в соответствии с методикой, аналогичной примеру 1, а затем производят отделение основания, как указано в примере 1. Это основание превращают в соль меэилата путем обработки метансульфокислотой (1,2 мл) в метаноле (100 мл). Полученный в результате раствор выпаривают в вакууме до получения сухого продукта, остаток перекристаллизовывают иэ метанола с получением в результате соединения

5(3)-амино-б-(2,5-дихлорфенил)—

-2,3(2,5)-дигидро-З(5)-имино-2-метил-1,2,4-тр. зина. Выход 0,93 г (351 от теоретического), т.пл. 306-308 С.

Пример 3. Получение 5(3)-амино-б-(2-норм.пентилоксифенил)-2,3-(2,5-дигидро — 3(5) — имино-2-метил—

-1,2,4-триаэина.

Полугидрат соли мезилата получают по примеру 1. Выход 1,76 г (467. от теоретического), т.пл. 192-195 С.

Пример 4. Получение 5(3)-амико-б-(2, З-дихлорфенил)-2, 3(2, 5) -дигидро-3(5)-имино-2-изопропил-1,2,4-триазина.

Суспензию, состоящую из 3,5-диамино-б-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина (2,56 r, 10 мМ) и иэопропилиодида (2 мл, 20 мМ) в ацетоне (200 мМ), перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 7 сут. Полученную таким образом суспенэию охлаждают, и образовавшийся твердый осадок отделяют фильтрацией. В результате обработки осадка 0,880 н. водным

13

1 раствором аммиака получают основание, которое превращают в моногидрат соли меэилата в соответствии с методом, описанным в примере 2. Полученный продукт перекристаллизовывают иэ 957-ного этанола. Выход 500 мг (12X от теоретического), т.пл.251—

252 С.

Используя методики, аналогичные указанным в примерах 1-4, получены следующие соединения.

Пример 5. 5(3-Амино-6-(2-хлор-б-фторфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3-(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли гидрохлорида (0,3 Н О), т.пл. 296-298 С.

Пример 6. 5(3)-Амино-6-(2-метоксифенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде моногидрата соли мезилата, 213-216 С.

Пример 7. 5(3) -Амино-6-(2,3-дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)-имино-2-норм. пропил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.т.пл. 265-266 С.

Пример 8. 5(3)-Амино-6-(2,4-дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)—

-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.пю . 290—

292 С.

Пример 9. 5(3)-Амино-б-(2,3-дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)—

-имино-2-бензил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.пл.269271 С.

Пример 10. 5(3)-Амино-6†(2,3,5-трихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)-имино-2-мети -1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.пл. 302-304 С.

Пример 11. 5(З)-Амино-6-(4-норм.пентилоксифенил)2,3(2,5) -дигидро-3(5) -имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.пл. 195-200 С.

Пример 12. 5(3)-Амино-6-(2-норм.пропилфенил)-2,3(2,5)-дигидро-З(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли меэилата,т.пл.

238-240 С.

Пример 13. 5(3) -Амино-6-(2-норм.пропилоксифенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде гидрохлорида, т.пл. 278-279 С.

Пример 14. 5(3)-Амино-6-(2-норм. гептилоксифенил) -2, 3(2, 5) -ди71500

55 гидро-3 (5) — ими н о-2-метил-1, 2, 4-триазин получают в виде гидрохлорида, т.т.пл. 247-249 С.

Пример 15, 5(3)-Амино-6-(2,3—

-дихлорфенил) -2, 3 (2, 5) -дигидро-3 (5)—

-имино-2-норм.пентил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата (0,66 о

Н 0), т.пл. 203-205 С. Поскольку основание, как было установлено, является неустойчивым, то мезилат получают непосредственно из гидроиодида в ионообменной колонке.

Исследование биологической активности.

А. Подготовка анестезированной крысы.

