Способ получения производных бензоилмочевины (его варианты)

 

Изобретение относится к получению производных бинзоилмочевины (БМ) формулы HH-Qt-N Ж ;HO-H-(J;-A «ч «7 где R, - атом галогена; атом водорода или .галоид; R, и RS -атом водорода; - С, алкил или циклоалкил с 3-5 атомами углерода; А - незамещенный фенил, или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С -С4-алкш1а или С,-С4-гаЛоидалкила; Х-О, S, которые обладают акарицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве. Цель изобретения - разработка способа получения новых БМ. Получение их ведут из соответствующих производных анилина и изоцианата в органическом растворителе либо из соответствующих производных бензамида и анилина в инертном органическом растворителе а присутствии органического основания. 2 с. п. ф-лы, 6 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК ае а>

eCzrpJTc "

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV (21) 3751714/23-04 (62) 3698698/23-04 (22) 18.06.84 (23) 20.01.84 (31) 8300236 (32) 24.01.83 (33) NL

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTVI4 (46) 15. 02. 88. Бюл. и 6 (71) Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. (Ж) (72) Мариус Сандер Броувер и Арнольдус Корнелис Гросскурт (NL) (53) 547.495.2.707(088.8) (56) Патент Нидерландов NP 7105350, кл. А 01 N 9/12, опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОИЛМОЧЕВИНЫ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение относится к получению производных бинзоилмочевины (БМ) фо pMY JIbl

kg 4 C 07 С 127/22 A 01 N 47 28

В1

МН-СХ-М НО- - -А . 3 5 где R, - атом галогена; Н атом водорода или галоид; R и R> - атом водорода; R — С,-С алкил или циклоалкил с 3-5 атомами углерода„ А - незамещенный фенил, или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С, -С4-алкила или С С4 галоидалкила Х Оу Sу кото рые обладают акарицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве. Цель изобретения— разработка способа получения новых ф

БМ. Получение их ведут из соответствующих производных анилина и изоцианата в органическом растворителе либо из соответствующих производных бензамида и анилина в инертном органическом р растворителе в присутствии органического основания. 2 с.п. ф-лы, 6 табл.

1375124 где К, - атом галогена; 10

R - атом водорода или галоид; э и Rg атом водородае

R — алкил С,-С или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;

А — незамещанный фенил или фе- 15 нил, замещенный 1-.2 заместителями, выбранными из галогена, алкила Ci-С или галоидалкила С,-С, X-=0,Я, которые обладают акарицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве.

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных бенэоилмочевины, которые по сравнению с соединениями близкими по структуре имеют широкий спектр действия и повышенную акарицидную активность.

Примеры новых соединений бензоил- 30 мочевины, имеющих акарицидные свойства: (1) И-(2,6-дифторбензоил)-N- P(L-циклопропил-4-хлорбензилиденаминооксиметил)фенил)мочевина; 35 (2) N-(2,6-дифторбензоил)-N †(4(1-фенилпропилиденаминооксиметил)фенил)мочевина; (3) N-(2-хлорбенэоил)-N †.(4-(1фенилбутилиденаминоокснметил)фенил 1 40 мочевина; (4) N-(2,6-дифторбенэоил)-N"— - t4(1-фенилбутилиденаминооксиметил)фенил)-мочевина; (5) N-(2-хлорбензоил)-N — (4-(1- 4 фенил-2-метилпропилнденаминоокоиметил)-фенил)мочевина; (6) N-(2,6-дифторбензоил)-N †j4(-—

1-(4-хлорфенил)пропилиденаминооксиметил1фенил)мочевина;

50 (7) И- (2-хлорбенэоил) -И вЂ” (4- (1(4-хлорфенил)бутилиденаминооксиметил)фенил1мочевина; (8) N-(2,6-дифторбензоил)-N †(4(-—

1-(4-хлорфенил)бутилиденаминооксиметил)фенил1мочевина; (9) N-(2-хлорбенэоил)-N -4- (1-(4хлорбенил)-2-метилпропилиденаминооксиметил)1фенил1мочевина;

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоилмочевины общей формулы

Я1

СО-Щ<-Щ,— СИО-М -А

Ry Q Qg И/Э (10) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4(-—

1-(4-хлорфенил)-2-метилпропилиденаминооксиметил)-фенил мочевина; (11) И-(2-хлбрбензоил)- И -(4- 1(2,4-дихлорфенил)пентилидеминаминооксиметил) фенил) мочевина; (12} N-(2,6-дифторобензоил)-N - 4(- °вЂ”

