Способ получения новых тиокетеновых производных или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных пиперидина (ПР), в частности получения соединений общей формулы: R2S-C(SRj) C-C(0)-NR,-CH2-CR4- С О, где R - I неразветвленный С, - - С,о -алкил, аллил, фенил, фенетил, З-пиридилметил, бензил, неили 4-замещенный СИ,, СН,0, С1, NH, бензилоксикарбониламино группой, N0, или 3,4-дизамещенный или С1; R и RJ - низший алкил или Rj + R -СН СН - или -CHj- CHj-; R - Н или низший алкил, или их фармацевтически пpиeмлe ыx солей, которые могут быть использованы как терапевтические и профилактические средства при заболеваниях печени. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут декарбоксилированием ПР с эфирной группой в 5-положении в среде метанола или этанола водным раствором КОН. Испытания показывают, что ПР не токсичны и могут быть использованы для более эффективного лечения и профилактики заболеваний печени, например вирусных гепатитов, гепатопатии, вызванной лекарствами, ожирения печени , желтухи и цирроза печени, чем в случае применения известных веществ , например, соединения формулы: в О) СП

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСН ИХ

РЕСПУ БЛИН (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flo ДелАм изОБРеТений и ОтнРытий (21) 3898656/23-04 (62) 3845678/23-04. (22) 24.05.85 (23) 14.01.85 (31) 8409431 (32) 11.04.84 (33) СВ (46) 15,02.88. Бюл. Ф Ь (71) Танабе Сайяку Ко, Лтд (JP) (72) Икуо Иидзима, Коити Хомма, Ютака

Санта, Юзо Мацуока и Мамору Мацумото (Л. ) (53) 547.82.07(088.8) (56) Ph. Rioult et J.Vialle. Composes organigues sulfures. XXIV. Condensation des lactones, thiolactones et thiolannethiones-2 ачес

les aldehydes aromatigues et le

sulfure de carbone. — Bu11. $ос.

chim, 1968, У 11, р.4477.

J.Nakayama, Y.Matabe and М.Hoshino. Hetегоfulvalenes. I. S-Aza- and

6-Aza-1,4-dithiafulvalenes. — Bull.

Chem. Soc. Jpn, 1.978, 51(5), 1427-

1432.

J ° Nakayama, М. Imura and М.Hoshino. Hetегоfulvalenes. ?Т $УййЬе1а

and Reaction of 2,3:7,8 - Dubenzo-1,4-dithia-б-arafulvalene. - Bull.

Chem. Soc ° Jpn., 1980, 53, 16611665.

Вейганд — Хильгетаг. Методы экспери;ента в органической химии. М.:

Химия, 19ЬЬ, с,814. (Ю 4 С 07 D 213/69, 409/04 //.

A 61 K 31/545 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ТИОКЕТЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пиперидина (ПР), в частности получения соединений общей формулы:

RqS-C(SR ) — С-C(0)-NR -СН -CRq- С—

= О, где R, â€,неразветвленный С, - C -алкил, аллил, фенил, фенетил, З-пиридилметил, бензил, не- или 4-замещенный СН>, СН О, С1, NH, бензилоксикарбониламиногруппой, NO, или

3,4-дизамещенный СНБО или Cl; R H

R — низший алкнл или R + Rз =

-СН = СН вЂ” или -СН вЂ” СН вЂ” R — Н

4 или низший алкил, илн их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы как терапевтические и профилактические средства при заболеваниях печени. Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут декарбоксилированием ПР с эфирной группой в 5-положении в среде метанола или этанола водным раствором КОН.

Испытания показывают, что ПР не токсичны и могут быть использованы для более эффективного лечения и профилактики заболеваний печени, например вирусных гепатитов, гепатопатии, вызванной лекарствами, ожирения печени, желтухи и цирроза печени, чем в случае применения известных веществ, например, соединения формулы: (сн ь) с с — с(О) — s — сн -cH

5 табл.

1375129

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых тиокетеновых производных общей формулы

О SR. д

2 о

I 1 где R — нераэветвленный С,-С,, -алкил, аллил, фенил, незамещенный бензил или бенэил, однозамещенный в по- ложении 4 группой метил, метокси, хлор, амино, бензилоксикарбониламино или нитро или 3,4-дизамещенный группами метокси или хлор, фенетил или З-пиридилметил,,20

К и R — оба низший алкил или вместе образуют радикал -СН = СНили — СН - CH —, R — водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве терапевтических и профилактических средств при заболеваниях печени.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений общей формулы l обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример

1. Смесь 43,24 r бензиламина и

300 мл хлористого метнлена охлаждают смесью воды со льдом и добавляют в нее по каплям раствор 29,63 r этоксикарбонилацетилхлорида в 150 мл хлористого метилена. Эту смесь перемеши- вают при -той же температуре в течение 2 ч, затем фильтруют для удаления осадка (бенэиламингидрохлорида).