Для проведения опытов применяли самцов крыс породы Вистар (Wistar) весом 200-300 r. Анестезию крыс вызывали с помощью Галотана и воздушной смеси и поддерживали путем внутривенного ввода смеси, состоящей из хлоразола и пентобарбитона натрия (3 мг/мл пентобарбитона натрия и 9,5 мг/мл хлоразола), после ввода каннулы в бедренную вену. Вводили трахейную каннулу и дыхание животного обеспечивали с помощью небольшого респираторногс насоса Палмера для животных (72 хода/мин, объем подаваемого воздуха примерно 1 мл/100 г). Во время всего эксперимента поддерживали термоо статически температуру 37 С. Каннулы были установлены в яремной вене для ввода аконитина и в сонной артерии для непрерывного измерения кровяного давления. Субдермальные игольчатые электроды были установлены на теле для регистрации электрокардиограммы в течение всего эксперимента.

После того, как кровяное давление животного было стабилизировано на 10-15 мин, аконитин, растворенный в дистиллированной воде + НС1 и разбавленный в 5Z декстрозы, вливали через яремную вену через каннулу со скоростью 1 мг/мин (0,03 мл/мин).Общая доза аконитина, необходимая для того, чтобы вызвать вентрикулярную тахикардию или вентрикулярную фибриляцию (VT/VF) в течение хотя бы 1 с, служила конечной точкой отсчета при проведении данного экс-. перимента.

Противоаритмическую активность оценивали с помощью предварительно обработанных животных, которым случайным образом вводили либо препа1371500 рат, либо только носитель за 15 мин до ввода аконитина, и производили сравнение дозы аконитина, необходимой для того, чтобы вызвать вентрикулярную аритмию у обработанной группы животных, с контрольной группой животных. Предлагаемые соединения вводили в виде меэилата или соли гидрохлорида, приготовленной непос- 10 редственно перед применением, в виде 57.-ного раствора декстроэы. Все препараты вводили через каннулу, установленную на бедренной вене, причем объем дозы составлял 0,5 мп. 15

Внутривенный ввод аконитина анестезированным крысам быстро вызывал вентрикулярные экстрасистолы как монофокального, так и мультифокального

1 происхождения. Все животные умирали от быстрой вентрикулярной тахикардии или вентрикулярной фибриляции.

Доза, необходимая для того, чтобы вызвать быструю вентрикулярную тахикардию,(10 последовательных ударов) 25 или вентрикулярную фибриляцию у контрольных животных, была равна

19,95 0,6 (п=56). Предварительная обработка анестезированных крыс такими препаратами, как прокаинамид, хинидин, фенитоин, пропанолол, лидокаин или верапамил увеличивала количество аконитина, необходимого для того, чтобы вызвать точно такую же вентрикулярную аритмию, как у контрольных животных (см.таблицу). Предварительная обработка этими стандартными антиаритмическими агентами также приводила к значительным уменьшениям в остаточном диастолическом кровяном 40 давлении (см.таблицу).

Предварительная обработка анестези-рованных крыс с помощью любого предлагаемого соединения приводила к увеличению в зависимости от величины дозы соеди- 45 нения количества аконитина, необходимого для того, чтобы вызвать вентрикулярную аритмию.

В таблице показано влияние некоторых стандартных противоаритмических 5р агентов и некоторых соединений, полученных в соответствии с изобретением, на увеличение дозы аконитина, необходимого для того, чтобы вызвать вентрикулярную аритмию у анестезированных 55 крыс.

Б.Подготовка правой вентрикулярной мышцы морских свинок.

Полоски правой вентрикулярной мышцы, вырезанные у самцов морских свинок, подвергали стимулированию электрическим током с частотой 1 Гц с помощью биполярных электродов из серебряной проволоки, заливали модифицированным раствором Tykodes, содержащим соединения, указанные в примерах 1, 3 или 4, в количестве

0-Зх10 M. Наблюдалось влияние соедин нений на максимальную скорость изменения потенциала мембраны в течение фазы 0 активного потенциала (V„ „,).

Соединения в количестве Зх10 —

Зх10 M вызывали связанное с количеством дозы соединения уменьшение скорости подъема фазы 0 потенциала работы сердца.

Ниже приведены ЕС величины (50X-ное уменьшение в Ч„ „ ) для соединений, указанных в примерах 1, 3 и 4.

Соединение EC5 о э М по примеру

1 1, Зх10

3 5, 9х10

4 2, 2х10

В. Токсичность.

