Способ получения производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4- диона или их хлоргидратов
Изобретение касается получения производных 1,2-диаминоциклобутен- -3,4-дионов, в частности соединений общей ф-лы А-(снд,-г-(сн, х,1га-сн(1«лнс(о)-с(о), где R, и RjН или низший ал кил, или, когда Jl - Н, то RJ - аллил, пропаргил, бензил, пиридилметил; га О или 1; п 2 или 3; Z - сера или кислород; А - группы ф-Л 3 RitR5 cHi-f3-; о г р в снг-О- ; S )- , N где R, - Н или низший алкил; R и R,- метил или с азотом - гетероцикл: пир- РОЛИДИН-, метилпирролидин-, пиперидин- , 1,2,3,6-тетрагидропиридил-, С -Сд-метиленимин-, 3-азабицикло- - 3.2.23нонангруппа, или их хлоргидратов, являющихся Н2 -антагонистамн гистамина, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующего амина с 1.2-димeтoкcициклo- бyтeн-3,4-диoнoм и амина или продукта реакции двух последних веществ . Процесс ведут в среде метанола при температуре от 5°С до комнатной с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлоргидратов. Эффективное действие новых веществ при дозе 0,023- 0,8 ммоль/кг (против 3,8 ммоль/кг для известного циметидина) при низкой токсичности. 2 табл. СО со ел ю см
СОКИ СОВЕТСКИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к гьаткнту ф(Р 41 цъ щ ь q
I È, R3 в a„cv
R,,Васк, ВЗ 3 Ф5 Н2
R3 в врсн, 0
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTPM (21) 3458456/23-04 (22) 17.05.82 (31) 264533 (32) 18.05.81 (33) US (46) 15.02.88. Бюл. В 6 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Альдо Антонио Алджьери и Ронни
Рей Креншо (US) (53) 547.269.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.;
Химия, 1968, с. 498-502 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1, 2-ДИАМИНОЦИКЛОБУТЕН-З, 4-ДИОНА ИЛИ
ИХ ХЛОРГИДРАТОВ (57) Изобретение касается получения производных 1, 2-диаминоциклобутен- -3, 4-дионов, в частности соединений общей ф-лы где к, и К,"
Н или низший алкил, или.когда g< — Н, то К вЂ” аллил, пропаргил, бензил, пиридилметил; m = О или 1; n = 2 или 3;
Z — сера или кислород; А — группы ф-л
SU„„1375127 А 3 сю 4 С 07 С 149/14, 43/164, С 07 D 417/12, А 61 K 31/10//
//(С 07 D 417/12, 213458, 307;52) где R> — Н или низший алкил; R и К вЂ” метил или с азотом — гетероцикл: пирролидин-, метилпирролидин-, пиперидин-, 1,2,3,6-тетрагидропиридил-, С -Са-метиленимин-, 3-аэабицикло— (3.2. 21нонангруппа, или их хлоргидратов, являющихся Н -антагонистами, гистамина, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующего амина с 1.2-диметоксициклобутен-3,4-дионом и амина NHR R или продукта реакции двух последних веществ. Процесс ведут в среде метанола при температуре от 50С до комнатной с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлоргидратов. Эффективное действие новых веществ при дозе 0,0230,8 ммоль/кг (против 3,8 ммоль/кг для известного циметидина) при низкой токсичности. 2 табл.
1375127
Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона формулы I
В1 5
А-(СН2) д-Е- (СН21,-ЗН-Г=
0 — ЬО где R u R — каждый водород или низ! 1
1О ший алкил, пли когда R — водород, R— аллил, пропаргил или группа формулы
« СНг- ии . снг
N гдеш=Оили1;
n - =2 или 3;
Z — сера или кислород;
А — группа формулы
R3 g R3, Или СИ -11 У г г . У
5 O 5 Я
9
N — CH R ли -Ы, 5 R где R — водород или низший алкил;
R < и R — метил или вместе с атомом азота образуют пирролидин-, метилпирролидин-, пиперидин-, 1,2,3,6-тетрагидропиридил-, гексаметиленимин-, гептаме- 35 тиленимин-, октаметилениминили 3-азабицикло (3. 2. 2 нонангруппа, или их хлоргидратов, которые представляют собой Н -антагонисты гистамина, 40 ингибирующие выделение желудочной кислоты, и могут поэтому использоваться для лечения язв пищеварительного тракта.
Целью изобретения является раэра- 45 ботка способа получения новых соединений формулы I, которые бы обладали ценными фармакологическими свойствами.
Изобретение иллюстрируется примерами.
Пример 1. 1-Амино-2- (3-(3-пилеридинометилфенокси)пропиламино)— циклобутен -3,4-дион.
Раствор 3-(3-пиперидинметилфенок- 55 си)пропиламина, полученного из хлоргидрата (4,46 г, 13,9 ммоль), в 40 мл метанола добавляют сразу к раствору
1,2-диметоксициклобутен-3,4-диона (1,97 г, 13,9 ммоль) в 40 мл метанола, который охлаждают до 5 С посредством бани, содержащей воду со льдом. После выдерживания. в течение 2 ч прикомнатной температуре раствор охлажо дают до 5 С и пропускают через него избыток безводного аммиака в течение
5 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и фильтруют, получая
4,35 r продукта.
Полученный продукт (4>20 r, 12,2 ммоль) суспендируют в 40 мл
957.-ного водного раствора этанола и добавляют к полученному раствору при перемешивании 6,11 мл (12,2 ммоль) водного раствора 2,0 н. соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют, получая в результате 4,33 r целевого соединения в виде его хлоргидрата. (т.пл. 254-257 С).
Вычислено, 7.: С 60,90; Н 6,90;
N 11,06; С1 9,33.
c H „сгн,О, Найдено, 7: С 59 73; Н 6 97;
N 11,14; С1 9 36.
Пример 2. 1-амино-2- 2— ((5-диме тиламинометил-2-фурил)-метилтио) этиламино циклобутен-3,4-дион.
Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио) этиламина (2,89 r, 13,5 ммоль) в 30 мл метанола добавляют по каплям в течение 30 мин к охлажденному до 5 С раствору 1,2-диметоксициклобутен-3,4-диона (1,92 г, 13,5 ммоль) при перемешивании. Спустя 3 ч выдерживания реакционной смеси при комнатной температуре раствор о охлаждают до 5 С и пропускают через него избыток безводного аммиака в течение 5 мин. Реакционную сме сь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего фильтруют, получая 2,48 r целевого соединения, т.пл. 227-230 С (с разложением) .
Образцы для анализа получают в результате перекристаллизации из 95X.— ного водного раствора этанола, а затем — из метанола, после чего сушат в вакууме над Р 0 в течение 18 ч, получая целевое соединение в виде клейкого нераэрыхляемого твердоro вещества.
Спектр ЯМР (100 МГц). в дейтерированном (d-6) диметилсульфоксиде показывает наличие примерно 0,2 моль метанола.
1375127
Вычислено, Х: С 54,01; Н 6,32;
N 13,31; S 10,15.
С, Н, И 0 $0,2СН О
Найдено, 7: С 53,72; Н 6,07;
N 14,01; S 10,51.
Пример 3. 1-Амино-2- f2- f(5-диметиламинометил-2-тиенил)-метилтио1 этиламино циклобутен-3, 4-дион.
Раствор 2- E(5-диметиламинометил-2-тиенил)метилтио) этиламина (2,06 r, 8,94 ммоль) в 20 мл метанола добавляо ют сразу к охлажденному до 5 С раствору 1, 2 -диме токсициклобутен-2, 4-диона (1, 27 г, 8, 94 ммоль) в 20 мл мета- 15 иола. После выдерживания в течение
3,5 ч при комнатной температуре раствор охлаждают до 5 С и пропускают через него избыток безводного аммиака в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют, получая 2,66 r продукта ° В результате перекристаллизации из 957ного водного этанола получают целевое 25 о соединение, т. пл. 240-243 С (с разложением).
Вычислено, Ж: С 51,67; Н 5,88;
N 12,91; S 19,70.
СиН,э И 0 $ 30
Найдено, Х: С 51,60; Н 5 76;
N 12,97; $19,69.
Пример 4. 2- (2- ((5-Диметиламиноме тил-2-фурил) ме тилтио) этилами. но -1-метиламиноциклобутен-3,4-дион.
Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио) этиламина (2,89 r, 13,5 ммоль) в 30 мл метанола добаво ляют сразу к охлажденному до 5 С раствору 1,2-диметоксициклобутен-3,4- 40 диена (1, 92 r 13, 5 ммоль) в 50 мл метанола. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, о затем охлаждают до 5 С и пропускают через него избыток безводного метил- 45 амина в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток растирают с ацетонитрилом, затем фильтруют, получая 2,9 r неочищенного продукта. Этот продукт помещают на 40 r силикагеля (230-400 меш) и хроматографируют методом пластиночной хроматографии, используя в качест- ве градиентного элюента смесь метанола и ацетонитрила. Соответствующие фракции отгоняют досуха, объединяют в метанольном растворе, обрабатывают активированным углем, фильтруют и отгоняют метанол практически досуха.
Твердый продукт растирают с ацетонитрилом и фильтруют, получая целевое соединение, т.пл. 176-177,5 С.
Вычислено, : С 55, 71; Н 6, 54;
N 12,99; S 9,91.
С„нÄÄ N„O„S
Найдено, Х: С 55 4; Н 6, 39;
N13 14; S 1030.
Пример 5, 2-(2- f(5-Диметилами номе тил-2- тиенил) ме тилтио) э тиламино) — 1-ме тиламиноциклобуте н-3 4-диой.
Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-тиенил)метилтио) этиламина (1, 32 г, 5,73 ммоль) в 20 мл метанола добаво ляют к охлажденному до 5 С раствору
1,2-диметоксициклобутен-3,4-диона (814 мг, 5,73 ммоль) в 15 мл метанола.
После выдерживания раствора в течение
3,5 ч при комнатной температуре его о охлаждают до 5 С и пропускают через него избыток безводного метиламина в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 70 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют, получая 1;38 г продукта. После перекристаллизации из этанола получают целевое соединение, т.пл. 185187 С.
Вычислено, 7: С 53,07; Н 6,23;
N 12,38; S 18,89.
С,,Н,И 0 S, Найдено, 7 С 53, 18; Н 6, 21;
N 12,25; S 18,94.
Пример 6. 1 — Амино-2-(2- ((5диме тиламиноме тил-4-метил-2-тие нил)— метнлтио) этиламино) — циклобутен — 3, 4-дион.
Смесь 2- (5-диметиламинометил-4-ме тил-2- тиенил ) ме тилтио) э тилами на (3,0 r 12,3 ммоль) и 1-амино-2-метоксициклобутен-3,4-диона (1,56 г, 12,3 ммоль) в 50 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего фильтруют и получают 3,72 r продукта. После перекристаллизации иэ 95Х-ного водного этанола получают 3,1 г целевого соединения.
Полученный продукт (3,1 г, 9, 13 ммоль) суспендируют в 40 мл метанола и добавляют к полученной суспензии при перемешивании 1,52 мл водного 6,0 н. раствора соляной кислоты.
Реакционную смесь фильтруют и перекристаллизовывают твердый продукт из
1375127 метанола, получая в результате целевое соединение в виде соли (хлоргидрата) т. пл. 202-205 С.
Вычислено, : С 47,93; Н 5,90;
N 11,18; S 17,06, Cl 9,43.
Найдено, .: С 47,74; Н 5,79;
N 11,41; S 17,21; Cl 9,42.
Пример .7. 1-Амино-2- j2-((5-пиперидинометил-4-метил-2-тиенил)метилтио) этиламино нинлооутен-3, 4-дион.