Фильтрат промывают 2Х-ной соляной кислотой и насыщенным раствором хло- 45 ристого натрия, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира с н- гексаном, в результате чего в виде бесцветных 50 игольчатых кристаллов получают 42,15 г этил(Б-бензилкарбамоил)ацетата. Выход 96,8Х, т.пл, 50-52 С, ИК-спектр (" "„, ), см: 1735, 1650. 55

ЯМР-спектр (CDC1 ) В: 3, 34 (с., 2Н, — СО НЕСО-), 4,47 (д,, Л5,7 Гц, l

2Н, ж-СН, С) ) Масс-спектр (m/1): 221 (М ) .

2. 39.00 г этил(И-бензилкарбамоил)ацетата и 14,03 r сероводорода растворяют в 390 мл диметилсульфоксида. В этот раствор добавляют по каплям при 20-40 С раствор 21, 52 r гидрата окиси калия в 39 мл воды. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем по каплям в нее добавляют 17,84 r цис-1,2-дихлорэтилена. Конечную смесь перео мешивают при 50 С в течение 5 ч. Далее спустя 3 ч после начала реакции в реакционную смесь добавляют 3,24 г цис-1,2-дихлорэтилена. После охлаждения смесь выливают в воду и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси н-гексана с этилацетатом в соотношении 2:2, после чего перекристаллиэовывают из смеси н-гексана с этилацетатом, получая в виде бледно-желтых призматических кристаллов 33,77 г этил-2-(1,3-дитиол-2-илиден)-2(N-бензилкарбамоил)ацетата. Выход 62,8Х, т;пл. 78,5

80,5 С.

ИК-спектр (9 „„„„, ) cM : 1665, 1600.

ЯМР-спектр (СЭС1 ) : 7,07 (с., S Н

2Н, gI

S Н

+

Масс-спектр (т/1): 321 (М ) .

3. 60%-ную дисперсию 1,50 r гидрида натрия в масле суспендируют в

100 N,N=äèìåòèëôîðìàèèäà и добавляют в нее по каплям при 4-5 С раствор 10,0 r этил-2-(1,3-дитиол-2-илиден)-2-(М-бензилкарбамоил)ацетата в 250 мл диметилформамида. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, В эту смесь по каплям добавляют затем раствор

4, 1 мл этилакрилата в 100 мл диметилформамида и конечную смесь перемешивают при той же температуре в течение

1 ч и при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь выливают в смесь воды со льдом и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают для удаления растворителя, Остаток перекрис1375129 таллизовывают из смеси н-гексана с

8Н, бензольное коль45 цо) .

Масс-спектр (m/1): 303 (M ) °

Пример ы 2-20. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл.1 и 2, 50

Пример 21.

1, 60%-ную дисперсию 175. мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл диметилформамида и в суспензию добавляют по каплям раствор

1,3 г этил-1-бензил-5(1,3-дитиол-2-илиден)-4,б-диоксопиперидин-3-карбоксилата в 30 мл диметилформамида при одновременном охлаждении

55 этилацетатом, в результате чего получают 8,76 г этил-1-бензил-5-(1,3дитиол-2-илиден)-4,б-диоксопиперидин-3-карбоксилата в виде бледножелтых игольчатых кристаллов, выход

75Х, т.пл. 127-129 С.

ИК-спектр (. „ ) см : 1730, 1630, 1595. 10

ЯМР-спектр (СРС1 ) Р : 4,83 (д., J = 15 Гц, 1Н, -СНд-бензол), 4,63 (д., J = 15 Гц, 1Н, N — СНд-бензол), 7,32 (с., 2Н, H I I5

Н S

Масс-спектр (m/1): 375 (H+)

4. 2,0 г этил-1-бензил-5-(1,3-дитиол-2-илиден)-4,6-диоксипиперидин-3-карбоксилата растворяют в 160 мл

20 этанола и добавляют в раствор 8,0 мл

10Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия, Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем Охлаждают, нейтрализуют добавлением 10Х-ной соляной кислоты и вы-. паривают под пониженным давлением для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой, сушат, а затем вы30 паривают для удаления растворителя, Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола, в результате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов получают 1,26 г 1-бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)2,4-диоксо- 3 пиперидина, выход 78Х, т.пл. 123 о

124 С.

