Способ получения полициклических гидразонов 3- формилрифамицина или их солей

Авторы патента:

A61K31/395 - с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины (рифампин A61K 31/496)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению полициклических гидраз онов 3-формилрифамицина формулы н /ЛЬУ N-/ Ri{-CH l --N(A)N-(C,H2) «.н „ н где R, - водород или С,-С,-алкил; m - целое число от О до 2; п - целое число от О до 2; X - С,-С -апкилиденовый или С,-Сэ-алкоксиметиленовый остаток, У - С1-Сз-алкилиденовый остаток, -алкоксиметиленовый остаток, ОКСИ-, тиоили замещенная иминогруппа формулы -NCR)-, где RO - С -С -алкил или циклопентилрадикал; X и У совместно означают 1,2-циклогексилен или 2-фениленовый остаток -и Rif означает рифамицин S Ш1И SV, или их солей, обладающих противотуберкулезной активностью . Цель - разработка способа получения новых производных рифамицина. Целевые соединения получают взаимодействием 3-формилрифамицина формулы Rif-CH 0, где Rif указано выше, с соответствуюзим N-аминопиперазином в инертном органическом растворителе при (-20) - (+50)°С с последующим выделением целевого продукта, или соединение формулы (I) , находящееся в форме гидрохинона, обрабатывают окислителем, или соединение формулы (I), находящееся в форме хинона, обрабатывают восстановителем , и/или находящееся в свободной форме соединение формулы (I) переводят в его соль, или соединение формулы (I) выделяют в свободном состоянии из его соли. Новые соединения превосходят рифампицин по активности и времени пребывания в организме . 1 табл. g сл со оо со го i см

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3785903/23-04 (22) 31.08.84 (31) 4802/83 (32) 01.09.83 (33) СН (46) 07.02.88. Бюл. У 5 (71) Циба"Гейги АГ (СН) (72) Петер Тракслер (СН) (53) 547.898(088.8) (56) Патент Великобритании

11 1478563, кл. С 07 D 498/08, опублик. 1977, Патент Швейцарии Ф 628347, кл. С 07 D 498/08, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРАЗОНОВ 3-ФОРМИЛРИФАМИЦИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению полициклических гидраэонов 3-формилрифамицина формулы (n m

НН ви-сн= am(c,„н„1

Б1нн Н где R вЂ” водород или С,-С -алкил;

m - целое число от 0 до 2; п - целое число от 0 до 2; X вЂ” - С,-С "алкилиденовый или С,-С -алкоксиметилено„SU ÄÄ 1373324 А 3 (51)4 С 07 D 498/08, А 61 К 31/395 вый остаток, У вЂ” С 1-С -алкилиденовый остаток, С "С -алкоксиметиленовый остаток, окси-, тио- или замещенная иминогруппа формулы -N(R )-, где Ra вЂ” С„-С -алкил или циклопентилрадикал; Х и У совместно означают 1,2-циклогексилен или 2-фениленовый остаток -и Rif означает рифамицин S или SV или их солей, обладающих противотуберкулеэной активностью. Цель вЂ” разработка способа получения новых производных рифамицина. Целевые соединения получают взаимодействием 3-формилрифамицина формулы Rif-СН=О, где Rif указано выше, с соответствуюзим N-аминопипераэином в инертном органическом растворителе при (-20) вЂ” (+50) С с последующим выделением целевого продукта, или соединение формулы (I) находящееся в форме гидрохинона, обрабатывают окислителем, или соединение формулы (I), находящееся в форме хинона, обрабатывают восстановителем, и/или находящееся в свободной форме соединение формулы (I) переводят в его соль, или соединение формулы (I) выделяют в свободном состоянии из его соли. Новые соединения превосходят рифампицин по активности и времени пребывания в организме. I табл.

1373324

10 где R

15 и

Х сн сн сн

Л! !.}13 СН3 СН

ИЛИ о-с вЂ” со он

Снэ (В1Е Я ) () вЂ” с вЂ” со о !