Повторяют те же операции, что и в примере 6, за исключением того, что
2- ((5-диметиламинометил-4-метил-215
-тиенил)метилтио) этиламин заменяют на эквимолярное количество 2- ((5-пиперидинометил-4-метил-2-тиенил)метилтио) этиламина. Полученный продукт (3,64 r., 9,6 ммоль) суспендируют в 20
50 мл этанола и добавляют к полученной суспензии 4,8 мл водного н. раствора соляной кислоты. Реакционную смесь фильтруют и перекристаллизовывают твердый остаток из водного этанола,. в результате получают целевое соединение в виде соли (хлоргидрата), т.пл. 150-157 С.
Вычислено, : С 51,97; Н 6,30;
N 15,41; Cl 8,52; S 10,10.
С, Н,Н 0 8 йС1
Найдено (скорректировано на 1,58 . воды), : С 52,05; Н 6,33; N 15,24;
Cl 8,16; S 10,37.
Пример 8. 1-Амино-2- j(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино) циклобутен-3,4-дион.
Раствор 3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламина, полученного из хлоргидрата (43,37 r, 0,135 ммоль), в
250 мл метанола добавляют к суспензии 1-амино-2-метоксициклобутен-3,4-диона (1 7, 1 6 г, О, 1 35 ммоль) в 350 мл метанола и перемешивают при комнатной температуре. По истечении 22 ч
45 реакционную смесь фильтруют, получая при этом 38,0 r продукта.
Укаэанный продукт (38,0 r
0,111 моль) суспендируют в 375 мл водного 95 -ного этанола и добавляют к полученной суспензии при перемешивании 55 3 мл водного 2,0 н. раствора соляной кислоты. Реакционную смесь фильтруют, получая при этом 40,5 r целевого соединения в виде соли (хлор гидрата), которая идентична продукту, полученному согласно описанному в - примере 1 способу.
Указанный продукт подвергают дальнейшей очистке, растворяя его в ЗОЖном водном растворе этанола и фильтруя полученный раствор через фильтр, наполненный силикагелем и активированным углем, отгоняют растворитель и перекристаллизовывают получаемый при этом твердый продукт из водного раствора этанола, в результате получают хлоргидрат целевого соединения, т. пл. 257-259 С.
Вычислено, %: С 60,08; Н 6,90;
N 11,0; С1 9,33.
С Н И Оз НС1
Найдено, : С 59,82; Н 7,10;
N 10,87; Cl 9,47.
Пример 9. 1-Амино-2-(3-(3-диметиламинометилфенокси)пропиламино) циклобутен-3 4-дион, Смесь 3-(3-диметиламинометилфенокси)пропиламина (1,41 r, 6,77 ммоль) и 1-амико-2-метоксициклобутен-3,4-диона (0,86 г, 6, 77 ммоль) в 40 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего фильтруют реакционную смесь, получая в результате 1,95 r целевого соединения.
Полученный продукт (1,95 r, 6,43 ммоль) переводят в суспензию в
35 мл этанола и добавляют к полученной суспензии при перемешивании
3,21 мп 2,0 н. водного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь фильтруют и полученный твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, получая в результате соль (хлоргидрат)
Oл целевого соединения, т. пл. 205-207 С.
Вычислено, : С 56, 55; Н 6, 52;
N 12,37; Cl 10,43.
С„, Н„ 41,0, НС1
Найдено, %: С 56,25; Н 6,56;
N 12,36; Cl 10,37.
Пример 10. Повторяют методику, описанную в. примере 9, за исключением того, что 3-(3-диметиламинометилфенокси)пропиламин заменяют эквимольным количеством: а) 3-(3-пирролидинометилфенокси)пропиламина;
Ъ) 3- j3-(2-метилпирролидино)метилфенокси) пропиламина; с) 3- (3-(3-метилпирролидино)метилфенокси) пропиламина;
d) 3- (3-(4-метилпиперидино)метилфенокси)пропиламина;
e) 3-(3-морфолинометилфенокси)пропиламина;
1375127
Найдено (с учетом 0,261 воды), 7.:
С 60,43; Н 7,02; N 11,03; Cl 9,31;
d) 1-амино-2 — (3-(3-(4-метилпиперидин ) ме тилфенок си) пропиламино) циклобутен-3, 4-дион;
h) 1-амино-2- f3- (3-(1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил) ме тилфе нок си пропиламино1 циклобутен-3, 4-дион, т. пл. 213-55
215 С (с разложением);
i) 1-амино-2 — (3-(3-гексаметилениминометилфенокси)пропиламино) циклобуf ) 3- (3- (4-оксипиперидино) метилфенокси) пропиламина;
g) 3- (3- (N-метилпиперазино) метилфенокси) пропиламина:, 5
h) 3- (3-(1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил) метилфенокси) пропиламина;
i) 3- (3-гексаметилениминометилфенокси)пропиламина;
j) 3-(3-гептаметилениминометилфе- 10 нокси)пропиламина;
k) 4-(3 †пиперидинометилфенок)бу— тиламина;
1) 5-(3-пиперидинометилфенокси)пентиламина; 15
m) 3- (3-октаметилениминометилфе— нокси) пропиламина; п) 3- 13- (З-азабицикло(3,2.2)нон-3-ил)метилфенокси)пропиламина; о) 3-(3-(3-пирролино)метилфенокси)- 20 пропиламина и, соответственно, получают: а) хлористоводородную соль 1-амико-2- (3-(3-пирролидинометилфенокси)пропиламино) циклобутен-3,4-диона, 25 т.пл . 192,5-195 С.
Вычислено, 7: С 59,10; Н 6,61;
N 11,49; Cl 9,69.
Найдено (с учетом 0 55Х воды), Ж:
С 58,92; Н 6,63; N 11,61; Cl 9,41;
Ъ) хлористоводородную соль 1-амино-2-3(3-(2-метилпирролидино)-пропиламино циклобутеí-3,4-диона, т. пл.
210-212 С.
Вычислено, Е: С 60,08; Н 6,90;
N 1i,06; Сl 9,33.
