Способ получения производных 4-гидрокси-2н-1-бензотиопиран- 2-она

 

Изобретение касается замещенных тиопирана, в частности получения производных 4-ГИДРОКСИ-2Н-1-бензотиопиран-2-она ВТП общей формулы : сн сн-сн сн-с с-с(он)сн-с(о)-S, где R - группа; 1)СН СН-СН СН-С С-СН;-СНК-СН,-СН- при К-а) п-Вг - CgH«-CjH,-, 6J n-Cl-C K -C H -, в) n-Br-C H -O-C H ; 2)К-У-, когда К - п-Вг - П-С1 - ,, то У - -С(0)-СН,-СН()-СН- или -СН(ОН)- (CfeH5)-СН-, когда К - п-Вг- -С(;Н,, то У - -С(0), - при У, - -(; CH-CH CH-S, которые могут быть использованы в сельском хозяйстве в качестве родентицидных средств для борьбы с грызунами. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез БТП (R - группа 1) веДут из соответствующих ГИДРОКСИ-4-2Н-1-бензотиопиран- 2-она и производного нафтола в среде уксусной кислоты в присутствии при ПО°С. Синтез БТП (R - группа 2) ведут из соответствующих ГИДРОКСИ-4-2Н-1-бензотиопиран-2-она и производного пропенона в среде этанола в присутствии пиперидина при кипении реакционной смеси с последующим восстановлением боргидридом натрия в случае, когда R - -СН- -СН(С Нр-СН(ОН)(С1) (восстановление оксигруппы в кетогруппу). Новые БТП активны при дозе 5 10 г. 5 табл. с ю СО со оо со ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН 13, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3880299/23-04 (22) 11.04.85 (31) 8405794 (32) 12 ° 04,84 (33) FR (46) 07.02.88. Бюл. 1(н 5 (71) Лифа — Лионнэз Зндюстриель

Фармасетик (FR) (72) Жан-Жак Бертелон (FR) (53) 547.818.1.07(088.8) (56) Заявка ФРГ 1)(н 2424806, кл. С 07 D 311/56, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ГИДРОКСИ-2Н-1-БЕНЗОТИОПИРАН-2-ОНА (57) Изобретение касается замещенных тиопирана, в частности получения проиэводных 4-гидрокси-2Н-1-бензотиопиран-2-она (БТП) общей формулы I: сн=сн-сн=сн-c=c-с(он)=он-с(о)-н, " Л= ха — "-=

1) СН=СН-СН=СН-C=C-СН,-СНК-CH -СНпри К-а) n-Hr — С Н,-С Н вЂ, б

n-Cl-С Н -С Н вЂ, в) n-Hr-С Н -О-С Н 2) К-У вЂ, когда К вЂ” и-Hr — С Н -С Н—

„,Я0„„1373321 A 3 5ц 4 С 07 D 335/06, А 01 N 43/18 или n-Cl — C H -С Н вЂ”, то У

-с(о)-сн,-сн(с,н, I-сн- -сн(он)

-СН -СН-(C H, )-СЙ-, когда К вЂ” n-Нг-С нн-С Н4- то У вЂ” -С(0)-CH -СНУ,— при У, — — =СН-СН=CH-8 которые могут быть использованы в сельском хозяйстве в качестве родентицидных средств для борьбы с грызунами.

Цель — создание более активных веществ указанного класса. Синтез БТП (R — группа 1) веДут из соответствующих гидрокси-4-2Н-1-бензотиопиран2-она и производного нафтола в среде уксусной кислоты в присутствии

Н БО при 110 С. Синтез БТП (R— группа 2) ведут из соответствующих гидрокси-4-2Н"1-бензотиопиран-2-она и производного пропенона в среде этанола в присутствии пиперидина при кипении реакционной смеси с последующим восстановлением боргидридом натрия в случае, когда R — -СН-СН(С Н )-СН(ОН)-г-С Í -C Í -Hr(Cl) (восстановление оксигруппы в кетогруппу). Новые БТП активны при дозе 5-10 нг. 5 табл.