Хло оуорм

ИК спектр (ма с )

1630, 1590.

ЯМР-спектр (CDC1 )О : 4, 75 (с., 2Н, -СН -бензол), 7,29 (с., льдом. Смесь перемешивают при комнат— ной температуре в течение 20 мин, затем в нее добавляют 0,27 мл иодистого метила и перемешивают с одновременным охлаждением льдом в течение 1,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат,а затем отгоняют растворитель.Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с й-гексаном,в результате чего в виде бледно-желтыхигольчатых кристаллов получают f,15 г (выход85,2Х) этил— 1 — бензил-5-(1,3-дитиол-2-илиден)—

-3-метил-4 6-диоксопиперидин-3-карУ о боксилата, т.пл. 111 — 113 С.

ИК-спек р („ „, ), см : 17 5, 1625, 1595.

ЯМР-спектр (CDC1 ), Р: 1,39 (с., ЗН).

2. 245 мг этил-1-бензил-5-(1,3-дитиол-2-илиден)-3-метил-4,6-диоксопиперидин-3-карбоксилата растворяют в 5 мл этанола и в этот раствор добавляют 2,5 мл 10Х-ного раствора гидрата окиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем подкисляют

10Х-ной соляной кислотой и выливают в воду. Водный раствор подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют растворитель, Остаток растворяют в 20 мл этанола и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь перегоняют для удаления растворителя.

Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1:1 и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, в результате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов получают

138 мг (выход 69,1%) 1-бензил-3†(i 3-дитиол-2-илиден)-5-метил вЂ,4-диоксопиперидина, т.пл. 168-170 С.

ИК-спектр (1 „ „, ), см : 1625, 1585.

ЯМР-спектр (CDC1 ), О: 1, 18 (д., J = 6,4 Гц, ЗН), 4,76 (д., 15 Гц, 1Н), 481 (д., J = 15 Гц, 1Н), 7,35 (с., 7Н) .

1375129

Пример 22.

1. 2,70 г этил-1-бензил-5-(,1,3дитиол-2-илиден)-4,6-диоксопиперидин-3-карбоксилата и 0,71 мл йодистого этила обрабатывают аналогично примеру 2 1.1, в результате чего в виде бледно-желтого маслонодобного продукта получают 2,30 г (выход

79,3X) этил-1-бензил-5-(1,3-дитиол- 10

-2-илиден)-З-этил-4,6-диоксопиперидин-Ç-карбоксилата.

1725, 1625, 1595.

ЯМР-спектр (CDC1 ),3 : 0,89 (т,, J -7,3 Гц, .ЗН).

2. 170 мг этил-1-бензил-5-(1,3-дитиол-2-илиден)-З-этил-4,6-диоксопиперидин-3-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 21.2, в резуль- 20 тате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов получают 455 мг (выход 78X) 1-бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-5-этил-2,4-диоксопипериди-, на, т,пл. 139,5-141 С. 25

ИК-спектр (4 „„), см: 1625, 1590.

ЯМР-спектр (CDC1 g), 3 : 0,83 (т., J 7,2 Гц, ÇH), 4,69 (д., J = 15 Гц, 1H), 4,81 (д., 3 = 15 Гц, 1H), 7,28 30 (с., 2Н).

Пример 23.

1. 10 81 г 3-пиридилметиламина растворяют в 50 мл метанола и в раствор по каплям добавляют 8,60 г метил- З акрилата при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем перегоняют для удаления растворителя. Полученный остаток перегоняют

1 под пониженным давлением с получением 16,02 .r (выход 82,5X) метил-3-(З-пиридилметиламино)пропионата, с т.кип. 119-120. С при остаточном давлении 0,3 мм рт.ст.

2. Смесь 28,72 r метил-3-(3-пиридилметиламино) пропионата с 22 мл триэтиламина и 240 мл хлористого метилена охлаждают до 5-10"C и добавляют в нее по каплям раствор 23,38 r этоксикарбонилацетилхлорида в 60 мл 50 хлористого метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее фильтруют для удаления осадка — триэтиламингидрохлорида. Фильтрат промывают водой, сушат и затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя этилацетата, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 35,22 г (выход 77,37) этил-N-(3-пиридилметил)-(Н-(метилоксикарбонилэтил) карбамоил ацетата.