C,„Н„ 1,0,. НС1 Найдено, 7: С 59, 97; Н 6, 92;
N 10,88; Cl 9,46. с) хлористоводородную соль 1-амино-2-(3-(3-метилпирролидино)метилфенокси)пропиламиноциклобутен-3,4-диона, т. пл. 184,5-187 С.
Вычислено, Ж: С 60,089 Н 6;90 45
N 11 06; Cl 9,33 °
С HzqN Oq НС1 тен-3,4 †ди, хлористоводородная соль, т. пл. 200 †2 С.
Вычислено, 7: С 60,98; Н 7,16;
N 10,67; Cl 9,00.
Найдено (с учетом 0,287 воды), 7:
С 61,25; Н 7,14; М t0 55; Cl 8,61;
j) 1-амина-2- (3-(3-гептаметилениминометилфенокси)пропиламино) циклобутен-3,4 †ди, температура плавления не определена, постепенное разложение приблизительно при 200-240 С.
Вычислено, 7.: С 67,90; Н 7,87;
N 11, 31.
С, Н zqN> О
Найдено, 7: С 66,44; Н 7,74;
N 11 331
m) 1-амино-2- (3-(3-октаметилениминометилфенокси)пропиламино) цикло— бутен-3,4-дион, температура плавления не определена.
Вычислено, Е: С 68,54; Н 8,11;
N 10,90.
С,Н„Мз Оз
Найдено, Е: С 68,42; Н 8,42;
N 11;10; п) 1-амино-2-3-13- (3-аза бицикло(3. 2. 2. ) ноя-3-ил) ме тилфе кок си) пропиламино циклобутен-3 4-дион, хлористоводородная соль, - т. пл. 1 62-1 64 С.
Пример 11. 1-Метиламино-2— (3- (3-пийе ридиноме тилфе но к си ) пропиламино) циклобутен-3, 4 — дион.
Раствор 3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламина (из дигидрохлорида, 3,21 r 10,0 ммоль) в 40 мл метанола прибавляют в раствор 1,2-диметокси— циклобутен-3,4-диона (1,42 r, 10,0 ммоль) в 40 мл метанола. После о выдерживания в течение 1 ч при 10 Си 30 мин при комнатной температуре о раствор охлаждают до 5 С и затем через него в течение 5 мин пропускают избыток безводного метиламина. Смесь перемешивают t 7 ч при комнатной температуре, по сле че ro фильтруют и получают 2,77 г продукта.
В продукт (2,77 г), суспендированный в 40 мп этанола, при перемешивании прибавляют 4,07 мл (8,1 ммоль) водного 2 н. раствора HCl и получают хлористоводородную соль целевого соединения, т. пл..194 †1 С.
Вычислено, Ж: С 60,99; H 7 16;
N 10,67.
С Н.N О. НС1
Найдено (с учетом 1,35 воды), /:
С 60,63; Н 6,96; N 10,71.
1375127
9
Пример 12, 2-(3-(3-Пиперидинометилфенокси(пропиламино)-1-) 3-пиридил) метиламиноциклобутен-3,4-дион.
Во спр ои з водят общую ме тодику при-; мера 11, за исключением того, что использованный в примере 11 метиламин заменяют на 1,08 г (10,0 ммоль)
3-аминометилпиридина. Сырой продукт помещают на силикагель (65 г, 230- 10
400 меш) и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью. метанол — метиленхлорид, со» держащей 17. NH Вычислено, 7.: С 69,10; Н 6,96; 20 N 12,89. СыHM И403 Найдено (с учетом 1,357 воды), 7: С 68,80; Н 7 03; N 12,74. Пример 13. 2-(3-(3-Пипериди- 25 нометилфенокси)пропиламино1-1-пропиламиноциклобутен-3,4-дион. Воспроизводят общую методику примера 11, за исключением того, что 30 использованный в этом примере метиламин заменяют на 4,0 мл (48,7 ммоль) пропиламина. Сырой продукт помещают на 60 r силикагеля (230-400 меш) и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью метанол — метиленхлорид. Соответствующие. фракции объединяют, твердый остаток перекристаллизовывают иэ метанола и получают целевое соединение, т.пл. 40 158-160 С. Вычислено, 7.: С 68,54; Н 8, 11; N 10,90. С Н,И0 Найдено, 7.: .С 68,11; Н 8,25; И 11,21. Пример 14. Воспроизводят общую методику примера 12, за исключением того, что вместо использованного в этом примере 3-аминометилпири50 дина используют следующие соединения в избыточном молярном количестве: a) этиламин; Ь) н-бутиламин; .с) аллиламин; d) пропаргиламин; е) бензиламин; f) 6-метил-3-аминометиппиридин и получают соответственно: 10 а) 1-этиламино-2-(3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино)циклобутен«3,4-дион; Ъ) 1-бутиламино-2- С3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино),циклобутен-3,4-дион; с) 1-аллиламино-2- (3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино) циклобутен-3,4-.дион, т. пл. 158-159 С. Вычислено, : С 68,90; Н 7,62; И 10,96. Сы Н И>0 з Найдено, %: С 68 81; Н 7,70; N 10,72; d) 2" (3- (3-пиперидинометилфенокси(пропиламино)-1-) 2-пропиниламино)циклобутен-3, 4-дион, т.пл. 158-160 С. Вычислено, %: С 69,27; Н 7,13; N 11,02. С n Hn ИъОъ Найдено, 7: С 69,26; Н 7,25; И 10,78; е) i-бензиламино-2- (3-(3-ниперидинометнлфенокси)пропиламино)циклобутен-3,4-дион, хлористоводородная соль, т. пл. 136-140 С. Вычислено, %: С 66,44; Н 6,86; N 8,94; Cl 7,54. С„Н„И,0, НС1 Найдено, %: С 65,41; Н 7,08; N 8,83; Сl 7,67. Пример 15. 1-Амино-2-(3-(6-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропиламино)циклобутен-3 4-дион. А. 2-Хлор-6-пиперидинометилпнридин. К раствору 2-хлор-6-метилпиридина (50,0 г, 0,392 моль) в 393 мл четыреххлористого углерода прибавляют И-бромсукцинимид (87,2 r, 0,49 моль) и 1,0 г перекиси бенэоила. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч затем охлажо Ф дают до 10 С и фильтруют. Затем охлажденный фильтрат медленно.обрабатывают пиперидином (83,5 г, 0,98 моль) и оставляют при перемешивании и комнатной температуре на 18 ч. После удаления гидробромида пиридина фильтрованием фильтрат концентрируют приблизительно до половины. объема и экстрагируют 6 н. НС1 (65 мл) и 3 í. НС1 (40 мл). Кислотные экстракты подщелачивают с помощью 407-ной гидрооки" си натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Растворитель выпаривают, остаток перегоняют и получают целевое соединение (выход 413) в виде I1 137512 бесцветного масла, т. пл. 101-103 C/ /0,45 мм рт.