Способ получения кристаллической соли s -6- фтор-4- (бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-/- /-альфа-метилбензиламина

 

Изобретение касается кислородогетероциклических веществ, в частности .получения кристаллической соли S-6-фтop-4- бензипоксикарбониламино -хроман-4-карбоновой кислоты и 1-(-)-а(-метилбензиламина - полупродукта в синтезе противодиабетических средств. Цель - создание нового полупродукта для синтеза сорбинила. Синтез соли ведут из эквимольных количеств рацемической кислоты и амина в среде низшего алканола и углеводорода при температуре от комнатной до 70°С с последующим выделением целевой соли с т.пл. 163-165°С и углом вращения а р° 51° (концентрация 0,5 в метаноле ). сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Е (11) 1 А3 (51)4 С 07 D 311/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ГЗАТЕНТУ г, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3942404/23-04 (22) 22.08.84 (31) 643895 (32) .23.08.84 (33) US (46) 07.03.88. Бюл, У 9 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Беркели Венделл Кью-.мпадший и Бернард Шипдс Мур (US) (53) 547.814 ° 07(088.8) (56) Патент США У 4435578, кл. 548309, опублик. 1984.

Немицеску Н.Д. Органическая химия.

Т. 1, Й. и Л., 1962, с. 713. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ

СОЛИ S-6-ФТОР-4- (БЕНЗИЛОКСИКАРБОНИЛАМИНО)-ХРОМАН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И

1- (-)-АЛЬФА-МЕТИЛБЕНЗИЛАМИНА (57) Изобретение касается кислородогетероциклических веществ, в частности,получения кристаллической соли

Б-6-фтор-4-(бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты и

1-(-)-1-метилбензиламина — полупродукта в синтезе противодиабетических средств. Цель — создание нового полупродукта для синтеза сорбинила. Синтез соли ведут из эквимольных количеств рацемической кислоты и амина в среде низшего алканола и углеводорода при температуре от комнатной до 70 С с последующим выделением целевой соли с т.пл. 163-165 С и углом вращения () 51 (концентрация 0,5 в метаноле).

Ю 1380613

Изобретение относится к способу получения нового соединения — кристаллической соли S-6-фтор-4-(бенэилоксикарбо ниламино)-хроман-4-карбоновой кислоты, которое является промежуточным продуктом в синтезе сорбинила, используемого при лечении сахарного диабета.

Целью изобретения является получение нового производного хромана, используемого в синтезе ценного лекарственного препарата сорбинипа.

Примеры 1 и 2 относятся к получению исходных соединений. 15

Пример 1, RS-4-Амино-6-фторохроман-4-кар боновая кислота.

Способ А. Смесь RS-6-фторспиро (хроман-4,4 -имидазолидин)-2,5 -диона (78 г, 0,33 моль) и Ва (ОН) 8Н О (208,3 r, 0,66 моль) в 585 мл Н О медленно нагревают до температуры флегмообразоваиия в течение 3 ч и затем нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч, После этого 25 смесь охлаждают до 80 С и по частям добавляют порошкообразный (NH )д СО > (78 r) в течение 5 мин. Отмечается умеренное вспенивание, После перемешивания в течение 1,5 ч при 80 С о

I о смесь охлаждают до 60 С и фильтруют через диатомовую землю с добавлением

2 х 100 лш горячей воды для промывки.

Соединенньп фильтрат и промывки отгоняют до объема 200 мл и оставляют на ночь. Добавляют 600 мл 2-пропанола и смесь нагревают до 70 С для растворения твердого осадка. Горячий раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют через диатомовую землю и 40 промывают горячей смесью НоΠ— пропанол (1:1). Соединенный фильтрат и промывки отгоняют до объема 200 мл и воду вытесняют свежим 2-пропанолом

3 раза по 300 мл. Полученную густую взвесь разбавляют дополнительной

200 мл порцией 2-пропанола, охлаждао ют до 5 С, гранулируют в течение

0 5 ч, фильтруют и высушивают на воздухе с получением целевого продукта, 63,6 г, 91,2 . Т.пл. 252-253 С (с разложением).

Способ В. RS 6-Фторспиро (хроман-4,4 -имидаэолидин)-2,5 -диона (236,2 г, 1,0 моль) размешивают в

2300 мл Н О. Добавляют NaOH в виде

55 зерен (160, 0 г 4, О люль) с получением теплого раствора (50 С), который нагревают до 95 С в течение 48 ч, охлаждают до комнатной температуры с последующим снижением рН с 12,3 до

5,2 с использованием 340 мп 12 н, НС1.

Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного твердого вещества (397 г). Это вещество перемешивают с 5 литрами метанола, фильтруют и фильтрат вновь подвергают выпариванию с получением 600 мл смеси. Последнюю растворяют с

500 мл этипацетата и после фильтрации

/ получают целЕвой продукт вместе с солью (147 г). Выпаривание маточного раствора после обработки 2 х 500 мл этилацетатом дает дополнительно 74 г смешанного с солью продукта.

Пример 2. RS-6-Фтор-4-(бензилоксикарбонипамино)-хроман-4-карбоновая кислота.

Способ А. Полученный на предыдущем этапе синтеза продукт (способ А, 7,9 г, 0,037 моль) перемешивают с

200 мл пиридина. К полученному мутному раствору добавляют бензHJIoKcH карбонипхлорид (7,5 г, 6,28 мл, 0,044 моль). Получаемый прозрачный раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с образованием светло-желтого масла. Последнее растворяют в 300 мл СНС1> экстрагируют 3 х 300 мл 107 НС1 и смешанные водно-кислотные слои экстрагируют

1 х 150 мл СНС1э. Слои СНС1 смешивают, промывают 1 х 200 мл насыщенного раствора NaC1, высушивают (MgSO ) и выпаривают в вакууме до белого твердого вещества (8,1 г), которое растирают в гексане с образованием очищенного целевого продукта в виде преимущественно аморфного твердого вещества, 7,77 r т.пл. 145-153 С.

Способ В. Используют тот же исходный имидаэолидин (47,2 r, 0,2 моль), с которым перемешивают NaOH в виде зерен (28 r, 0,7 моль) в 400 мп Н О, смесь затем нагревают до 96 С в течение 24 ч. Реакционную смесь после этого охлаждают до 23 С, рН снижается с 11,8 до 5,5 концентрированной соляной кислотой. Негидролизованный исходный продукт (14,0 г) удаляют фильтрацией, Фильтрат разбавляют

100 мл ацетона с последующим доведением рН до 8,3 с помощью 4 í. NaOH.

По каплям добавляют бенэилоксикарбонипхлорид (34 r, 0,2 моль) в течение часа в условиях поддержания рН 8,31380613

8,5 с помощью 4н. NaOH. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь экстрагируют 2 х 100 мл СН С1 подкисляют до рН 2,0 посредством

12 н ° НС1 и повторно экстрагируют 2 х

5 х 300 мл свежей СНС1, Кислотные экстракты СНС1> объединяют, промывают

Н О, высушивают и концентрируют до

50 мл в вакууме. Полученную смесь

10 растворяют в 100 мл гексана и желаемый продукт в виде аморфного твердого вещества выделяют путем фильтра-. ции, 5, О г, т. пл. 130-150 С; тонкослойная хроматография (Rf 07) (142:

:30:7 этилацетат:метанол:уксусная кислота) — гомогенный продукт, аналогичный полученному по способу А.

Способ С. Смешанный с солью продукт предыдущего этапа синтеза (способ В, обе порции, 219 r) добавляют в течение 5 мин к тионилхлориду (143 мл, 233 г, 1,96 моль) в 1000 мл этанола при О С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин, затем в течение 30 мин при о

65 С и, наконец, в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до 10 С и свежая SOC1 (50 мл, 0,69 моль) добавляют в тече30 ние 30 мин, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и снова охлаждают до 10 С. Добавляют еще SOClg (50 мл, 0,69 моль) в течение 1 ч и в заключение смесь нагревают с обратным холодильником 18 ч, 35 охлаждают до комнатной температуры и очищают фильтрацией. Фильтрат выпаривают в вакууме до вязкого вещества и обрабатывают 1000 мп холодной воды и

500 мп этипацетата. Водный слой от40 деляют, экстрагируют 3 х 100 мл свежего этилацетата, покрывают слоем

500 мл СН С11 и рН его доводят до

10 посредством 4 í. NaOH. Водный слой отделяют и экстрагируют 3 х 100 мл

СН С1 . Слои СН С1 g сливают вместе, промывают 1 х 400 мл воды и затем

1 х 200 мл насыщенной NaC1, высушивают над MgSO< и выпаривают в вакууме с получением метил RS-Амино-6-фтор50

-хроман-4-карбоксилата, 124,4 г, т.пл. 63-66 С.