При проведении опытов на собаках породы "Гончая" не было обнаружено сколько-нибудь значительной токсичности в тех случаях, когда количество препарата, превышающее 2-3 кратную эффективную дозу соединения, указанного в примере 4, вводили ежедневно в течение 14 дней. Для крыс острая летальная доза LD для соединения, указанного в примере 4, составляла

8,34 мг/кг живого веса при внутривенном вводе и 25,5 мг/кг живого ве- са при подкожном вводе.

Фармацевтические препараты.

Таблетка содержит, мг:

5(3)-Амино-б-(2,.3-дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)-амино-2-иэопропил-1,2,4-триазин 35,0

Лактоза 200

Маисовый крахмал 50

Поливинилпирролидин 4

Стеарат магния 3

Этот препарат подвергали смешению с лактозой и крахмалом и гранулировали с раствором поливинилпирролидина в воде. Полученные гранулы подвергали сушке, смешивали со стеаратом магния и таблетировали с по1371 500

10 лучением в результате таблеток, имеющих средний вес 293 мг.

2. Таблетка содержит, мг:

Соединение, характеризуемое формулой 1 35,0

Лактоэа 110,0

Пшеничный крахмал, подвергнутый предварительному гелеобразованию 2, 5

Картофельный крахмал 12,0

Стеарат магния 0,5

Активное соединение подвергалось тщательному раэмельчению, а затем тщательно перемешивалось с порошкообразными наполнителями — лактозой, пшеничным крахмалом и стеаратом магния. Из полученной смеси путем таблетирования получали таблетки весом 160 мг каждая.

3. Инъекции содержат:

Соединение, характеризуемое формулой I" 35,0 мг

Вода для инъекций, до требуемого количества 1,0 мл

Мелкоразмельченное активное соединение подвергали растворению в воде, применяемой для инъекций. Полученный раствор фильтровали и подвергали стерилизации в автоклаве.

4. Свеча содержит:

Соединение, характеризуемое формулой I 35,0 мг

Масло какао 2,0 г или "Wecobee " -основа для необходимого количества, Wecobee — торговое название гидрогенированной карбоновой кислоты жирного ряда.

Мелкодисперсное активное соедине— ние подвергали перемешиванию с расплавленной основой для свечей (либо масло какао, либо основа для свечей

"Wecobee® ",эта смесь разливалась по формам и подвергалась охлаждению с получением в результате требуемых суппозиториев (свечей).

5. Сироп содержит, мг на 5 мл:

Соединение, характеризуемое формулой I 35,0

Этанол 0,3

Сахароза 2,0

Метилпарабен 0,5

Бензоат натрия 0,5

Вишневый сироп До необходимого количества

Краситель До необходимого количества

Вода в необходимом количестве До 5,0 мл

Этанол, сахароза, бензоат натрия, метилпарабен и ароматизирующее вещество (вишневый сироп) перемешивали

5 в 707 от общего количества необходимой воды. Краситель и активное соединение подвергали растворению в оставшейся воде, затем эти два раствора перемешивали и осветляли путем фильтрации.

6; Капсула содержит, мг:

Соединение, характеризуемое формулой I 35,0

Лактоза 440,0

Стеарат. магния 5,0

Мелкоразмельченное активное соединение подвергали перемешиванию с порошкообраэными наполнителями — лактозой, пшеничным крахмалом и стеара20 том магния, полученную смесь расфасовывали по желатиновым капсулам. формула и з о б р е т е н и я

1. Способ получения производных триаэина общей формулы

R

R„

 N — R

NH

Н2

С -С -алкил незамещен6

1 ный или замещенный фенигде P., лом, R — Кб- независимо две или три галоидгруппы, или любой из Rz,R означает С, -С4— алкил или С -С алкок сигруппу, и в любом случае остальные Rz-Rg-водород, или его кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

45

N

N — Н Н

Н2

50 где R — R6- имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

К1 -Ql

55 где К, имеет указанные значения, Π— галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивной соли.!

2! 37! 500

Увеличение

Соединение

10

Хинидин

22

Прокаинамид

19

Фенитоин

10

68

Верапамил

440

1О

144

490

30

149

106

10

32

225

1О

14

246

14

15

16.

154

46

Вщщци Заказ 433/58 Тираж 370

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пропранолол

Лидокаин

По примерам

1 дозы аконитина, Х

Увеличение DBP в аконитине для того, чтобы вызвать вентрикулярную тахикардию /вентрикулярную фибриляцию/, Х