Способ получения производных @ -карболина

 

Изобретение касается производных й-карболина (ПК), в частности соединений общей формулы 2 -CCOlORii ftiJS где Е,-С,-С -алкил; Ri-H ,, СН,, , метоксиметил; R-,,-Cj,H5-(R 4)п или хC ,(R4)p при х-карбонил, неили замещенный ,-алкиломj R, одинаковые или разные - F, С1, Вг, J, Ci-Cj-апкил, С,-С,-алкоксил, С -С g- ацилоксигруппа, CF, N0, или 2, которые обладают психотропным действием и могут быть использованы в медицине . Цель - изыскание лучших по активности веществ указанного класса. Синтез ПК ведут из галоидного (хлор, бром) соединения и соответствующего гидрокси-В-карболина в присутствии основания при кипячении в этаноле с последующим вьщелением ПК или его переэтерификацией необходимым спиртом . Испытания ПК показали, что они обладают сильным сродством и специфичностью связьшания с бензодиазепиновыми рецепторами и снимают клонические и тонические спазмы, т.е. проявляют противосудорожное, психотропное действие. Кроме того, ПК не являются токсичными веществами при лучшей активности, чем у известных веществ (ПК с R,,-OC,,Hj -CgHp . 1 табл. i СО оо о QO 4 О5

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3747801/23-04 (22) 07,06,84 (31) P 3322895,7 (32) 23.06,83 (33) ЭЕ (46) 23.02.88. Бюл. И 7 (71) Шеринг АГ (ЭЕ) (72) Дитер Зайдельман, Ральф Шмихен, Андреаш Хут, Дитер Рац (ПЕ), Клаус

Тико Браештруп и Могенс Энгельштофт (вк) (53) 547.759.3.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг,Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 333-340. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

В-КАРБОЛИНА (57) Изобретение касается производных В-карболина (ПК), в частности соединений общей формулы

Ю R2

С(0 0В, 5 где R Ñ,-С вЂ”; К -Н „СН,, С,Н метоксиметил; R q-С Н -(R q) д или х„„SU „„1376946 (51) 4 С 07 D 471/04 А 61 К 31/435

С П -(Н )„ при х-карбонил, не- или замещенный С,-С -алкилом R, одинаковые или разные — F, С1, Br, J, С,-С >-алкил, С,-С >-адкоксил, С -С ацилоксигруппа, CF, NO, п=1 или 2, которые обладают психотропным действием и могут быть использованы в медицине. Цель — изыскание лучших по активности веществ указанного класса.

Синтез ПК ведут из галоидного (хлор, бром) соединения и соответствующего гидрокси-6-карболина в присутствии основания при кипячении в этаноле с последующим выделением ПК нли его переэтерификацией необходимым спиртом. Испытания ПК показали, что они обладают сильным сродством и специфичностью связывания с бензодиазепиновыми рецепторами и снимают клонические и тонические спазмы, т.е. проявляют противосудорожное, психотропное действие. Кроме того, ПК не являются токсичными веществами при луч-, шей активности, чем у известных веществ (ПК с R>-ОС Н -С Н,). 1 табл.

1376946

Изобретение относится к способу получения новых производных В-карболина общей формулы

"2 COOB

Н!

О

С -С -алкил

1 Ф водород, метил, этил или метоксиметил; арил формулы

ГДЕ К1—

2.15 или аралкил формулы

20 где х — незамещенный или замещенный карбонильной группой С -С—

1 4 алкил;

R — одинаковые или различные фтор, хлор, бром, йод, С „-С алкил, С,-С -алкоксил, СС -ацилоксигруппа трифторметил или нитрогруппа, 30

n = 1 или 2, которые могут быть использованы в качестве психотропных средств в медицине.

Цель изобретения — разработка спо-35 соба получения новых соединений из класса В карболинов, которые бы обладали более высокой эффективностью по действию на центральную нервную систему по сравнению со структурными 40 аналогами, например этиловым эфиром

В-карболин-3-карбоновой кислоты.

Пример 1. 0,3 г этилового эфира 5-окси-4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кислоты в 60 мл 45 этанола с 0,3 r карбоната калия и

0,174 г 3-фторбензилхлорида в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После фильтрации и концентрирования в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле (метиленхлорид + этанол 1000+25).