ст. Вычислено, .: С 62,71; Н 7,18; N 13,29; Cl 16,82. С «Н isC1N< Найдено, Х: С 61,71; Н 7 13; N 13,63; Cl 17,20. В. N- (3-(6-Пиперидинометил-2-пи- ридилокси)пропил)формамид. 3-Аминопропанол (12,84 г, 0,171 моль) прибавляют в суспензию минерального масла с 50Х гидрида натрия (7,96 r 0,166 моль) в 180 мл сухого ДМФ и смесь, нагревают до 80о 83 С. Раствор 2-хлор-6-пиперидинометилпиридина (34,0 r, 0,161 моль), полученного на стадии А, в 180 мл сухого ДМФ добавляют после этого по каплям и по окончании прибавления тем-20 о пературу поднимают до 125-128 С на 3 ч, а затем выдерживают смесь 17 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок соли удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают под ваку- 25 .умом. Маслянистый остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой, сушат и выпаривают растворитель. Остаток снова растворяют в ацетонитриле и экстрагируют skelly В. После 30 удаления раствори", ля сырое масло очищают хроматографией на 270 r силикагеля (230-400 меш) с использованием градиентного элюирования смесью ме,танол — хлористый метилен, выпаривают и получают указанный продукт в виде желтого масла, (21,63 r, 48,4 ). С. 3-(6-Пинеридинометил-2-пиридилокси)пропиламин. N- (3-(6-Пиперидинометил-2-пиридил- 40 окси)пропил формамида (19,6 г, 70,7 ммоль), полученного на стадии В, прибавляют к раствору 85Х-ных таблеток гидроокиси натрия (18,63 г, 0,332 моль) в 180 мл метанола и роост- 45 вор осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток частично очищают повторным растворением в приблизительно 180 мл смеси 20Х-ного метанола с хлористым метиленом и пропусканием через слой 38 г силикагеля. Силикагель дополнительно промывают 120 мл элюента и объединенные фильтраты выпаривают до масла янтарного цвета. Окончательную очистку проводят хроматографированием на 120 r силикагеля (230- . 400 меш) с использованием градиентно12 го элюирования смесью метанол — хло-. ристый метилен, содержащей 0,5 БНАМОН, Целевое соединение получают в виде желтого масла (выход 63 .). D. 1-Амино-2-(3-(6-пиперидинометил-2-пиридилокси)-пропиламино) циклобутен-3,4-дион. Смесь 3-(6-пиперидинометил-2-пиридилокси)пропцламина (2,5 r, 10 ммоль), полученного на стадии С, и 1-амино-2-метоксициклобутен-3,4-диона (1,27 г, 10 ммоль) в 35 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, фильтруют и получают 2,71 г продукта. Продукт (2,71 г, 7,87 ммоль) суспендируют в 35 мл абсолютизированного этанола и при перемешивании прибавляют водный 6,0 н. раствор НС1 (7,87 ммоль). Смесь выдерживают 64 ч о при 0 С, после чего соль собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из водного этанола и получают хлористоводородную соль целевого соединения, т. пл. 255-258 С. Вычислено, Х: С 56 77; Н 6,61; N 14,71; Cl 9,31. С „Н„Н,О, НС1 Найдено, Х: С 56 71; Н 6, 80; ,N 14,41; Сl 9,98. Пример 16. 1-Амино-2- (3-(6-диметиламинометил-2-пиридилокси)пропиламино циклобутен-3 4-дион. Повторяют общую методику примера 15, эа исключением того, что пиперидин, использованный на стадии А, заменяют избытком безводного диметиламина. Продукт (2,26 г, 7,43 ммоль) суспендируют в 40 мл 95 .-ного этанола и при перемешивании прибавляют водный 2,0 н. раствор НС1. После выпаривания большей части растворителя остаток растирают в изопропиловом спирте, перекристаллизовывают из водного этанола и получают хлористоводородную соль указанного соединения, т.пл. о 230-234 С (с разложением). Вычислено, Х: С 52,87; Н 6,21;. N 16,44; Сl 40,40. Найдено, Х: С 51,52; Н 5,98; N 16,64; CI 10,88. Пример 17. 1-Амино-2- (2-(3-пиперидинометилтиофенокси)этиламино) циклобутен-2,3-дион. А. мета-Дитиобензоилхлорид. Смесь мета-дитиобенэойной кислоты (20,8 г, 67, 9 ммоль) и тионилхло13 1375127 50 рида (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтруют и избыток тионилхлорида удаляют под вакуумом. В. Дитио-бис-З,З-N,N-ди(пиперидино)бензолкарбоксамид. Сырой продукт, полученный на стадии А, растворенный в 100 мл тетрагидрофурана, по каплям при 3 С прибавляют в раствор пиперидина (25,1 г, 0,29 моль) в 500 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 76 ч и выливают в 1500 мл разбавленной НС1 (около 2 H.),15 Через 1 ч продукт экстрагируют серным эфиром и последовательно промывают водой, водным 1 н. раствором NaOH и водой. Растворитель выпаривают и получают 26,4 r указанного соединения. С. 3-(Пиперидинометил)тиофенол. К суспензии литийалюмогидрида (45,3 r, 1,19 моль) в 2200 мл серного эфира по каплям в атмосфере азота прибавляют раствор дитио-бис-3 3-N,N-ди(пиперидино)бензолкарбоксамида (141,5 r 0,32 моль), полученного на стадии В, в 2200 мл серного эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разлагают прибавлением насыщенного раствора сульфата натрия и фильтруют. Отфильтрованный осадок перемешивают с 3000 мл воды и прибавляют раствор моногидрата лимонной