3 (ру ф

Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина - конкретно к способу получения полициклических гидраэонов 3-формил5 рифамицина общей формулы водород или С,-С -алкил;

" целое число от 0 до 2; целое число от 0 до 2; алкилиденовый остаток с

1-3 атомами углерода или или их солей, обладающих противотуберкулезной активностью, Цель изобретения вЂ” получение но35 вых производных рифамицина, обладающих более продолжительным временем проявления противотуберкулезной активности, чем иэвесьный структурный аналог вЂ” рифампицин, Пример 1. Гидразон 3-формилрифамицина SV с 3-аминопергидро-1H-пиридо(1,2-a)пиразином.

Раствор 5 r 33-формиприфамицина

SV в 100 мл тетрагидрофурана смеши- 45 вают с раствором 1,6 г 3-аминопергидро-!Н-пиридо(1,2-а)иираэина в

10 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 6 мин смесь перемешивают при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком

50 слое к этому моменту весь 3-формилрифамицин SV израсходован. Реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего полученный остаток раст55 воряют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами углерода в алкоксиле;

У - алкилиденовый остаток с

1"3 атомами углерода, алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами углерода в алкоксиле, окси-, тио- или замещенная иминогруппа формулы N(R,), в которой R вЂ” С -С -алкил

О 1 4 или циклопентилрадикал, или Х и У совместно обозначают 1,2циклогексилен или о-фениленовый ос" таток, Rif вЂ” остаток, отвечающий формулам результате получают неочищенный гидразон с практически количественным выходом. После кристаллизации продукта иэ этилового эфира уксусной кислоты получают оранжево"красные кристаллы указанного в заголовке соединения, которые плавятся довольно нечетко с разложением. Хроматография в тонком слое с применением смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1):Rf = 0,6; массспектр (CDL/СН, отрицательный):

М" = 862 (молекулярный вес, рассчитанный для С, Н Н О, = 862).

61 +

Вышеуказанная реакция может быть проведена при сохранении соотношения двух исходных материалов с получением того же самого выхода целевого продукта при следующих условиях. а) В тетрагидрофуране (ТГФ) при

0 С продолжительность реакции 15 мин. б) В смеси из ТГФ и хлористого метилена = 1:l (об./об.) при -20 С по данным хроматографии в тонком слое реакция завершается после 1,5 ч. в) При применении диоксана вместо

ТГФ при условиях согласно ь и Б достигаются те же самые результаты.!

373324

r) В метаноле при 50 С (с добавлением по каплям раствора N-аминосоединения к раствору альдегида в метаноле при 50 С) реакция проходит практически мгновенно. д) В этилацетате при 50 С - осуществление аналогично ° е) В диэтиловом эфире при температуре кипения реакционной смесивЂ” осуществление аналогично ж) В хлористом метилене при температуре кипения вЂ” осуществление аналогично ъ. з) В N,N-диметилформамиде при комнатной температуре, продолжительность реакции 8 мин. Продукт обрабатывают путем упаривания в вакууме, разбавления концентрированного раствора с 10 ч. воды и экстрагирования продукта с хлористым метиленом. и) Аналогично, но в диметилсульфоксиде ° й) В смесь 5 r 3-формилрифамицина SV и 1,7 г гидрохлорида N-аминопипераэина в 120 мл ТГФ добавляют

2,0 мл N-этилпиперидина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем обрабатывают аналогично способу главного пункта формулы изобретения.

А. Натриевую соль укаэанного в заголовке соединения получают посредством того, что 3 г полученного выше свободного гидразона растворяют в 10 мл диоксана, Приготовленный раствор смешивают с раствором 0,929 г кислого углекислого натрия в 10 мл воды, после чего полученньи раствор подвергают лиофилизации.

С целью выделения гидразона $Ч иэ соли можно применять следующий общий способ.

При температуре между 0 С и комнатной эа счет добавления около

57.-ного водного раствора лимонной кислоты устанавливают рН концентрированного водного раствора соли не менее 4,5 и реакционную массу несколько раэ экстрагируют хлористым метиленом. После отгонки растворите50 ля в вакууме получают целевой гидразон в свободном виде с практически количественным выходом; при желании

его можно дальше очистить по обычным методам. Вместо лимонной кислоты также можно испольэовать нелетучую органическую кислоту, в частности винную кислоту или, предпочтительно, аскорбиновую кислоту, или неорганическую кислоту, например разбавленную фосфорную кислоту или серную кислоту. По этому способу из названной выше соли натрия получают свободный гидразон, который вполне идентичен с продуктом согласно основному способу изобретения, В ° Окисление до хинона.