ИК-спектр (4 „„ "„, ), см

1730, 1645.

Масс-спектр (m/1) : 308 (М ).

3. 1,0 г этил-N-(3-пиридилметил)/

-tN-(метоксикарбонилэтил) карбамоил) ацетата и 0,2 мл сероуглерода растворяют в 12 мл диметилсульфоксида, после чего в раствор добавляют раствор 378 мг гидрата окиси калия в 1 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

20 мин. Раствор 0,245 мл цис-1,2дихлорэтилена в 2 мл диметилсульфоксида по каплям добавляют в смесь ко0 торую далее перемешивают при 50-55 С в течение 6 ч. После охлаждения смесь выливают в воду и водный слой подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают во дой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографнческой колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя этилацетата, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 429 мг этил-2-(1,3-дитиол-2-илиден)-2-fN-(3-пиридилметил)-N-(метоксикарбонилэтил) карбамоил) ацетата.

ИК-спектр (1 „„,, ), см

1730, 1655, 1620.

Масс-спектр (ш/1) : 408 (М+).

4. 156 мг натрия добавляют в 5 мг метанола и в эту смесь вводят раствор 2,21 r этил-2-(1,3-дитиол-2-илиден)-2-(И-(3-пиридилметил)-5-(метоксикарбонилэтил) карбамоил ацетата в 35 мл бензола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

3 ч и перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекрнс- таллизовывают иэ смеси этилацетата с н-гексаном, в результате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов получают 1,0 г (выход 51X) метил-1-(З-пиридилметил)-5-(1,3-дитиол-2-илиден)-4,6-диоксопиперидин-3-карбоксилата, т.пл. 111-114 С.

1375129

ИК- спектр (g 8а Млимоьое мас ко

Э

cM : 1740, 1620, 1585.

ЯИР- спектр (СРС1 ),с : 3,69 (с., ЗН), 4,76 (с., 2Н), 7,39 (с., 2Н).

Полученное соединение обрабатывают смесью соляной кислоты с диэтиловым эфиром, в результате чего в виде желтых игольчатых кристаллов получают соответствующий гидрохлорид, т.пл. 10

204-205iSс С (после перектисталлизации из метанола).

5. 244 мл метил-1-(3-пиридилметил)-5-(1,3-дитиол-2-илиден)-4,6-диоксопиперидин-3-карбоксилата, полученного аналогично примеру 27,растворяют в 15 мл метанола и в раствор добавляют 2 мл 10 -ного раствора гидрата окиси натрия. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в те- 20 чение 2 ч, выливают в воду и подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекри- 25 сталлизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, в результате чего в виде желтых пластинчатых кристаллов получают 114 мг (выход 66, 1 ) 1-(3-пиридилметил)-3-(1,3-дитиол-2-или- 0 ден)2,4-диоксопиперидин, т.пл. 131,5—

133 С.

Qp3ChlIH06OC МасЛО

ИК-спектр (макс

У к см: 1620, 1590.

ЯМР-спектр (CDC1 ), В : 4,75 (с,, 2Н), 7,31 (с., 2Н).

Полученное соединение обрабать1вают соляной кислотой и диэтиловым эфиром, в результате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов по- 40 лучают соответствующий гидрохлорид, т.пл. 243,5 С (с разложением, после перекристаллиэации из метанола).

Пример 24. Смесь этил-1Ф

-бензил-5-(1 3-дитиол-2-илиден) -345

-метил-4,6-диоксипиперидин-3-карбоксилата (650 мг), этанола (15 мл) и

10Х-ной НС1 (7,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и перегоняют для удаления растворите-. ля. Остаток растворяют в этилацетате, 50 полученный раствор проьывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают иэ смеси этилацетата, и н-гексана. Получают 1-бенэил-3- 55

-(1,3-дитиол-2-илиден)-5-метил-2,4-диоксопиперидин (323 мг, 61 ) в вио де желтых иголок, т.пл, 168-170 С.

Пример 25, Смесь этил-1-бензил-5-(1,4-дитиол-2-илиден)-4,6-диоксопиперидин-3-карбоксилата (2,0 r) этанола (160 мл) и 10%-ной

НС1 (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После этого смесь обрабатывают аналогично примеру 24,в результате чего получают 1-бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (1,12 г,69,4/) в виде бледно-желтых иголок, т.пл.

123-124 С (перекристаллизован из изопропанола).