кислоты 35 (550 г, 2,62 моль) в 550 мл воды. рН раствора доводят приблизительно до 2 с помощью 12 н. НС1 и затем до рН 8 с помощью концентрированной гидрооки- 40 си аммония. Раствор исчерпывающе экстрагируют. серным эфиром и получают 120 г продукта. Аликвоту указанного соединения перекристаллизовывают из изопропилово- 45 ro спирта, т,пл. 121-123 С; Масс-спектр: 206 (M ). Вычислено, Х: С 69,56; Н 8,21; N 6,76; $ 15,46.. Син!1 Ns Найдено, Ж: С 69,02; Н 8,03; N 6,67; S 15,06. D. N- (2- (3-(Пиперидинометил)тиофенокси этил)фталимид. Смесь 3-(пиперидинометил)тиофенола (2,07 г, 10 ммоль), полученного на стадии С, и N-(2-бромэтил)фталимида (2,41 г, 9,5 ммоль) в 10 мп безводного ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 84 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырое масло хроматографируют на силикагеле (100 г, 230400 меш), используя в качестве элюента смесь 2,5Х-ного метанола с хлористым метиленом и с 0,27. NH ОН. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают масло, которое кристаллизуется в .серном эфире. Перекристаллизацией иэ ацетонитрила получают 1,2 г бромистоводородной соли указанного соединения, т.пл. 180181 С. Вычислено, 7: С 57,26; Н 5,46; N 6,07; Br 17,32; S 6,95. Найдено, 7: С 56,98 Н,5,43; N 6,30; Br 17,51; S 7,10. Е. 2- (3-Пиперидиноме тилтиофенокси)этиламин. Безводный гидразин (1,79 г, 56,0 ммоль) прибавляют к суспензии бромистоводородной соли N- 2 ГЗ-(пиперидинометил)тиофенокси)этилjфталимида (5,17 г, 11,2 ммоль), получен- ной на стадии D, в 200 мл 95Х-ного этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают и полутвердое оставшееся соединение перемешивают с несколькими порциями серного эфира. Выпариванием растворителя получают 2,8 г указанного соединения в виде желтого масла. F. 1-Амино-2-(2-(3-пиперидинометилтиофенокси)этиламино1 циклобутен-3,4-дион. Сырой амин, полученный на стадии Е (1,4 г, 4 05 ммоль), в 40 мл метанола прибавляют к суспензии 1-амино-2-метоксициклобутен-3,4-диона (0,515 г, 4, 05 ммоль) в 100 мл метанола ° Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, фильтруют и получают 0,8136 r продукта. Вторую порцию получают из концентрированного маточного раствора и объединенные порции перекристаллизовывают из метанола, получая 0,786 r (56X) о целевого соединения, т. пл. 228-230 С (с разложением). Вычислено, 7: С 62,58; Н 6,71; N 12,16; S 9,28. С 8 Н ИэО Б Найдено, Ж: С 62, 17; Н 6, 36; N 12 59; S 9,60. 15 13751 Пример 18. 1-Амино-2- (3-(3-пиперидинометилтиофенокси)пропиламино1циклобутен-3,4-дион. А, N- 13- (3- (Пиперидинометил)тио5 фенокси) пропил) фталимид. Воспроизводят общую методику стадии D примера 17, за исключением того, что вместо N-(2-бромэтил)фталимида используют эквимольное количество N-(3-бромпропил)фталимида. Обработанный с помощью хроматографии продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают бромистоводородную соль указанного соединения, т. пл. 188-!92 С. Вычислено, 7: С 58,10; Н 5,72; N 5,89; Br 16,81. Найдено, 7: С 57,79; Н 5,41; N 5,73; Br 16,80. В. 3-(3-Пиперидинометилтиофенокси)пропиламин. К раствору бромистоводородной соли N- 1,3- (3-(пиперидинометил)тиофе- 25 лолли пропил) фталииида (58, О гг 0,12 моль), полученной на стадии А, в 1650 мл 957-ного этанола прибавляют гидразингидрат (26,9 г, 0,54 моль) и реакционную смесь нагревают при 45 С в течение 4,5 ч. Смесь разбавляют 500 мл серного эфира, фильтруют, фильтрат выпаривают до сухого остатка и получают указанное соединение в виде бесцветного масла, т.пл. 154155 С/0,15 мм рт.ст. Вычислено, Ж: С 68,13; Н 9 15; N 10,59. С 1 Н ф И Я Найдено, Ж: С 67, 37; Н 9, 07; N 10,94. С. 1-Амино-2- (3- (3-пиперидинометилтиофенокси)пропиламино1циклобутен-3,4-дион. 1-Амнно-2-метоксициклобутен-3 445 -дион (1,20 r, 9,5 ммоль) прибавляют в раствор сырого амина, полученного на стадии В (2,50 г, 9,5 ммоль), в 75 мл метанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок отфильтровывают и получают 2,82 г сырого продукта. Сырое твердое соединение (2,82 г, 7,84 ммоль) суспендируют в 30 мл 957-ного этанола и при перемешивании прибавляют 4,0 мл водного 2,0 н. раст.55 вора НС1. Приблизительно чер ез 1 5 мин прибавляют 40 мл ацетона и смесь оставляют стоять при комнатной темпера27 l6 туре в течение 16 ч. Осадок перекристаллизовывают из водного этанола и получают 1,64 r хлористоводородной соли целевого соединения, т.пл. 236237,5 С. Вычислено, 7: С 57,64; Н 6,52; N 10,61; S 8,10; С1 8,95. С„Н„1 1,0,8 НС1 Найдено, 7: С 57, 72; Н 6, 56; N 10,66; S 8,49; С1 8,88. Пример 19. 1-Амино-2-(2†(5-диметиламинометил- 3-тиенилметилтио)этиламино) циклобутен-3,4-дион. Смесь 2-(5-диметиламинометил-3-тиенилметилтио)этиламина (2,11 r, 8,68 ммоль) и 1-амино-2-метоксициклобутена-3,4-диона (1,10 r, 8,68ммоль) в метаноле перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтруют. Сырой продукт перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола и получают 1,30 r целевого соединения в виде бесцветного твердого соединения, т.пл. 234-236 С. Вычислено, 7.: С 51,66; Н 5,88; N 12,91; S 19,71. С<4 Н ie Nq0aSz Найдено, Ж: С 51,53; Н 5, 64; N 12,62; S 19,91. Пример 20. 