1 1373321 2

Изобретение касается способа по- си-2Н-1-бенэотиопиран-2-она общей лучения новых производных 4-гидрок- формулы!

ОН

©-: " о где

ВГ

Cl

35 которые могут найти применение в сельском хозяйстве в качестве родентицидных средств при борьбе с грызунами.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производйых тиопирана, обладающих повыщенной родентицидной активностью.

Пример 1. (Бром-4 -бифенил4(3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтил-1) --3гидрокси-4Н-2Н- (13-бензотиопиран-он-2.

Раствор 14,2 г (0,08 моль) гидрок- 40 си-4-2Н-1-бензотиопиран-2-она и

30,2 г (0,08 моль) (бром-бифенил-4)З-тетрагидро-1,2,3,4-нафтол-1 в

60 мл уксусной кислоты доводят до

110 С, затем добавляют 2,6 мл концен- 4" трированной серной кислоты и продолжант нагревание в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду н экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают разбавленной щелочью натрия и образовавшееся нерастворимое масло декантируют и извлекают 10 н. хлористо-водородной кислотой. После экстракции этилацетатом, выпаривания и пропуска полученногомасла через колонку с кремнеземом, элюируемун хлороформом, полученное соединение перекристаллиэовывают иэ толуола. Получают 9,5 г (выход 22%) 1 целевого продукта в виде твердого белого вещества.

ИК .С=О: 1600-1620 см

Вычислено, %: С 69,01; Н 4,30;

Вг 14,81; S 5,94; О 5,93

С, Н ВгО S (мол. масса 539,47)

Найдено, %: С 68,97; Н 4,15;

Bz 14,85; S 5,82.

Хроматографическое исследование в тонком слое указывает на изменяющееся количество двух иэомеров, один иэ которых находится в преобладающем количестве. В результате на уровне точки плавления имеется участок, который в случае названного продукта показывает т.пл. 203-227 С. Очисткой можно разделить эти два иэомера. Преобладающий изомер, перекристаллизованный из толуола, плавится при 227230 С, другой — при 209-211 С.

Пример 2. 1.(Бром-4 -фенокси-4-фенил)-3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтил-1) 3-гидрокси-4-2Н-1-бенэотиопиран-2-он, Готовят согласно примеру 1 иэ

6 r (0,015 моль) бром-4 -фенокси(-4фенил)-3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтола1 и 2,7 г (0,015 моль) гидрокси-42Н-1-бензотиопиран-2-она. После обработки гексаном получают целевой продукт в виде твердого вещества бежевого цвета. Т.пл. 95-105ОС.

1373321

ИК С=О: 1595 см .

Т

Вычислено, Х: С 67,03; Н 4,17; °

Вг 14,39; О 8,64; S 5,77

С» Н„.",i 0Ä$ (моп. масса 555,47)

Найдено, Х: С 67,22; H 4,23;

Вг 14,09; $ 5,79.

Пример 3. (Хлор-4 -бифенил4)-3-тетрагидро-1,2,3,4-нафтил-!) -3гидрокси-4-2Н-(1)-бензотиопиран-ои-2.!О

45

Готовят согласно примеру 1 из

7 г (0,04 моль) гидрокси-4-2Н-1— бензотиопиран-2-она и 13,4 г (0,04 моль) (хлор-4 -бифенил-4)-3- 15 тетрагидро-1,2,3,4-нафтол-l. Получают после очистки в этилацетате целевой продукт в виде твердого беловатого вещества. Т.пл. 220 2 С, ИК С=О:1590 см-, 20

Вычислено, Х: С 75,21; Н 4,68;

Br 7,16; О 6,46; S 6,48

С» Н„С" О, S (мол. 495,01)

Найдено, l: С 75,19; Н 4,72;

Cl 7,02; S 6,20.

Пример 4. !.(Бром-4 -бифенил-4)-3-оксо-3-фенил-1)пропил-3гидрокси-4-2Н-(1)-бензотиопиран-он-2.