Раствор 2 г гидразона 3-формилрифамицина SV с 3-аминопергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразином (получен по аналогии с описанным выше) в 50 мл хлористого метилена интенсивно перемешивают в течение 2 мин с порошкообразной двуокисью марганца при комнатной температуре, Твердую фракцию отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха ° В результате получают 2 г гидразона 3-формилрифамицина Я с 3-амино-пергидро-!Н-пиридо(1,2-а)пиразином в виде аморфного " окрашенного в сине-черный цвет твердого вещества без четкой температуры плавления. Молекулярный вес, в соответФ ствии с масс-спектром, (MH = 861), соответствует теоретическому значению, рассчитанному для С H, N, О,, С ° Гидрохлорид соединения, полученного по примеру В, получают следующим образом, Раствор 1 г гидра" эона 3-формилрифамицина S и 3-амино-пергидро-!Н-пиридо(1,2-а)пираэина в 20 мл хлористого метилена насыщают сухим хлористым водородом, охлаждая смесь до 0 С. Реакционную смесь в вакууме упаривают досуха при температуре не более 10 С, смешивают с

10 мл хлористого метилена, а растворитель опять удаляют из смеси в вакууме при указанных выше условиях.

Полученная аморфная масса представляет собой гидрохлорид исходного соединения (количественный выход).

Анализ: для С„ H,N О„,Cl (896,5) рас считано 3,96X Cl, найдено 4,22Х. С1, D. Восстановление хинона с получением гчдрохинона, Раствор 0,5 г гидразона 3-формилрифамицина S и 3-амино-пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина в 20 мл хло" ристого метилена встряхивают с несколькими порциями ЗХ-ного водного раствора аскорбиновой кислоты так, что цвет органического слоя становится оранжево-красным, 3а счет выпаривания растворителя в вакууме получают микрокристаллический гидра1373324

30 эон 3-формилрифамнцип SV с 3-амипо-пергидро-!Н-пиридо(1,2-а)пиразином, который по всем физическим свойст33ам идентичен с полученным по основному способу соединением.

Аналогичную реакцию можно также осуществлять с использованием водного раствора ферроцианида калия.

Пример 2. Гидразон 3-фор" )p милрифамицина SV с 3-аминопергидропирроло(1,2-а)пиразином.

Раствор 2 г 3-формилрифамицина

SV в 200 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,94 г 3-аминопергидропирроло(1,2-а)пиразина в

10 мл тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком 20 слое к этому моменту весь 3-формилрифамицин изрлсходовлн. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и уплривлют, В результате получают неочищенный гидразон практически с количественным выходом. После перекристаллизации IIoлученного продукта из диэтилового э<1>IIpa получают оранжево-красные кристаллы указанного в заголовке соединения, температура плавления которых составляет 210 С о 35 при медленном разложении. Хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового cI IIp I a (9: 1): Rf = О, 55. Масс- 4 спектр (DC1/СН, отрицательный): М =

848 (молекулярный вес, рассчитанный для С H N 0„ = 848).

Пример 3. Гидразон 3-формилрифамицина БЧ с 3-амино-8-метилпер45 гидро-)Н-пиридо(1,2-а)пиразином.

Расчвор 2 г 3-формилрифамицина БЧ в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,86 г 3-амино-8-метилпергидро-lН-пирпдо(1,2-а)пиразина в

10 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 10 мин смесь перемешивают при ко". латной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое весь 3-формилрифамицин БЧ израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего полученный остаток раст" воряют в хлористом метилене. Opraническую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают, В результате получают неочищенный гидразон с практически кэличественным выходом, который в результате хроматографии на силикагеле разделяют на два индивидуальных стереоизомера, Полученные стереоизомеры подвергают дополнительной очистке с помощью перекристаллизации иэ смеси ацетона, диэтилового эфира и гексана °

Оба изомера имеют аналогичные масс-спектры: (FAB положительный):

MH = 877 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н N О = 867).

Н 4 И

Изомер А: т. пл. 183-192 С (разложение); хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта(9:1):

:Rf = 0,58. Выход 387..

Изомер В: т. пл. 166-190 С (медленное разложение); хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:)):Ы = 0,55. Выход 47Х.