1-(2,4-дихлорфенил)пентилиденаминооксиметил)1фенил)мочевина; (13) N-(2-хлорбензоил)-И -(4-f1(3,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил фенил мочевина; (14) N-(2,6-дифторбензоил)-N †(41-(3,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил -фенил)мочевина; (15) N-(2-хлорбензоил)-N — (4-(1(пиридил-2)бутилиденаминооксиметил)фенил1мочевина; (16) И-(2,6-дифторбенэоил)-И -j4(1-(пиридил-2) бутилиденаминооксиметил) фенил) мочевина, I (17) И-(2-хлорбензоил) -N — (4-(ф циклопропил-4-хлорбензилиденаминооксиметил) фенил) мочевина;, (18) N" (2, 6-дифторбенэоил) -N — (4(- —

1-(4-хлорфенил)этилиденаминооксиметил1 фен ил) меч евине;

1 (19) N-(2-хлорбензоил)-N -(4-(1фенилпропилиденаминооксиметил)фенил)мвчевина; (20) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4бензилиденаминооксиметилфенил)мочевина;

I (21) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4= (-—

1-(4-метилфенил)пентилиденаминооксиметил фенил)мочевина; (22) N-(2-хлорбензоил).1И - (4-{1(2,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил фенил)мочевина; (23) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4с

1-(2,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил}фенил мочевина; (24) N-(2,6-дифторбензоил)-И - f41- °

1- (3, 4-дихлорфенил) бутилиденаминооксиме ил фенил)мочевина; (25) N-(2-хлорбензоил)-И -(3-хлор4- (1-(2,4-дихлорфенил)бутилиденамино оксиметил)фенил)мочевина; (26) N-(2,6-дифторбенэоил)-N -(3хлор-4- (1-(2,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил)феннл)мочевина; (27) N-(2-хлорбензоил)-N — (4- j1(4-метоксифенил)бутилиденаминооксиметил)фенил)мочевина; (28) N-(2-хлорбензоил)-N — (3-хлор4-(1-фенилбутилиденаминооксиметил)фенил1мочевина;

1375124 (29) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(3хлор-4-(1-фенилбутилиденаминооксиметил)фенил)мочевина;

1 (30) N-(2-хлорбензоил)-N — (4-(1(4-метилфенил)пентилиденаминооксиметил фенил)мочевина; (31) N-(2,6-дифторбензоил)-N — C4(1-(4-трифторметилфенил)-2-метилпропилиденаминооксиметил)фенил)мочевина; (32) N-(2,6-дифторбензоил)-N — f4(1- (4-бромфенил) -2-метилпропилиденаминооксиметил) фенил)мочевина; (33) N- (2-хлорбензоил)-N — (4- (1- 5 (1-фенилбутилиденаминоокси)этил фенил1мочевина; (34) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4(1-(1-фенилбутилиденаминоокси)этил)фенил)мочевина; 20

f (35) N-(2,6-дифторбензоил)-N — (4(1-фенил-2-метилпропилиденаминооксиметил)фенил1мочевина; (36) N-(2-хлорбензоил)-N — (4- (!— (4-хлорфенил)пропилиденаминоокси- 25 метил) фе нил мо чев ин а.

Пример 1. Получение N-(2,6дифторбензоил) -N — (4- (о -цикло пропил4-хлорбензилиденаминооксиметил)фенил!мочевина (1). 30

36,6 r 2,6-дифторбензоилизоцианата в 50 мл сухого диэтилового эфира добавляют к раствору из 59,0 г 4-(oC— циклопропил-4-хлорбензилиденаминоок.симетил)анилина в 700 мл сухого диэтилового эфира с внешним охлаждением при температуре от 0 до 10 С. После перемешивания в течение 3 ч при 0—

10 С образовавшийся преципитат отстаивают, промывают простым диэтило- 40 вым эфиром и высушивают. Полученный продукт с выходом в 76,0 г хроматографируют над двуокисью кремния, в качестве элюента используют хлороформ. Полученный продукт выделяют с выходом в 60,7 r с чистотой по крайней мере 95Х. Полученный продукт имеет температурный интервал плавления