Печень является органом, который выполняет различные фнукции, в частности обезвреживания ядов, углеводного, липидного и белкового обмена, продуцирования и секреции желчи, продуцирования. факторов свертывания крови, контроля гормонов, регенерирования клеток печени, накопления элементов строения живого организма (например, жиров, гликогена, белков, витаминов) . Эти функции подвергаются острым или хроническим расстройствам по различным причинам, например под действием вирусов, лекарств, ядов, спиртов, вследствие недостаточного питания, сосудистой дисфункции печени, закупорки желчного протока.

Расстройства функции печени клинически проявляются, например, в форме вирусных гепатитов,вызванйой лекарствами гепатопатии,алкогольных гепатитов, гиперемических гепатитов, печеночных заболеваний, вызванных застоем желчи, ожирения печени, желтухи, цирроза печени.

Существует множество различных известных причинных факторов, которые вызывают токсическое повреждение печени, гепатиты и ожирение печени.

Превалирующими изменениями, которые наблюдаются при таких заболеваниях, являются некроэ клеток печени, мезенхимальная реакция и накопление липида. Некроз зависит от причинного фактора и может быть классифицирован как центродольчатый, перипортальный и дискретно-дольчатый. При проведении экспериментов центродольчатый некроз вызывают четыреххлористым углеродом и степень повреждения печени определяют измерением веса печени и визуально (по цвету). Перипортальный некроз н дискретно-дольчатый некроз, связанные с мезенхимальной реакцией, вызывают соответ1375129

10 ственно аллиловым спиртом и D-.ãàëàêтоэамином, а степень повреждения печени определяют по изменению активности глутаминопировиноградной транс- аминазы (ГПТ) и глутаминощавелевоуксусной трансминазы (ГЩТ) в плазме крови,, Предлагаемые соединения или их соли проявляют сильное действие в от-10 ношении профилактики и ослабления различных заболеваний печени, в особенности, связанных с центродольчатым перипортальным и дискретнодольчатым некрозом и меэенхимальной реакцией, ожирением печени, вызванной лекарствами гепатопатией и застойными гепатитами и могут быть использованы в качестве терапевтических или профилактических агентов при гепатитных 20 заболеваниях у животных, включая человека, например, для лечения или профилактики различных заболеваний, в частности вирусных гепатитов, гепатопатии, вызванной лекарствами, ал- 25 когольных гепатитов, ожирения печени, желтухи, а также конечного симп.тома, т.е. гепатоцирроза. Кроме того, предлагаемые соединения проявляют также способность стимулировать 30, функцию печени при низкой токсичности и,. следовательно, высокой безопасности. Например, при пероральном введении мышам 1-бензил-3-(1,2-дитиол-2-илиден)-2 4-диоксопиперидина

Ф

35 в дозировке 1500 мг/кг в течение 7 дней наблюдений после этого не погибает ни одно животное.

При использовании в качестве лекарственных препаратов предлагаемых соединений или их солей их можно вводить в организм перорально или парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозировку этих соединений можно изменять в зависимости от возраста, пола, веса и состояния пациента, от метода введения в организм, серьезности заболевания и т.п. однако обычно доза составляет примерно 0 01-250 мг/кг/

/день, предпочтительнее от 0,1 до

50 мг/кг/день.

Предлагаемые соединения или их соли можно использовать в составе обычных фармацевтических препаратов в смеси. Например, с такими наполнителями или раэбавителями, как желатин, лактоэа, глюкоза, хлористый натрий, крахмалы,стеарат магния, тальк,растительные масла, Фармацевтические препараты могут представлять собой твердые продукты, в частности таблетки, покрытые сахаром, капсулы, пилюли или поршки, или жидкости, в частности растворы, суспенэии или эмульсии. Такие препараты могут быть стерилизованы. Кроме того, в эти препараты могут быть добавлены различные вспомогательные добавки, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и т.п.

Испытания на биологическую активность предлагаемых соединений.

Пример 26. Защита от острого гепатитного повреждения, вызываемого действиями четыреххлористого углерода.

Испытываемые соединения суспендируют в 0,5X - Hîì растворе карбоксиметилцеллюлозы и полученную суспензию с содержанием испытываемого соединения 100 мг/10 мл/кг через рот вводят самцам .мышей разновидности ййУ (воэраст 5-6 недель, вес. 25

30 г, в каждой группе по 3 особи), после чего животным не дают корма.

По истечении 3 ч животным через рот вводят раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле (50 мкг/

/5 мл масла/кг). По истечении 3 ч через рот животным вводят испытываемое соединений в такой же дозировке. Вес животных измеряют через

24 ч после введения четыреххлористого углерода, после чего животных убивают. Сразу же после этого у них удаляют печень, взвешивают ее и подвергают макроскопическому исследованию.