Часть этого промежуточного сложного метилового эфира (11,25 г, 0,05 моль) растворяют при перемеши-55 ванин в 100 мп пиридина в течение

5 мин и охлаждают до 5-10 С. По каплям добавляют бензилоксикарбонилхлорид (17 г, 0 1 моль) в течение 15 мин с поддержанием температуры 20 С или менее. Смесь перемешивают в течение

18 ч при комнатной температуре, очищают фипьтрованием и затем концентрируют в вакууме с получением масля-! нистого остатка (29 г) . Последний обрабатывают 150 мл СНС1, последовательно промывают 1 х 100 мл воды

2 х 100 мл 0,5 н. НС1 и i х 200 мл концентрированного раствора NaHCO

3 1 высушивают над MgSOq и вторично концентрируют с образованием масла

18,7 r которое растворяют в 150 мл

СН ОН и добавляют к 50 мл воды, содержащей NaOH (6 r О, 15 моль). Полученную двухфазную систему перемешивают при 35 С до получения раствора и гидролиза сложного метилового эфира, затем выпаривают до объема 50 мл, разбавляют в 150 мл Н О, экстрагируют 2 раза по 50 мл СНС1> покрывают слоем 200 мл СН С1, рН снижается с

12 до 1,8 с использованием 30 мл

6 н. НС1. Органический слой отделяют, отмывают 1 х 100 мл Н О, высушивают над MgSO< и выпаривают с получением

100 мл кристаллической смеси. Дважды (по 100 мл) добавляют гексан и смесь повторно выпаривают до объема 100 мп.

После фильтрации получают целевой продукт в кристаллическом виде, 13,6г, 797, т. пл. 160-162 С.

Пример 3. 1-(-)-Альфа-метилбензиламмоний-S 6-фтор-4-(бензилоксикарбониламино) -хроман-4-карбоксилат.

Рацемическую 6-фтор-4-(бензипоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновую кислоту (690 мг, 0,02 моль) растворяют в 4 мл абсолютного этанола. К полученному раствору добавляют 1-(-)-альфа-метилбензиламин (242 мг, 0,02 моль) в 3 мл абсолютного этанола. Полученный чистый раствор непродолжительно перемешивают и затем разбавляют в 15 мл гексана в течение

15 мин. Кристаллизация начинается через 5 мин. После перемешивания в течение часа непрореагировавшие продукты извлекают путем фильтрации—

730 мг, (Ы) д = 60 (с = 0,5 в метаноле). Порция непрореагировавших веществ (680 мг) растворяют в 7 мп абсолютного этанола при 50 С. Прибавляют 7 мл гексана и раствор охлаждают с перемешиванием до комнатной температуры. Очищенный кристаллический целевой продукт извлекают фильтраци1 380613

Составитель И.Дьяченко

Те хр ед Л. Олийнык Корректор Л Пилипенко

Редактор А. Ворович

Заказ 994/59

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ей, 310 мг,, ) = 53,4 (с = 0,5 в метаноле), В другом случае целевой продукт получают без перекристаллизации путем растворения рацемической 6-фтор-4-(бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты (345 мг, 0,001 моль) в 4 мл абсолютного этанола. Добавляют 1-(-)-альфа-метил-бензиламин (125 мг, 0,001 моль) в 4 мл абсолютного этанола ° После кратковременного перемешивания добавляют

15 мл гексана. Несколько минут спустя целевой продукт начинает кристаллизоваться и извлекается после 30 мин гранулирования, 190 мг, т.пл. 163165 С, I /) = 51 (с = 0,5 в метаноле) .

Рацемическую 6-фтор-4-(бенэилоксикарбонилампно)-хроман-4-карбоновую кислоту, взятую в количестве 44 г, 0,127 моль, в 600 мл абсолютного этанола перемешивают при 22-23 С при добавлении 1 — (-)-альфа-метилбензиламина (15,4 r, 0,127 моль) в 40 мп абсолютного спирта. После 5-минутного перемешивания по частям в течение 10 мин добавляют гексан (640 мп) . Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, за это время целевой продукт кристаллизуется, после чего он извлекается фильтрацией — 24 г; (1 ", = 61.5 (с = 1 в метаноле), т.пл. 163-166 С °

Всю полученную партию растворяют в

220 мл абсолютного этанола при 70 С и перемешивают при добавлении 440 мл гексана в течение 5 мин. Полученный раствор начинает кристаллизоваться при 55 С. его охлаждают до 23 С, вью паривают в течение часа и целевой продукт извлекают путем фильтрации

21,6 г, 733, (ayre = 53,7о (с = 1 в

15 метаноле), Формул а из о бр е т е н ия

Способ получения кристаллической соли S-6-фтор-4-(бенэипоксикарбонил20 амино)-хроман-4-карбоновой кислоты и

1-(-)-альфа-метилбенэиламина, о т— л и ч а ю шийся тем, что рацемическую 6-фтор-4-(бенэилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновую кислоту смешивают с эквимолярным количеством

1-(-)-альфа-метипбензиламина в среде смеси низших алканола и углеводорода при температуре от комнатной до 70 С и выделяют указанную кристаллическую

30 соль.