Получают 0,167 г этилового эфира 5(3-фторбензилокси)-4-метоксиметилВ-карболин-3-карбоновой кислоты с

55 т.пл. 188 С.

Пример 2, Аналогично примеру 1 из этилового эфира 5-окси-4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кислоты и соответствующего замещенного бензилгалогенида получают следующие соединения: этиловый эфир 5(2-фторбензилокси)4-метоксиметил-8-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 139-140ОС, выход

2193%; этиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 174-176 С, выход

23,9%; этиловый эфир 5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 191-193 С, этиловый эфир 5-(3-хлорбензилокси)4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 196 С, выход 41,2%, этиловый эфир 5-(2-хлорбензилокси)4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 174-176 С, выход

32Х. этиловый эфир 5-(2,5-дихлорбензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3карбоновой .;:ислоты, т.пл. 191-192 С, выход 51,9Х; этиловый эфир 5-(3,5-дихлорбензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин3-карбоновой кислоты, т.пг, 165166 С, выход 45,9%; этиловый эфир 5-(2,6-дихлорбензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3карбоновой кислоты, т.пл. 209-210 С, выход 34,2Х; этиловый эфир 5-(3,4-дихлорбенэнлокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3карбоновой кислоты, т.пл. 172 С, выход 24%; этиловый эфир 5-(3-бромбензилокси).-4-метоксиметил-l3-карболин-3карбоновой кислоты, т ° пл. 209 С, выход 42,7%; этиловый эфир 5-(3-трифторметилбензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 202 С выход 35 1Х этиловый эфир 5-(4-нитробензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 186 С, выход

26,2Х; этиловый эфир 5-(3-метоксибензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3карбоновой кислоты, т.пл,. 190 С, выход 49,4Х этиловый эфир 5-(2,4-диметоксибензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин3-карбоновой кислоты, т.пл. 185 С, выход 43,5%;

1376946 этиловый эфир 5-(3,4-этилендиоксибензилокси)-4-метоксиметил-8-карболин-3-карбоновой кислоты, выход

16, 27. этиловый эфир 5-(3,4-метилендиоксибензилокси)-4-метоксиметил-8 карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 212 С, выход 36,47, этиловый эфир 5-(4-метилбензилокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3о карбоновой кислоты, т.пл. 164 С, выход 22,3%1 этиловый эфир 5-(3,4-диметилбензилокси)-4-метоксиметил-8-карболинQ

3-карбоновой кислоты, т.пл. 188 С, выход 22,9Х; этиловый эфир 5-(1-(3-хлорфенил) этокси)-4-метоксиметил-8-карболин-3карбоновой кислоты, т.пл. 166 С; этиловый эфир 5- f1-(4-хлорфенил)— этокси J-4-метоксиметил-6-карболин-3о карбоновой кислоты, т.пл. 158 С; этиловый эфир 5-(4-хлорфенацилокси)-4-метоксиметил-8-карболин-3-кар- 25 боновой кислоты, т.пл. 204-207 С, Пример 3. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 5-окси-4-метил-В-карболин-3-карбоновой кислоты и соответствующего замещенного бензилгалогенида получают этиловый эфир

5-(2-хлорбензилокси)-4-метил-.В-карболин-3-карбоновой кислоты.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 5-окси-4этил-8-карболин-3-карбоновой кисло35 ты и соответствующего замещенного бензилгалогенида получают следую å соединения: этиловый эфир 5-(3-хлорбензилок40 си)-4-этил-8-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 137-139 С, выход 34,2Х; этиловый эфир 5(2-фторбензилокси)4-этил-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 75-80 С, выход 337.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 6-окси-8-карболин-3-карбоновой кислоты и соответствующего замещенного бензилгалогени« да получают этиловый эфир 6- (3-хлорбензилокси)-В-карболин-3-карболовой кислоты, т.пл. 230-232 С, выход 327.