Животным контрольной группы (нормальной) вместо суспенэии испытываемого соединения и раствора четыреххлористого углерода вводят 0,57-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло (перорально). Кроме того, исследуют контрольную группу животных, которым вводят раствор четыреххлористого углерода и 0,57.-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы, Терапевтическое действие испытываемых соединений на эффект повреждения печени оценивают как степень подавления в процентах увеличения относительного веса печени, рассчитанную с помощью нижеследующего уравнения. Термин "относительный вес йечени" обозначает вес (в граммах) печени /100 г живого веса животного, 12

1375129

Подавление увеличения относительного веса печени (Ж) Средний относительный вес печени в группе тестовых соединений

Средний относительный вес печени в нормальной контрольной группе

Средний относительный вес печени в нормальной контрольной группе

30

Средний относительный вес печени в контрольной группе (СС1 ) .

Оценка результатов макроскопического исследования печени приведена .в табл.3.

В эксперименте использовали сле дующие соединения:

1. 1-Метил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 12) .

2. 1-Этил-3- (1,.3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 2).

3. 1-н-Бутил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 3).

4. 1-н-Гексил-3-(1,3-дитиол-2-илидеи)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 4).

5. 1-Аллил-З-(1,3-дитиол-2-или- . ден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 7) °

6. 1-Бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи еридин (по примеру 1).

7.. 1- (4-Хлорбенэил) -3-(1, 3-дити- 35 ол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 13).

8, 1-(4-Метоксибензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 14) °

9. 1-(4-Метилбензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксипиперидин (по примеру 8).

10. 1-Фенэтил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по при-45 меру 11).

11. 1-(З-Пиридилметил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 23).

12. 1-Фенил-3-(1 3-дитиол-2-или- Я} ден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 15).

13. 1-Бензил-3-(1 3-дитиол-2-илиден)-5-метил-2,4-диоксопиперидин (по примеру 21).

14. 1-Бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-5-этил-2,4-диоксопиперидин (по примеру 22).

15. 1-(4-Нитробензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден) -2,4-диоксопиперидин (по примеру 16).

16. 1-(4-Аминобензил)-3-(1,3-дитиол«2-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 17).

17. 3-(Бис-(метилтио)метилен1-2-оксо-тетрагидрофуран.

18. 3- Бис-(метилтио)метилен—

-2-оксо-тетрагидротиофен.

19. 2-(2-Пирролил)-1,3-дитиолилийиодид.

20. 2-(З-Индолил)-1,3-дитиолилийиодид.

21; 1-Бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-4-оксопиперидин.

22. 1-Бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2-оксопиперидин.

Результаты описанного эксперимента представлены в табл.4.

Как видно из полученных данных, подавление увеличения относительного веса печени соединениями по изобретению (1"16, табл.4) составляет

44,0-100Х тогда как зти значения для аналогичных известных соединений (17-22, табл.4) составляют 28,3—

117.. Таким образом, ингибирующая активность соединений по изобретению более чем в 4 раза выше активности аналогичных известных соединений.

При макроскопическом исследовании соединения по изобретению оцениваются как ряд N (почти такие, как нормальная контрольная группа), тогда как аналогичные известные соединения оцениваются как ряд II °

Таким образом, очевидно, действие соединений по изобретению сильнее, чем действие. аналогичных известных соединений, Соответственно, соединения 1-16 (табл.4) имеют оценку АА, тогда как все соединения-аналоги (17-22, табл.4) - D. !

Таким образом, терапевтическое действие на печень соединений по изобретению значительно превосходит

1375129

8 О SII 3

B,ООС $В2

Dg гдеК,, К, Кзи R4

Ri где R

Таблица 1 о 1, г

Свойства

Пример

Бледно-желтые игольчатые о кристаллы, т.пл. 114,5-117 С (перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир)..

ИК (> м!к кс ), см: 1585, 1620, МИР (CDC1 ) ь 5: 1,21 (m, J =

= 3 ° 2H,Е3Й), 3,58 (кв., Л

7,2 Гц, 2Й), 7,28 (с., 2Н). !

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 102-104 С

Этил н-Бутил действие аналогичных известных соединений.

Пример 27. Острая токсичность, Испытываемое соединение .- 1-бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин еуспендируют в 0,5Хном растворе карбоксиметилцеллюлозМ и эту суспенизю орально вводят самцам мышей йдУ (возраст 5 недель, .