Для получения 3-амино-8-метилпергидро-lН-пиридо(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, например 8"метилпергидро-ill-пиридо(1,2-а)пиразин, в соответствии с примером 1, методики с и 6 последовательно может быть подвергнут нитрозированию и восстановлению, Указанное последним соединение может быть получено из этилового эфира 2-метил-6-пиперидинкарбоновой кислоты способом Freed u Day.

Пример 4, Гидразон-3-формилрифамицина SV с 3-амино-7-этилпергидро")H-пиридо(1,2-а)пиразином.

Раствор 3 г формилрифамицина SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,41 г 3-амино-7-этилпергидро-lН-пиридо(1,2-а)пиразина в

10 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 20 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое к этому моменту весь 3-формилрифамицин БЧ израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривлют. В результате получают неочи1373324

20 щенный гидразон с практически количественным выходом, который с помощью хроматографии на 200 г силикагеля разделяют на два аморфных сте5 реоиэомера указанного в заголовке соединения. Оба изомера дают аналогичные масс-спектры (FAB, отрицательный):(М-Н) = 889 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н N40 = 890). ц с 4 Л

Изомер А: т. пл, 173-177 С (раз" лагается); хроматография в тонком слое при применении смеси этилового эфира уксусной кислоты и цикло" гексана (2:1): Rf = 0,19. Выход 727..

Иэомер В: т. пл, 173-180 С (разлагается); хроматография в тонком слое при применении смеси этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана (2:!):Rf = 0,31. Выход 19Х.

Укаэанный последний иэомер может быть разделен с помощью фракционированной кристаллизации на два диас" тереомера В, вЂ” т, пл. 170-175 С и

В - т. пл, 205-210 С. Индивидуальные диастереомеры имеют те же фарма" кологические свойства, как их смесь (табл. 2).

Для получения 3"амино-7-этилпергидро-lН-пиридо(1,2-а)пираэина, примененного в качестве исходного вещества, например 7"этилпергидро"1Н"

-пиридо(1, 2-а)пиразин, в соответствии с примером 1, методики а и ь последовательно может быть подверг35 нут нитроэированию и восстановле.вЂ” нию. Указанное последним соединение может быть получено из этилового эфира 3"этил-6"пиперидинкарбоновой кислоты способом Freed u Day.

Пример 5. Гидразон 3-формилрифамицина SV с 3-амино-2-метилпергидро-lН-пиридо(1,2-а)пираэином, Раствор 20 r 3-формилрифамицина

SU в 500 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 5,8 г 3-амино-2-метилпергидро"1Н-пиридо(1,2-а)пиразина в 20 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 10 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной

50 температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое к этому моменту весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон, который с помощью хроматографии на колонке, заполненной 1,5 кг силикагеля, разделяют на 4 стереоизомера (А,В,C D) укаэанного в заголовке соединения.

Выход 14, 31, 8, т.е. !97 изолированных продуктов. Все изомеры дают аналогичные масс-спектры (FAB, отрицательный): (М-Н) = 875 (молеку" лярный вес, рассчитанный для

С4 Н N Оц, = 876).

Изомеры охарактеризованы следующими данными: хроматографию в тонком слое производят при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1) в качестве элюирующего средства (табл. 1), Натриевую соль изомера В получают посредством того, что раствор

2,5 г изомера В смешивают с водным раствором 0,24 г кислого .глекислого натрия, после чего раствор подвергают лиофилизации.

Эту натриевую соль аналогично указанному в примере IA общему способу превращают в свободный изомер В, т. пл. 172-178 С (разложение) с выходом 967.

Для получения 3-амико-2-метилпергидро"1Н-пиридо(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 2-метилпергидро-lН-пиридо(1,2-а)пираэин, в соответствии с примером 1, методики л и ь, подвергать последовательно нитрозированию и восстановлению.

Пример 6. Гидраэон 3-формилрифамицина SV с 3-аминопергидро-1Н-пираэино(1,2-а)хинолином.