1-Амино-2- f2-(5-пиперидинометил-3-тиенилметилтио)этиламино циклобутен-3,4-дион. Воспроизводят общую методику примера 19, за исключением того, что вместо 2-(5-диметиламинометил-3-тиенилметилтио)-этиламина используют эквимольное количество 2-(5-пипериди номе тил-3-тиенилме тилтио) э тиламина. Сырое твердое соединение перекристаллизовывают из 2-метоксиэталона и получают целевое соединение (1,27 г), т.пл. 236-238 С. Вычислено, Ж: С 55,86; Н 6,34; N 11,50; S 17,54. С!7 Н 1> NрОl82 Найдено, Й: С 55,59; Н 7,23; N i1,75; S t7,62. Пример 21. 1-Амико-2-(3-(5-диметиламинометил-3-тиенилокси)пропиламино1циклобутен-3,4-дион. Проводят взаимодействие смеси эквимольных количеств 4- f3-(амико)пропокси -N,N-диметил-2-тиофенметанамина и 1-амико-2-метоксициклобутенI -3,4-диона в соответствии с общей методикой по примеру 19 и получают целевое соединение. 17 1375127 10 Н -рецепторные антагонисты гистамина являются эффективными ингибиторами пищеварительной секреции у животных, включая человека, Клиническое исследование такого Н -рецепторного, антагониста гистамина, как циметидин, показало, что он является эффективным терапевтическим средством при лечении пептических язв. Двумя стандартными модельными видами животных, предназначенными для исследования противосекреционной пищеварительной активности Н -антагонистов гистамина, являются крысы (метод желудочной фистулы) и собаки (тест с карманом по Хайдемхайну). Значения ЭД-50 для соединений согласно изобретению, полученные в результате опытов на крысах (метод желудочной фистулы) и собаках (тест с карманом по Хайдемхайну) приведены в табл. 1 и 2 соответственно. Определение активности в отношении подавления пищеварительной секреторной деятельности на крысах (метод желудочной фистулы). Самцам крыс породы Лонг Эванс весом по 240-260 r имплантируют канюли (тип и метод имплантации канюли из нержавеющей стали в переднюю стенку преджелудка полностью соответствуют известным). После проведения операции животных помещают по отдельности в клетки со сплошным дном, на которое насы- . паны опилки. Животных снабжают пищей и водой в количестве, достаточном для поддержания жизни в течение всего подготовительного периода. Животных используют для опытов только по истечении- не менее 15 сут после проведения операции. В течение 20 ч перед использованием животных для опытов их лишают пищи, но дают воду в количестве, достаточном для поддержания жизнедеятельности. Непосредственно перед отбором пробы канюлю открывают и осторожно промывают желудок 30-40 мл теплого солевого физиологического раствора или дистиллированной воды для удаления остатков его содержимого. Затем в канюлю вместо запорного винта вводят катетер и помещают крысу в прозрачную прямоугольную пластмассовую клетку размером 40х15 13 см, В дне клетки имеется щель шириной примерно 1, 5 см и длиной 25 см, проходящая по центру пала, через которую пропускают катетер. Таким образом, движения крысы не ограничены и она может свободно перемещаться по клетке в период отбора пробы. В остальном опыт проводится в соответствии с известным способом. Пищеварительные секреты, собираемые в течение первого часа после промывки желудка, отбрасывают, так как они могут содержать загрязнения. При пероральном способе катетер затем удаляют из канюли и заменяют запорным винтом. Животным вводят перорально воду (2 мл/кг) посредством гастральной интубации, после чего их возвращают в клетку на 45 мин. По истечении указанного времени удаляют запорный винт и заменяют его катетером, к которому присоединены небольшой пластмассовый флакончик для сбора пищеварительных секретов. Образец отбирается в течение 2 ч (контроль) после чего катетер удаляют и заменяют запорным винтом. Затем вводят перорально испытуемое лекарственное средство в количестве 2 мл/кг посредством гастральной интубации. Спустя 45 мин вновь удаляют запорный винт, заменяют его катетером, к которому присоединен небольшой пластмассовый флакончик, и отбирают пробу в течение еще 2 ч. Образцы второго отбора сравнивают с контрольным образцом для ,определения эффективности исследуемоiго лекарственного средства. т Когда определяется эффективность исследуемых соединений при парзнтеральном способе введения, животным вводят внутрибрюшинно или подкожно испытуемое соединение в количестве 2 мл/кг непосредственно по истечении первых 60 мин отбора пробы, которую отбрасывают. Отбирают образец в течение 2 ч (контроль) и вводят животным внутрибрюшинно или подкожно испытуемое соединение в количестве 2 мл/кг. Отбирают пробу еще в течение 2 ч, сравнивают ее с контрольными пробами и определяют эффективность лекарственного средства. Образцы центрифугируют и помещают в мерную ампулу для определения объема. Титруемую кислотность определяют титрованием образца (1 мл) до значения рН 7 0,02 н. раствором гидрата окиси натрия, используя автоматичес13751 19 кую бюретку и электро-рН-метр ("Радиометр"). Результаты получают в виде процента ингибирования по отношению к контрольным данным. Затем получают кривые зависимости эффективности от дозы и рассчитывают значения ЭД-50 с 1 применением регрессионного анализа (для каждого значения дозы использо- 10 вали по меньшей мере по три крысы; для построения кривой зависимости эффективности от дозы исследовали по меньшей мере по три различных дозы. Определение активности в отношении подавления пищеварительной секреторной деятельности на собаках (тест с.