I в каждой группе по 3 мыши). Иышей наблюдают в течение 7 дней после введения испытываемого соединения.

Как показали исследования, максимально переносимая доза 1-бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина составляет более

1500 мг/кг.

Таким образом, предложенный способ позволяет получать соединения, обладающие ценными фармакологически,ми свойствами. и

Формула изобретения

Способ получения новых тиокетеновых производных общей формулы 1 — неразветвленный С,-Сц,—

-алкил, аллил, фенил, незамещенный бензил или бензил,. однозамещенный в положении 4 группой метил,метокси; хлор, амино, бензи-4 локсикарбониламино или нитро, или 3,4-дизамещенный группами метокси или хлор, фенетил или 3-пири10 дилметил R и К вЂ” оба алкил или вместе обз разуют радикал -СН = СН— или — СН вЂ” СН—

z 2

R4 — водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединений общей формулы II

25 — имеют указаннЬ е значения;

R — низший алкил, обрабатывают водным расвтором гидрата окиси натрия в среде метанола или этанола или воднья раствором хлористоводородной кислоты в этаноле с выделением продукта в свободном виде или, когда R„ обозначает и-аминобензил .или З-пиридилметил, при необходимости в виде фармацевтически при35 емлемых солей.

16.

1375129

Продолжение табл. 1

1 2 (перекристаллизация из смеси этилацетат-н-гексан)

ИК (2 мокс cM: 90

ЯХР (CDC1 ), О: 0,96 (м., ЗН), 7,27 (с., 2Н).

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т,пл. 88-89,5 С (перекристаллизация из смеси этилацетат-н-"гексан).

ИК (1 „, ), см : 1595,1625.

ЯМР (CDC1 ), 8 : 0,98 (м., ЗН), 7,24 (с., 2Н)

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 86-87,5 С (перекристаллиэация из смеси этилацетат-н-гексан).

ИК (4 макс ) см: 1590, 1620.

ЯМР (СВС1э} о 0,86 (м., ЗН), 7, 25 (с., 2Н) н-Гексил н-Октил

Бледно-желтые игольчатые о кристаллы, т.пл. 93,5-94,5 С (перекристаллизация из смеси этилацетат-н-гексан) (1макс ), см : 1590, 1620.

ЯМР (CDC1,), K : 0,87 (м., ЗН), 7,25 (с., 2Н) н-Децил

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 133-134,5 С (перекристаллизация из смеси этилацетат-н-гексан), Аллил

ИК (4 „), см: 1590, 1620.

ЯМР (CDCl ), : 5,0-5, 15

<м., 1Н), 5,25-5,4 (м., 1Н), 6,6-6,3 (м., 1Н), 7,28 (с., 2Н) 4-Метилбензил

Бледно-желтые игольчатые о кристаллы, т, пл. 175-176,5 С (перекристаллизация иэ этилацетата).

3,4-Дихлорбензил

Бледно-желтые игольчатые о кристаллы, т. пл. 137-138 С (перекристаллиэация из, изопропилоного спирта).

ИК (макс ), см : 1590,1625.

ЯМР (СВС1.,), R 2,31 (с,, ЗН), 4,68 (с., 2Н), 7,25 (с., 2Н) 18

1375129

Продолжение табл. 1

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 195-196 5 С (перекристаллизация из смеси этилацетат-н-гексан).

ИК (макс ), см : 1590,16 5.

ЯМР (СВСД,), Е: 3,86 (c., 6Н), 4,68 (с., 2Н), 7,35 (с., 2Н) 3,4-Диметоксибензил

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 147-148 С. (перекристаллизация из изопропилового спирта).

ИК (4 „„„, ), см: 1585, 1625.

ЯМР (СВС1 ), 3: 7,24 (с.,7Н) Фенетил

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 148,5"153 С (перекристаллизация иэ смеси этилацетат«н-изопропиловый эфир).

ИК (4 „щ„,з), см . "1595,1630.

ЯМР (CDC1>) 6 3,11 (c

3Н), 7,28 (c., 2Н) Метил

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 143-149 С (перектисталлизация из этанола) .

4-Хлор бе из ил

ИК (q"„, ), см: 1585,1620.

ЯМР (СРС1 ), 8 : 4,72 (с., 2Н), 7,28 (с., 4Н), 7,32 (с °, 2Н).

Бледно-желтые игольчатые о кристаллы, т.пл. 160-162 С (перекристаллиэация иэ смеси этилацетат-изопропиловый эфир).