Раствор 5 r 3-формилрифамнцина SV в 150 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 3,48 г 3-аминопергидро-1Н-пиразино(1,2-а)хинолина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 5 мин смесь перемешивают при комнатной температуре, причем по данным хроматографии и тонком слое к этому моменту весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный растворитель упаривают в вакууме, после чего полу" ченный остаток растворяют в хлористом метилене, Органическую фазу два раза промывают разбавленным возным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают, неочищенную смесь 4-стереоизомерных

1373324

10 гидразонон, из которой н результате хроматографии на колонке с 200 г силикагеля выделяют дна стереоизомера (А и В) указанного н заголовке соединения в чистой форме. Оба стереоиэомера дают аналогичные массспектры (FAB, отрицательный):(M-Н)

915 (молекулярный вес, рассчитанный для С„Н„Ю Оц = 916) . Иэомер А: lp т. пл. 155-170.С (разложение); Rf

=0,5. Выход 35 . Изомер В: т. пл.

168-180 С (разложение); Rf = 0,42.

Выход 21 . Хроматографию в тонком слое осуществляют при применении н !5 качестве системы растворителей смеси хлористого метилена и метилового спирта (9 1).

Для получения 3-аминопергидро-1Н-пиразино(1,2-а)хинолина, приме- 2р ненного в качестве исходного вещества, можно, например, пергидро-1Н-пираэино(1,2-а)хинолин, н соответствии с примером 1, методики q и Ь, последовательно подвергать нитрози- 25 ронанию и восстановлению. Указанное последним соединение получают из

2, 3,4,4а,5,6-гексагидро-ill-пираэино(1,2-а)хинолина, посредством ката«литического гидрирования н присутствии оксида ппатины н ледяной уксусной кислоте.

П, р и м е р 7. Гидразон 3-формилрифамицина SV с З-амино-2,3,4,4а, !

5 6-гексагидро-1Н-пиразино(1 2-а)

l Э

35 хинолином.

Растнор 2,5 г 3-формилрифамицина БЧ в 50 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 0,57 г 3-амино-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-lН-пирази- 40 но(1,2-а)хинолина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 10 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, причем к концу этого периода по данным хроматографии 45 в тонком слое весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки ректификационный раствор упаривают н вакууме, и полученный остаток растворяют в хлористом метиле50 не. Органическую фазу дна раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают.

В результате получают неочищенный гидразон, после перекристаллиэации которого из смеси диэтилового эфира и гексана получают кристаллическое соединение, указанное в заголовке.

Выход 86 ; т. пл. 173-180 С (раэложение); хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1):Rf = 0,60, Масс-спектр (DC1/CH, отрицательный): Н = 910 (молекулярный вес, рассчитанный для

С Н,N О, = 910), Для.получения З-амино-2,3 4 4а, 5,6-rексагидро"1Н"пиразино(1,2-а)хинолина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 2,3,4,4а,5,6-гексагидро-lH-пиразино(1,2-а)хинолин, в соответствии с примером l, методики а и ь, подвергать последовательно нитрозированию и восстановлению.

Пример 8, Гидраэон 3-формилрифамицина SV с 6-аминопергидропиразоло(2,1-с)-п-тиаэином, Раствор 3 г 3-формилрифамицина SV в 50 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,0 г 6-аминопергидропираэоло(2,1-с)-п-тиазина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре н течение 10 мин, причем к концу этого периода по данным хроматографии н тонком слое весь

3-формилрифамицин SV израсходован °

С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют н хлористом метилене, Органическую фазу дна раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидраэон, после перекристаллиэации которого из смеси ацетона, диэтилоного эфира и гексана получают кристаллическое соединение, ука" занное в заголовке. Т. пл. 173181 С (разложение); выход 79,Rf

0,71 (хроматография н тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилоного спирта (9:1).

Масс"спектр (FAB, отрицательный): (M-H) = 879 (молекулярный нес, рассчитанныи для С 5HÐ4 01 S = 880) .

Для получения 6-аминопергидропиразоло(2,1-а)-п-тиаэина, примененного н качестве исходного вещества, можно, например, пергидропиразоло (2,1-с)-п-тиаэина, н соответствии с примером 1, методики а и, последовательно подвергать нитроэиронанню и восстановлению. Указанное последним соединение получают иэ

1373324

55 этилового эфира тиоморфолин-2-карбоновой кислоты.