145-175 С включает син- и анти формы в приблизительно равных количествах. - Исходный анилин получают из соответствующего нитросоединения путем восстановления водородом в присутствии никеля Ренея, в качестве катализатора; смесь этилацетата и этанола в соотношении 2:1 по объему использу55 ют в качестве растворителя. 1-Нитро4-(e-Циклопропил-4-хлорбензилиденаминооксиметил)бензол приготовляют путем реакции (4-хлорфенил)-циклолро--. пилкетоноксима с 4-нитробензилбромидом в метаноле в качестве растворителя в присутствии метоксида натрия.

Реакцию можно также проводить в присутствии гидрида натрия в качестве основания в диметилформамиде в качестве растворителя.

Согласно указанному способу при необходимости вместо диэтилового эфира используют ацетонитрил в качестве растворителя и получают следующие соединения (см. табл. !).

Данные элементного анализа и выход в процентах представлен в табл.2.

Пример 2.- Получение N-(2,6Ф дифторбенэоил) -N — (4 (циклопропил-4eL-хлорбензилиден-амино-оксиметил)фенил- мочевины (1).

Раствор 7,85 r 2,6-дифторбензамида, 17,96 г 4-(<-циклопропил-4-хлорбензилиден-амино-оксиметил)-фенилизоцианата и 25 мл сухого пиридина в 250 мл сухого диэтилового эфира нагревают при 100 С при перемешивании в течение 24 ч.

После выливания на толченный лед с соляной кислотой образуется осадок, который отсасывают, промывают интенсивно водой, этиловым спиртом и диэтиловым эфиром, затем высушивают.

Получают целевой продукт с выходом

17,5 г (68K). Т.пл. 150-170 С, соотношение син/анти-форм 60:40. Аналогично получают следующие соединения (см. табл. 3).

Физические данные аналогичны описанным в табл. 1.

Полученные производные бензоилмочевины готовят в той или иной субстанции в соответствии с примером 3 и используют в качестве активного начала акарицидов.

Результаты, полученные при испытании согласно примерам 4-7, представлены в табл. 4-6, Пример 3. Приготовление раствора активного вещества, т.е. N(2,6-дифторбенэоил)-И вЂ” f4-(oL-циклопропил-4-хлорбензилиденаминооксиметил)фенил!мочевины, в смешивающейся с водой "жидкости".

10 г упомянутого вьппе активного вещества растворяют в смеси из 10 мл изофорона и приблизительно 70 мл диметилформамида, после чего добавляют простого полиоксиэтиленгликольрициi 375124 нилэфира в качестве эмульгатора в количестве 10 г. Соответствующим образом другие активные соединения получают от 10 до 20 "жидкостей". Соответствующим образом "жидкости" были получены в N-метилпирролидоне, диметилформамиде и смеси N-метилпирролидона и изофорона в качестве растворителей. 10

Приготовление раствора активного вещества в органическом растворителе.

200 мг активного вещества для испытания растворяют в 1 мл ацетона в присутствии 1,6 г нонилфенолполиоксиэтилена. После приливания к воде этот раствор можно испольэовать в качестве аэрозольной жйдкости.

Приготовление эмульгируемого концентрата активного соединения. 20

10 r активного вещества для испытания растворяют в смеси из 15 мл изофорона и 70 мл ксилола, к этому раствору добавляют 5 г смеси сложного полиоксиэтиленсорбитанового эфира 25 и алкилбензолсульфоната в качестве эмульгатора.

Приготовление диспергируемого порошка (несмачивающегося) из актив- . ного вещества. 30

25 r активного вещества для испытания .смешивают с 68 г каолина в присутствии 2 r бутилнафталинсульфо- . ната натрия и 5 г лигнинсульфоната.

Приготовление суспензионного концентрата (текучего) из активного вещества.

Смесь из 10 г активного вещества, 2,r лигнинсульфоната и 0,8 r алкилсульфата натрия заливали водой до 40 тех пор, пока общее количество не достигло 100 мл.

Приготовление гранул из активного вещества.

7 5 r активного вещества, 5 r 45 сульфитного щелока и 87,5 r молотого доломита смешали, после чего получившуюся смесь ввели в гранулярный состав посредством так называемого метода прессования.