Вводят 5 г (0,020 моль) гидрокси4-2Н-1-бензотиопиран-он-2 и 9,1 r ЗО (0,025 моль) (бром-4 -бифенил-4-)3фенил-1-пропенона-3 в 50 мл этанола, содержащего 0,4 мл пиперидина. Эту суспензию кипятят с обратным холодильником и добавляют количество диоксана, необходимое для получения раствора. Затем среду поддерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры нераст- 40 воримое вещество высушивают и фильтрат сильно охлаждают. Образовавшийся осадок высушивают и очищают пропусканием через колонку с кремнеземом и затем перекристаллизовываю-. из толуола. Таким образом получают целевой продукт в виде твердого вещества светло-бежевого цвета. Т.пл.

169

Ы С=О: 1580 см, 0

Вычислено, Х: С 66,54; Н 3,91

Вг 14,76; О 8,87; S 5,92 .

C Н ВгО $ (мол. масса 541 45) 30 21 "

Найдено, I: С 66,43; Н 3,82,"

5r 14,73; S 5,80.

Пример 5, ((Бром-4 -бифенил4)-3-гидрокси — 3-фенил-1) пропил-3гидрокси-4-2Н-(!)-бензотиопиран-он-2, (С„ 1: Вг0 $, мол. масса 543,46).

В реактор емкостью 250 мл помещают 7,9 г (0,0146 моль) продукта примера 4, 70 мл этанола, 1,7 г (0,043 моль) щелочи натрия в таблетках. Смесь доводят до 30 С и добавляют малыми порциями 1,1 г (0,0292 моль) боргидрида натрия. Затем оставляют на 2 ч при 30-35 С, фильтруют и фильтрат вливают в смесь

Н О вЂ” НС1 (600-30 мл ). Образовавшийся белый осадок сушат после очистки пропуском через колонку с кремнеземом и элюирования смесью циклогексан=CHC1 -MeOH: 125-75-25. Т.пл.

1 1 0-1 20 С.

ИК С=О.

Пример 6. ((Хлор-4 -бифенил4)-3-оксо-3-фенил-1) пропил-3-гидрокси-4-2Н(! 1-бензотиопиран- он-2.

Получают согласно примеру 4 из

8,7 r (0,0273 моль) 3-(4 -хлор-4-бифенил )-1-фенил-3-пропенона и 5,3 r (0,03 моль) 4-гидрокси-2Н-(11-бензотиопиран-2-она.

После очистки в толуоле получают целевой продукт в виде твердого белого вещества. Т.пл. 171 -3 С.

ИК С=О:1590 см

Вычислено, Е: С 72,50; H 4,26;

Cl 7,13; О 9,66; $ 6,45

С,Н ti C10y S (мол. масса 496,99)

Найдено, 7.: С 72,76; Н 4,37;

Cl 7,25; S 6,21.

Пример 7, ((Хлор-4 -бифенил4)-3-гидрокси-3-фенил-1) пропил-3гидрокси-4-2Н-(11-бензотиопиран-2-он, Готовят согласно примеру 5 из

8 г (0,0161 моль) продукта примера

6, 1,9 г (0,0474 моль) щелочи натрия в таблетках, 50 мл диметилформамида, 10 мл воды и 1,2 r (0,032? моль) боргидрида натрия. Получают целевой продукт бежевого цвета. Т.пл. 105125=С (разложениеj.

ИК С=О:1585 см

Вычислено, X: С 72,20; Н 4,65;

Cl 7,11; S 6,42; О 9,62

С „Н,C10 (мол, масса 499)

Найдено, /.: С 72,24; Н 5,01;

Cl 7,17; $ 6,21Пример 8, (Бром-4 -бифенил4)-3-оксо-3-(тиенил-2) — 1)пропил-3гидрокси-4-2Н-(1)-бензотиопиран-2-он.