Пример 9, Гидразон 3-формилрифамицина SV с 3-амино-6-метилпергидро-lН-пиразино(1,2-а)пиразином °

Раствор 3 г 3-формилрифамицина SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 2,04 г 3-амино-6-метилпергидро-lН-пиразино(1,2-а)пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

I5 мин, причем по данным хроматогра" фии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин SV израсходован, С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидраэон, после перекристаллизации которого из смеси ацетона и диэтилового эфира получают кристаллическую смесь двух стереоизомеров укаэанного в заголовке соединения с выходом 87Х. Т. пл.

170 С (разложение), хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1) двух продуктов : Rf

0,47 и Rf = 0,41. Масс-спектр (FAB, отрицательный): (M-H) =876 (молекулярный вес, рассчитанный для

С Н И,.О, = 877) .

Для получения 3-амино-6-метилпергидро- I Н-пираэино (1, 2-а) пиразина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 6-метилпергидропиразино(1,2-а)пираэин в соответствии с примером 1, методики и Ь, последовательно подвергать нитроэированию и восстановлению.

Пример 10. Гидраэон-3-формилрифамицина SV с 3-амино-6-изобутилпергидро-lН-пираэино(1, 2-а) иразином.

Раствор 3 r 3-формилрифамицина

SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,73 г 3-амино-6-изобутилпергидро-lН-пиразино(1,2-а) пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, причем по данным хроматографии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин $Ч израсходован, С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене.

Органическую фазу два раза промывают водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон, после хроматографии которого на колонке с 200 г силикагеля получают 4,01 г очищенного соединения, укаэанного в заголовке. Т, пл. 163-170 С (разложение). Rf = 0,42 (хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1). Масс-спектр (FAB, отрицательный):(М-Н) =918 (молекулярный вес, рассчитанный для

С Н, Ч,О, = 919) .

Для получения 3-амино-6-иэобутилпергидро-lН-пиразино(1,2-а)пираэина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 6-иэобутилпергидро"1Н-пиразино(1,2-а) пиразин, в соответствии с примером

1, методики а и Ь, последовательно подвергать нитрозированию и восстановлению.

Пример 11 ° Гидразон 3-формилрифамицина SV с 3-амино-6-циклопентилпергидро-lН-пираэино(1,2-a) пиразином, Раствор 3 г 3-формилрифамицина SV в 50 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,8 г 3-амина-6-циклопентилпергидро-lН-пираэино(1,2-а) пиразинз в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин SU израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон с практически количественным выходом, который в результате хроматографии на 200 r силикагеля дает указанное в заголовке соединение, Масс-спектр (FAB, отрицательный): (M-Н) = 930 (молекулярный вес, рассчитанный для С H„N,0„= 9 ), 14

1373324

Для получения 3-амино-6-циклопентилпергидро" 1Н-пиразино (1, 2-а) пиразина, применяемого в качестве исходного вещества, можно, например, 6-циклопентилпергидро-1Н-пираэино (1,2-а) пиразин в соответствии спримером l,методики и и Ь,последовательно подвергать нитроэированию и восстановлению. 10

Пример 12. Гидразон 3-формилрифамицина SV с 6-аминопергидропираэино(2, l-с)-п-оксазином, Раствор 3 г 3"формилрифамицина SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,94 r 6-аминопергидропиразино(2,1-с)-п-оксазина в 10 мл гетрагидрофурана, после чеГо реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, причем по данным хроматографии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полу- 25 ченный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают, В результате получают неочищенный гидразон, после перекристаллизации которого из смеси этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана получают оранжево-красные хрястая.. ы укаэаш ого B .заголовке соединения. Выход 73%, Масс-спектр

35 (FAB, отрицательный): (M-H) = 863 (молекулярный нес, рассчитанный для

Для получения 6-аминопергидропи40 разино(2,1-с)-п-оксазина, примененного н Kr ueñòâå n(.:одного вещества, можно, например, пергидропираэино(2,1-с)-п-оксазнн, в соответствии с примером 1, методики получения а и Ъ, последовательно подвергать нн! pоэиj)01занны и БО(станОHJleнию °

Указанное последним соединение получают иэ этилового эфира морфолино-2-карбоновой кислоты способом Freed

50 и Day, Пример 13. Гидразон 3-формилрифамицина SV и 3-амино-7-метоксипергидро-lН-пиридо(1,2-а)пиразина.