Пример 6. Аналогично примеру

1 из этилового эфира 6-окси-4-метоксиметил-В-карболин-3-карбоновой кисло55 ты и соответствующего замещенного бензилгалогенида получают следующие соединения: этиловый эфир 6-(3 — хлорбензилокси)4-метоксиметил-8-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 185-187 С, выход

54,27 этиловый эфир 6-(3,4-дихлорбензилокси)-4-метоксиметил-R-карболин-3карбоновой кислоты, т.пл. 169-170 С, выход 45,37.; этиловый эфир 6-(4-метилбензилокси)-4-метоксиметил-8-карболин-3карбоновой кислоты, т.пл. 161 С, выход 35,87; этиловый эфир 6-(4-нитробензилокси)-4-метоксиметил-8-карболин-3о карбоновой кислоты, т.пл. 156 С (разложение), выход 427; этиловый эфир 6-(2,5-дихлорбензилокси)-4-метоксиметил-6-карболин-3карбоновой кислоты, т.пл. 195-198 С, выход 17,4Х, Пример 7. В 10 мл соответствующего спирта растворяют 100 мг металлического натрия, затем добавляют 1 г полученного производного этилового эфира, реакционную смесь о нагревают при 60-80 С. Время реакции определяют путем тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь выливают при перемешивании в лед с водой и выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают и затем перекристаллизуют. Аналогично получают следующие соединения: метиловых эфир 5-(2,4-диметоксибензилокси)-4-метил-8 карболин-3карбоновой кислоты, н -пропиловый эфир 5-1-(3-хлорфенил)-этокси-4-метоксиметил-8-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 163165 С, выход 257.; метиловый эфир 6-(4-хлорбензил1 окси)-4-этил-6-карболин-3-карбоновой кислоты; метиловый эфир 6-(4-хлорбеизилокси)-В-карболин-3-карбоновой кислоTb1

Пример 8. 0,2 r 4-метоксибромбензола, 0,3 r этилового эфира

6-окси-4-метоксиметил-6-карболин-3;карбоновой кислоты и 0 15 г оксида меди — 1 в 5 мл коллидина кипятят

35 ч, После охлаждения отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, многократно экстрагируют охлажденным льдом 257.-ным раствором аммиака и затем промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом

1376946 кальция и выпаривают. Путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси метиленхлорид-этанол (10:1) получают 0 17 г этилового эфира 6-(4-меток"

У

5 сифенокси)-4-метоксиметил-6-карбо- лин-3-карбоновой кислоты с т.пл.

154,0 С.

Новые соединения (I) проявляют психотропные действия и не являются 10 токсичными, Известно, что определенные места в центральной нервной системе позвоночных обладают высоким специфическим средством к связыванию 1,4- и

1,5-бензодиаэепинов. Места называют-, ся бензодиазепиновыми рецепторами, Замещенные B-карболины, хотя они по своей химической структуре сильно отличаются от бенэодиазепинов, неожи- 20 данно обладают сильным сродством и специфичностью для связывания с бензодиазепиновыми рецепторами с тем, что они вытесняют радиоактивно мече,ный флунитраэепам с этих бензодиазепиновых рецепторов..

Вытесняющая активность новых соединений указана в таблице в виде

IC o H ЭД зо где IC о 9ВВ еННе ука эывают койцентрацию, которая вызывает

507-ное вытеснение специфической связи ЗН-флуинитразепама (1,0 нМ, 0 С) в пробах с общим объемом

0,55 мл суспензии мозговой мембраны, например, крыс, Вытесняющая активность в тесте ин витро определяется следующим,образом; 0,5 мл суспензии необработанного основного мозга крыс в 25 мМ

КН POq, рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) инкубируют в течение 40-60 мин при

Оо вместе с Н-диазепамом (удельная активность 14,4 Ci/ììîëü, 1,9нМ) или з Н-флунитразепамом (удельная активность 87 С /ммоль, 1,0 HM). После инкубации суспензию фильтруют че45 реэ стеклянную фритту (стеклянный фильтр), остаток промывают 2 раза холодным буферным раствором и изме-. ряют радиоактивность на спинцилляционном счетчике.

Затем опыт. повторяют, однако так, что перед добавкой радиоактивно меченого бензодиазепина вводится оп ределенное количество или избыточное количество соединения, вытесняющая 55 активность которого должна быть определена. На основании полученных значений рассчитывается ICg -значение.

ЭД,-значение представляет собой дозу испытуемого вещества, которая вызывает уменьшение специфического связывания флунитразепама с бенэодиазепиновым рецептором в живом головном мозге до 50Х контрольного значения.

Тест ин виво осуществляется следующим образом.