Готовят согласно примеру 4 из

11 г (0,03 моль). (бром-4-бпфенил-4)3-(тиенил-2)-1-пропенон-3 и 5,8 г (0,033 моль) гидрокси-4-2Н-(1)-бензотиопиран-2-она. Таким образом, 1373321

10/10

10/10

10/10

3 50

Соединение по

Продолжи- Смерттельность ность обработки, дн, Доза, ч, на млн примеру

Т а б л и ц а 3

10/10

Смертность

Гр одолжительность

Доза, ч. на

Соединение

10/10

50 назначения, дн. млн

10/10 40

10/10

20/20

10/10

50

11/20

10/10

10/10

50

10/10 50

9 (кумафен) 250

8/10

10 (тиокумафен) 5/10 55

20/20

15/20 путем перекристаллиэации из уксусной кислоты получают целевой продукт в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 140 -5 С.

ИК С=О:1600 см

Вычислено, Х: С 61,42; Н 3,50;

Br 14,60; S 11,71; О 8,77, C Н „ ВгО, S (мол. масса 547,47)

Найдено, Ж: С 61,65; H 3,52;

S 12,00.

Предлагаемые соединения обладают антикоагулирующими свойствами, как показывают результаты опытов, выполненных на крысах (Раттус Норвегикус). 1

Для этого была приготовлена приманка, содержащая 50 ч. на млн исследуемого вещества, путем пропитки вазелинсодержащего зерна смесью, состоящей из крахмала и исследуемого соединения. Эта приманка затем давалась в течение трех дней взрослым полевым крысам мужского и женского пола и по показателю смертности определялась активность.

Результаты испытания активности на крысах породы Раттус Норвегикус (вид, чувствительный к кумафену) приведены в табл. 1 и 2.

Т а б л и ц а 1

Испытания показали, что соединения приводили к 100Х-ной смертности

Раттус Норвегикус после одноразового npueua.

Т а б л и ц а 2

Соединение согласно примеру 1 по сравнению с его кислородсодержащим эквивалентом (А) (бром-4-бифенил-4 (З-тетрагидро-1,2,3,4-нафтил-l Д° .

3-гидрокси-4-2Н-(1)-бензопиран-2оном имеет активность, явно превосходящую активность последнего. Были проведены сравнительные опыты на крысак Раттус Раттус (вид, стойкий к кумафену), Мус Мускулюс (вид, чувствительный к кумафену) и Мус Мускулюс (вид, стойкий к кумафену), Результаты опытов на породе Раттус Раттус (вид, стойкий к кумафену) приведены в табл. 3.

Результаты опытов на породе Мус

Мускулюс (вид, чувствительный к кумафену) приведены в табл, 4.

Таблица 4

Результаты опытов на породе Мус

Мускулюс (вид, стойкий к кумафену) приведены в табл. 5.

Т а б л и ц а 5

Продолжи- Смерттельность ность назначения, дн, Соединение

10/10 формула изобретения

7/10

Анализ таблиц показывает, что в случае соединений, соответствующих где

О

Вг

ВГ путем вэаимодействия гидрокси-4-2Н-1- с производи производным нафтола общей формулы бенэотиопиран-2-она в случае

OH где

О

О

ВГ Ai —

Br; О О О Вг

Доза, ч, на млн

0Н

©.

1373321 8 формуле (I), присутствие бензотиопиранового цикла приводит к активности большей, чем у бензопирановых ана" логов °

Соединения 1 обладают меньшей токсичностью по сравнению с их кислородными гомологами в отношении других

10 видов животных и высокой родентицидной активностью.

Способ получения производных 4гидрокси-2Н-1-бенэотиопиран-2-она общей формулы.в среде уксусной кислоты в присутствии серной кислоты при 110 С, в случае

1373321 с производным пропенона общей формулы

Я О

Н А1

Cl где Ar имеет указанное значение

1 соединения формулы (1), где — Q ИЛИ S в среде этанола в присутствии пиперидина при кипении реакционной смеси с последующим восстановлением, в случае

ВГ с боргидридом натрия.

Составитель В.Нохрина

Редактор С.Пекарь Техред M.Äèäûê Корректор И,Муска

Заказ 503/58

Тираж 370 Подписное

ВНИИ11И Государственного комитета СССР

IIo делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4