Раствор 3 г 3-формилрифамицина БЧ в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,37 r 3-амино-7-метоксипергидро-1Н-пиридо(1,2-a)пираэина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре н течение

60 мин, причем по данным хроматографии н тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин SV израсходован ° С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают ° В результате получают неочищенный гидраэон, после хроматографии которого на колонке с 200 г силикагеля получают 3,72 r очищенное соединение, укаэанное в заголовке. Масс-спектр (FAB, отрицательный):(М-Н) = 891 (молекулярный вес, рассчитанный для

С4,Н,И,О„, = 892) .

Для получения 3-амино-7-метоксипергидро-lН-пиридо(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 7-метоксипергидро-1Н"пиридо(1,2-а)пираэин, в соответствии с примером 1, методики получения а и ь последовательно поднергать нитроэированию и восстановлению. Указанное последним соединение может быть получено из этилового эфира 2-метокси-6-пиперидинкарбононой кислоты, 1lоные соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают как хорошей противотуберкулезной активностью, которая, в частности 1n vivo, превосходит активность рифампицина, так и значительно большим временем пребывания в организме, как это может быть проиллюстрировано с помощью сопоставления следующих данных, представленных в табл. 2.

В табл. 2 номера примеров соответствуют номерам примеров получения соединений согласно изобретению, где приведены и полные химические обозначения соединений; тестовый организм: tlycobacterium

tuberculosis TBH R» минимальная тормозящая концентрация (MTK) (нормальная ингибирующая концентрация) в тесте на пластинке in vitro;

in vivo - тест (на мышах); введение р.о.; при аналогичном введении значение ЛД, всех веществ значительно выше 1000 мг/кг (ЛД, рифампицина составляет 885 мг/кг р.о. (мышь);

1373324

l6 п

10 2) сн сн си со ! НЗ Ъ СН3

СН3

ИЛИ

Q вЂ” С CO ()H

l ф gy) ()-С вЂ” (,O

СН3 (МУ

Т, пл,, С Rf

Изо» мер

45 период полураспада t/2; наивысшая концентрация С„,„, биологически активного вещества в плазме крови; вещество для сравнения: гидразон

3"формил-рифамицина SV с 1-амино"4метилпиперазином.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения полициклических гидразонов 3"формилрифамицина общей формулы О 2Ь1 12) R2{ CH=N NA М-(С »Н2,П2 в, ннн где К; вЂ” водород или алкил-С, -С ;

m вЂ” целое число от 0 до 2; или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 3-формилрифамицин формулы

Rif вЂ” СН = О (II) где Rif имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе при температуре от -20 до +5ООС с Nаминопиперазином формулы

„H (С„Н2„ -т,, Х нр-N N-(сн2„ 1 1 НН ко, орои R 1» и, m» Х и У принимают указанные для этих символов значения и целевой продукт или выделяют или соединение формулы (I) находящееся в форме гидрохинона, обрабатывают окислителем, или соединение формулы (I), находящееся в фор- целое число от О до 2;

- С -С -алкилиденовый или

1 Э алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами углерода в алкоксиле;

- С -С -алкилиденовый оста3 ток, алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами углерода в алкоксиле, окси-, тио- или замещенная иминогруппа формулы -N(R,)-, где Ro вЂ” алкил-С -С или циклопентилрадикал, 15 или Х и У совместно означают 1,2циклогексилен или о"фениленовый остаток;

Rif - остаток, отвечающий форму" лам ме хинона, обрабатывают восстанови35 телем, и/или находящееся в свободной форме соединение формулы (I) пе реводят в его соль или соединение формулы (I) выделяют в свободном состоянии иэ его соли.

Таблица!

А 176-182 (разложение) 0,44

В 172-178 (разложение) 0,41

С 155-190 (разложение) О, 35

D 170-190 (разложение) О, 32

1373324 (эалкца 2

Пример Биологически активное веиесгво формулы (3) R """R Н

Прогивотуаер" кулеэкая ак" тивкосгь тесФармакологическая кннетнка

Крысы товот.о органиэмэ

R3f j R 1m (I

t/2» C„, Ч мкг/мл

Нтк, квтм мкг/мл мг/кг