Группам мышей инъекцируют вещества при различных дозах и обычно подкожно. Спустя 15 мин мышам вводят внутривенно з Н-флунитразепам. Спустя следующие 20 мин мышей умерщвляют, удаляют оболочку их переднего мозга, измеряют радиоактивность оболочки переднего мозга с помощью сцинцилляционного счетчика. ЭД,-значение определяется с помощью кривых доза/действие, Новые соединения в фармакологическом тесте обладают аксиолитической, антиагрессивной и антиконвульсивной активностью. Для исследования анти» конвульсивного действия используют два типа тестов: исследуют прекращение спазм, индуцированных пентилентатразолом (пентазолом), и прекращение спазм, индуцированных метиловым эфиром 6,7-диметокси-4-эт -й-карболин-3-карбоновой кислоты (ДМСМ), Пентазол, соответственно, ДМСМ вводятся в количестве 15 мг/кг в виде водного раствора (рН 7) интраперитонеально, соответственно 150 мг/кг в . виде солянокислого раствора (рН 23) спустя 15-30 мин после интраперитонеального введения испытуемого вещества. Эти величины индуцируют конические и тонические спазмы, которые в случае необработанных животных приводят к гибели. Число мышей, которые проявляют спазмы, и число таковых, которые умерли спустя 30 минут после введения пентазола, соответственно ДМСМ регистрируется.

Указанные ЭД -значения оцределя50 лись по известному методу Litchfield и Wilcoxon (1949) в виде количества антагонистически действующего вещества, которое защищает.50Х животных от спазм и гибели, Новые соединения обладают освобождающим от спазм, соответственно, пре кращающим спазмы действием в тесте

Andiogenic Seizure. Для этого самцам мьппей в возрасте 18-21 день весом 8-12 r (ДВА) эа 30 мин до тес1376946 та вводят интраперитонеально исследуемое вещество в виде ультразвуковой .микросуспензии в смеси вода и

Cremofor REL (95:5). Затем животные в звуконепроницаемых деревянных ящиках (25x22x15 см) подвергаются синустону 14 кГц при Ш (дБ).i Тон (звук) создается тотчас после переведения животного в ящик. Появление клогических судорог регистрируют в течение 30 с. ЭД,-значение представлено в таблице, в которой доза 40Х для мьппей при И (8()X мышей проявляют спазмы при Ш) не показывает никаких спазм.

И

Фармакологические свойства R -замещенных этиловых эфиров 5-бензилокси-4-метоксиметил 8-карболин-3-карбоновой ки у азаны в таблице. 20

Как следует из данных таблицы, новые соединения (I) проявляют более эффективное психотропное действие, чем известное.

НО соотг, К 7, 30 . где R> - имеет указанные значения, 7 — хлор ипи бром, в этаноле и в присутствии основания 35 при кипячении с последующим выделением целевого продукта или его переэтерификацией соответствующим спиртом общей формулы

Н с(4,3

-О-Щ, (, 0,6

0 5

0,4

2-Фтор

0,3

1,1 13

2,1 12

0,5 )30

0 05

3-Фтор

0,3

0,3

0,05

4-Фтор

3-Хлор

0,4

0,1

0,2

-0,3

1,4

2,8

0,9

0,08

Формула изобретения

Способ получения производных 6карболина общей формулы где R - С -С -алкил

1 4 I

R - водород, метил, этил или метоксиметил;

R àðèë общей формулы или аралкил общей формулы где х — незамещенный или замещенный карбонильной группой

С -С -алкил

1 У

R — одинаковые или различные, фтор,хлор, бром,йод, С -С -алки, С1-С;алкоксил С1-С у ацилоксигруппа,. трифторметил или нитрогруппа, n = 1 или 2, отличающийся тем, что гидрокси-6-карболин общей формулы где К и R < - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R 0Í где К, — имеет указанные значения, 10

1376946

Продолжение таблицы

5 6

4-Хлор 0,9

3,4-Дихлор 2,1

3-Бром 0,8

3-Метокси 0,5

4-Метил 0,9

2,2

>100

3,7

10

3,4-Диметил

30

1,7

3-Трифторметил 1,4

12

)50

4-Нитро 0,2

d-Метил 1, 1

0,01

0,1

0,5

Ы-Метил3-хлор 4,3

1,3

-ОС Н -С Н О, 8

-ОС Н6-Сбн5 tý9

Известный 1,4

5,5

108

Составитель Т.Власова

Редактор H.Áoáêoâà Техред М.Ходанич. . Корректор Н. Король

Заказ 801/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4