Действие соединений на Tetranychus

cinnabarinus (паутинный клещик) представлено в табл. 4.

Действие соединений на Panonychus

u1mi (паутинный красный клещик) приведено в табл. 5.

Действие соединения на Tetranychus

urticae (клещик паутинный двупятнистый) приведено в табл. 6.

Пример 4. Подавление роста опухолевых клеток. о

После преинкубации при 37 С в течение 3 ч соединение для испытания добавили в количестве 5000 ч./мин в клетки меланомы В 16, растущих как монослой в ростовой среде. Эксперимент проводят три раза. Затем смесь инкубировали при 37 С в течение 20 ч.

После удаления ростовой среды и соединения для испытания промывают и добавляют свежую ростовую среду. Количество клеток определяли через 48 ч с начала инкубационного периода с микроклеточной Coulter Counter Р 1, что вызвало 58%-ное подавление роста клеток в сравнении с экспериментом без испытуемого соединения.

Таким образом, полученные соединения подавляют рост опухолевых клеток и обладают повышенной акарицидной активностью.

Из приведенных данных видно, что известные соединения при используемой дозе не проявляют активности.

ЛД для полученных соединений составляет >5000 мг/кг.

Формула и з о б р е т е н и я

1. Способ получения производных бензоилмочевины общей формулы I

9 " со-мн-сх-ю сно-н-с-А

2 15 где R — атом галогена;

Rz — атом водорода или галоид, К. и R — атом водорода;

К вЂ” С -С -алкил- или С -С -цике а 3 б лоалкил;

А — незамещенный фенил, или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С -С -алкила- или С -С -raf 4 1 4 лоидалкила, Х вЂ” кислород, сера, отличающийся тем, что анилин общей формулы II

А — С=Я-Π— CH NH

Ь 5 3 где К,К,R,А имеют указанные значения подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы III

1375124 1

СО"ЯСХ

В2

1 где R<

К и R5

Х

Таблица 1

Примечание

Т. пл., С

Соединение, N-

120

122

108,5

106,5

144,5

146,5

114

117

144

159

Смесь син-анти

Анти-форма

Сии- или анти-форма

153 .— 155

Син- или анти-форма

128 — 130

Син- или анти-форма где R,,R X имеют укаэанные значения, Э в инертном органическом растворителе.

2. Способ получения производных . бензоилмочевины общей формулы Т

В R3 6 4 атом гало ген а; атом водорода или галоид; — атом водорода; — С -С -алкил- или С -С

1 6 Э 3 6 циклоалкил; — кислород, сера; — незамещенный фенил, или фенил, замещенный 1-2 замес141 — 143

141 — 144,5

154,5 " 157,5

203 — 208

113 — 116

124 - 132 тителями, выбранными иэ .группы, состоящей из галогена, С,-С -алкила- или

С,-С4-галоидалкила-, отличающийся тем, что бензамид общей формулы II

1 где R u R имеют указанные значения, 4 2 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

rpe R, R4, Н., Х, А имЕют указанные значения, в инертном органическом растворителе в присутствии органического основания.

1375124

Продолжение табл. 1

139,5 — 141,5

128 - 130

182 -. 187

176 — 180

112 — 114

150 — 152

158 — 160

109 — 112

142 — 147

Вязкая жидкость

Смесь син-анти

18

20

22

24*

133 — 146

125 — 135

164 — 167

162 — 164

158 - 161

130 — 135

130 — 138

Анти-, син-Формы

27

29

207 — 210

107

117

137

36

153 — 161

* Соединение М 24: ЭПР(СОС1 )син: В (NH) 12,22; 9,20; анти: 8 (NH) 12,28; 9,15.

1375124

Таблица 2

Другие элементы

Соединение, N Выход, 7

62,05(61,98) 4,83(4,75) 8,64(8968) Cl 214,57(14,67) 61,61(61, 79) 4,60 (4,53) 8, 70(8,65)

61,92(61,98) 4,82(4,75) 8,74(8,68) Cl:14,61(14,67) 53

61,70(61,79) 4,49(4,53) 8,61(8,65) 10

58,64(58,59) 4,53(4,51) 7,92(7,89) С1 19,85(20,00)

58,48(58,43) 4,26(4,31) 7,91(7,86)

57,80(57,86) 4,28(4,24) 8,05(8,10) C1 20,46(20,54)