ЯМР (CDCl ), F. : 3,77 (с., ЗН}, 4,67 (с., 2Н), 7,28 (с., 2Н) 4-Метоксибензил

ИК (4 " "„, ), см : 1590, 1626.

ЯМР (CDCl ),3 : 4,69 (с., 2Н)

7,34 (с., 2Н).

20.

1375129

Продолжение табл.1

Желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 150,5-152 С. (4 макс ) см: 1630, 1600 °

ЯМР (CDC1>), ц : 7,3-7,6 (и., 7Н), 2,91 (м., Д 6,5 Гц, 2Н), 3,92 (м., J 6 5 Гц, 2Н)

Масс-спектр„(ш/е):289 (И+)

Желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 192-193 С (перекристаллизация иэ этилацетата).

ИК (aì"àêñ ), см: 1620, 1580.

ЯМР (CDCl ),8: 4,85 (с., 2Н), 7,34 (с., 2Н).

Масс-спектр (а/e)! 348 (М ) Фенил п-Нитробензил и-Аминобенэил и-Аминобензил гидрохлорид

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 210-214 С (разложение). (,„ к„), см: 1620, и-Аминобенэил гидробромид

1580.

ЯМР (0МЯО-as): 4,68 (с., 2H), 7,68 (д,, H 6 Гц, 1Н), 7,74 (д., J 6 Гц, 1Н). Масс-спектр (m/e)! 318 (М )

Бледно-желтые пластинчатые о кристаллы, т.пл. 175-176,5 С (перекристаллиэация иэ этилацетата). нрок

HK (макс ), см и 1725 °

f760, 1580.

ЯМР (CDC1 ), Р : 4,69 (с., 2Н), 5,18 (с., 2Н), 7,15—

7 5 (и. 11Н) п-(И-Бенэилоксикарбониламино)бензил

Свободное основание, кристаллы т.пл. 156,5-158,5 С (перекристаллизация иэ этанола).

ИК (Д,«), см: 3440, .3355, 1625, 1585.

ЯИР (CDC1 ), 8 4,64 (с., 2Н), 7,26 (д., J 6 Гц, 1Н), 7,32 (д., J 6 Гц, 1Н).

Nacc-спектр, (m/е): 318 (М )

Бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 212 С (разложение, перекристаллиэация из смеси метанол-простой эфир) 21

i 375129

Таблица 2

Г (Пример R R

Свойства

-СН CH

-СН з

Бледно-желтое масло.

-СН з

Таблица 3

Оценка

Макроскопическое наблюдение печени

Г -20 до (20 С -20 20 АА

II. Цвет и вид такие, как в контрольной (СС1 ) группе

АА — значительно эффективно; А, В, С вЂ” эффективно;

D — не эффект ив но.

N. Цвет и вид почти такие, как в нормальной контроль ной группе

I. Имеются признаки улучшения по сравнению .с контрольнои (СС1 ) группой 3 2.

Бледно-желтые игольчатые о кристаллы, т. пл. 148-150 С (перекристаллизация из зтанола).

HK (4 макс ), см ; 1609, 1649.

ЯМР (CDC1 ),8 : 3,33 (с,, 4Н), 4,73 (с, 28), 7,30 (с., 5H) 1620, 1655.

HNP (CDCl p), R: :2,50 (с., 6Н), 4,71 (с., 2Н), 7,29 (с., 5H) Подавление увеличения относительного веса печени, 7.

1375129

Г

Оценка

ПодавСоединение ление, 7.

44,0

73,4

N и-С Н1

58,2

51,6

80,0

62,0

100,0

91,9

87,0

64,3

100,0

СН

СНС Н и-С Ну

СН вЂ” СНСН

6, У СН27 С1 0 СН2

СЩ) 0 СН2

9 СН3 0 СН2—

О СН2СН2о sq

l 1

По изобретению

100,0

100,0

Таблица 4

Макроскопическое наблюдение, Рнд

1375129

25

Продолжение табл,4 л 0,)Й 0 )- сн,—

53,9

Н.16 Н2Х Q СН2 — . Бз

17 ВСНК

96,1

-7,5 си 4

-28,5

S

СМ

N Я

11i0

s e

7„1

Другие соединения

-36,4

22

-55,1

М

I сн

Составитель Н.Нарышкова

Редактор Л.Веселовская Техред Л.Сердюкова Корректор В.Byòÿãà

Заказ 621/57

Производственно-полиграфическое предприятие, г,Ужгород, ул.Проектная,4

N сн, Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5