карманом по Хайденхайну). До проведения операции проводят гематологические и химические анали- 20 зы крови и оценивают общее состояние здоровья выбранных для опыта самок собак. Собак вакцинируют препаратом "Воск для ткани 5" (Tissue Vax, DHLP"Питман-Мур"), помещают их в общее 25 помещение и наблюдают за ними в течение 4 недель для выявления возможных заболеваний. За 24 ч до проведения операции собакам не дают пищи, но снабжают водой в достаточном для под- 30 держания жизнедеятельности количестве. Собак анестезируют пентоталом натрия ("Абботт") (25-30 мг/кг внутривенно). Последующее анестезирование осуществляется с использованием метоксифлурана ("Питман-Мур"). Серединный разрез по белой линии живота обеспечивает хороший обзор. Желудок поднимают в операционную зону, растягивают его по линии наибольшей протяжен- 40 ности в нескольких точках и располагают по выбранной линии разреза зажимы. На стенках желудка делают карман1 так что в результате становится возможным получение подлинного прис- 45 теночного желудочного сока. Около ЗОБ стенок желудка (по объему) подвергается резекции. Используется канюля, изготовленная иэ легкого биологически инертного материала, например из нейлона или дерлина. После операции собакам вводят антибиотики и анальгетики. Животных оставляют на 2-3 мес для выздоровления. Опыты проводят следующим образом: собакам не дают пищи в течение ночи 55 (примерно 18 ч) перед экспериментом, воду дают в количестве, необходимом для поддержания жизнедеятельности. 27 Затем собак помещают на привязь и вводят канюлю в вену для введения лекарственных средств. В качестве основы вводят непрерывно гистамин (100 мкг/кг/ч) и хлорфениламинмалеат (0,25 мг/кг/ч) в количестве 6 мл/ч посредством насоса для инъекций (" Гарвард" ). Введение продолжается в течение l90 мин, что позволяет достичь спокойного состояния собак, при котором выделяется кислота. В этот момент собакам вводят исследуемый лекарственный йрепарат или обычный солевой физиологический раствор (в случае контрольных животных) совместно с сокогонным препаратом в количестве 0,5 мл/кг в течение 30 с. В том случае, когда осуществляются опыты при пероральном введении препаратов, лекарственные средства вводятся посред-ством желудочного зонда для искусственного кормления в количестве 5 мл/кг. Введение сокогонного препарата продолжается; при этом отбирают через 15 мин образцы желудочного сока. Всего опыт продолжается 4,5 ч. Каждый образец измеряют с точностью до 0,5 мл и определяют титруемую кислотность, в результате титрования образца (1 мп) до рН 7,0 0,2 н. раствором гидрата окиси натрия (используют автоматическую бюретку и электрорН-метр). Результаты выражают в виде процента ингибирования по отношению к контрольным испытаниям. Строят кривые зависимости эффективности от дозы и рассчитывают значения ЭД-50 с исполь зованием регрессионного анализа. Для исследования каждой из доз используют от 3 до 5 собак, а для построения кривых зависимости эффективности от дозы — по меньшей мере по три различных дозы» Как видно из данных табл. 1 и 2, соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают более высокой эффективностью (в 25, 100 и до 162 раз), чем циметидин, и являются малотоксичными. формула и э о б р е т е н и я Способ получения производных 1,2-диаминоциклобуте -3,4-диона формулы Е! 375127 22 В СИ О N 82, О О - 15 Соедине- ЭД-50, ние мкмоль/кг сравнению с циме тидином 1 2 3 Циметидин .1,0 9) А-(си а -z-(сн )„ H и ?4 — В О р где R u R — каждый водород или ниэI ший алкил, или,когда R, — водород, R — аллил, пропаргил или группа формулы Эффективность по 3,8 R, 25 м-сц, ц-сн Соединение по примеру (2,3-5,5) 1 0,023 (О 011-0,037) 162 (77-328) 30 где н — водород или низший алкил; R u R . — метил или вместе с атомом 4 5 азота образуют пирролидин-, метилпирролидин-, пиперидин-, 1,2,3,6-тетрагидропиридил-, гексаметиленимингептаметиленимин-, октаметиленимин- или 3-азабицикло.(3, 2, 2)нонангруппа, или их хлоргидратов, о т л и ч а ю — 40 шийся тем, что соединение формулы II 0,055 (О, 016-0, 14) 61 (20-204) 10 0,08 48 (О, 04-0, 16) (21-97) А-(СН )„„-2-(СН ),„-НН 0,044 88 где m, и, 2 и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1,2-диметоксициклобутеí-3,4-дионом формулы III (О, 019-0, 09) (36-211) 0,7 5,4 50 — + 3 О 0 (0,36-1,4) 0,067 (0,02-0,18) (2,1-12) 50 и амином формулы IV (15-169) МНН,R 0,094 44 где R < и R 1 имеют укаэанные значения, или с продуктом взаимодействия соединений III u IV формулы V (0,046-0,17) (22-90) i i СИ - ИЛИ CH2— 5 ш Оили 1; и 2 или 3; Z — - сера или кислород; А — группа формулы R3 > R3 И-(:И, или СН 85 О где R u Rz имеют указанные значения, l о в метаноле при температуре от 5 С до комнатной с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илн виде хлоргидратов. Т а блица 1