57,58(57,69) 4,12(4,04) 8,00(8,08) 27

12

13

14

63,79(63,93) 5,05(5,10) 12,37((12,43) Cl:7,83(7,88) 45

63, 70 (63, 72) 4,91 (4,87) 12,35(12,39) F: 8, 37 (8,41) 24

8, 75 (8, 71) Cl: 14,61 (14, 73) 62,30 (62,24) 4,42 (4 э 36)

60,36(60,33) 4,00(3,93) 82

9, 15 (9, 18) 67

66,28(66,13) 5,01(5,05) 9,59(9,64) Cl:8,08(8, 15)

64,43 (64,55) 4,09(4, 16) 10,21(10. 27) F: 9, 23 (9,29) 44

20

67,67 (67,64) 5,61(5,64) 8,74(8,77) F:7,87{7,93) 48

57,93(57,86) 4,26(4,24) 8,15(8,10) Cl:20,41(20,54) 22

57, 64 (57, 69) 4, 10 (4, 04) 8, 13 (8,08) 35

55,87(55,97) 3,87(3,92) 7,80(7,84) 39

64 62, 11(62,05) * 4,08(4, 14) 8,65 (8,69)

31 66,05(65,09) 4,72(4,80) 9,63(9,61) F:8,65(8,70)*

27 66,65(66,74) 5,37(5,34) 9,37(9,34) С1:7,86(7,90)

50 66,49(66, 52) 5, 18 (5,10) 9,21 (9, 31) F: 8, 35 (8,43)

45 66,63 (66, 74) 5, 25 (5,34) 9,30(9,34) С1: 7,83 (7,90)

35 61, 12 (61,08) 4, 17 (4,24) 8,93(8,91) !

1375124

Цродолжение табл. 2

25 54,21(54,25) 3,75(3,80) 7,53(7,59) Cf:25,49(25,68)

30 54, 16(54, 10) 3,65(3,61) 7,5 1(7,57) 25

65, 18 (65,07) 5,47(5,42) 8,82 (8,76) С1: 7,38 (7,40) 27

62,04(61,98) 4,80(4,75) 8,61(8,68) С1314,62(14,67)

61, 64 (61,79) 4, 46 (4,53) 8,67 (8,65)

67, 75 (67.85) 5 ° 92 (5.86) 8,72 (8,80) CI: 7,39(7,43)

60, 16 (60, 12) 4, 22 (4,24) 8, 11 (8,09) Р: 18, 19 (18, 30) 28

26

46

50

56, 72 (56, 60) 4, 18 (4, 15) 8,01 (7, 92) 32

67, 18 (67 31) 5 65 (5,61) 9 05 (9,06) С1 Ф 7,59 (7, 66) 44

67,14(67,10) 5,31(5,38) 9,10(9,03) F:8,12(8,17)

66 44(66 52) 5 17(5 10) 9 34(9 31) FÔ:8 38(8,43) 34

22

63 61,18(61,28) 4,50(4,47) 8,89(8,94) CI:15,04(15,11) 36

* В скобхах приведены найденные значения.

Таблица 3

Соединение, Ф

Соединение, Ф

Выход, Ж

Выход, 7

24

38

42

26

27

31

17

30

18

31

33

51

34

49

1375124

Таблица 4

Концентрация активного ингредиента, мг/л

-Х- I 1

Соедине ние, №

3 1 0,3

300

10О 1ОО

100

100 100

85 20

90 75

100

100

100

100

65 15

100

100

100

100

80

100

100

95

100

100 100

100 100

100

100

100

85

100

20

85

100

100 . 100

100

100

95

100 100

80 10

100 100

100 95

100 17

100

90

100

100

100

Известное*

0 0

* N-(2,6-дифторбензоил)-N --(4-бензилоксифенил)-мочевина. !! 375! 24

Таблица 5

Соединение, В

100

100 .

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

90

100

100

100

90

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

17

100

100

100

100

100

100

100

100

100

Извест ное *

Таблица 6

100 30 10 3 1 0,3

100

100 100

100

100

100

Заказ 621/57 Тиразк 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. У@город, ул. Проектная, 4

Соединение, У

Концентрация активного ингредиента, мг/л

300 100 30 10 3 1

100 95

100 100

Концентрация активного ингредиента, мг/л зоо (j о,з