Способ получения производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
Изобретение касается производных арилтиазолов (AT), в частности соединений общей формулы 1 R,R2,N - C(NHj) где К - -С СН CH-S, X - CR N, при а) X - Н; RI - прямой или изо-С.j - -алкил; фенил; группа RjRjAr-(CH)„; п 1,2, 3, 4;R } одинаковые или разные, Н, F, С1, CHjO; Ar - фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридил, тиазолил, имидазолил; С -алкил , R,-H или б) X-S г; R,-H- гексил; , NHj; , которые, как противоязвенные средства,могут быть использованы в медицине.Цель - создание новых активных веществ указанного класса с широким спектром действия. Их синтез ведут из соединений формулы II и. Ill - С (NH) -NH - C(S)NHj (II); Hal - СИ, -С (0)К (III), где К, R,, R, - указаны выше; Hal - хлор или бром, в среде инертного растворителя при 50-60 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде НС1 или НВг-солей, преимущественно последней. В качестве растворителя целесообразно использовать ацетон или диметилформамид. Новые вещества обладают дополнительным цитозащитным действием при дозе 30 мг/кг без токсического эффекта, доза ингибирования пептических язв составляет 0,1-2 мг/кг (орально). 2 з.п. ф-лы, 8 табл. СО 00 00 о о: 4
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
РЕСПУБЛИК (Я) 4 С 07 D 417/04, 417/14, А 61 К 31/415, 31/425
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTY
CR<= N, при или изо С 4 9 РзАг (СН ). одинаковые или где К = -С = СН вЂ” Х а) Х вЂ” Н; R1 — прямой
-алкил; фенил; группа п=1,2,3,4;Кэ—
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ. (21) 3884505/23-04 (22) 29.04.85 (31) 605510 (32) 30.04.84 (33) US (46) 07.03.88. Рюл. Ф 9 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Лоренс Алан Рейтер (VS) (53) 547.789 ° 1(088.8) (56) Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. т.5, с.536.
Патент США Ф 4374843, кл. С 07 D 417/04, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АРИЛТИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ ХЛОРИСТОВОДОРОДНЫХ ИЛИ БРОМИСТОВОДОРОДНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных арилтиазолов (АТ), в частности соединений общей формулы 1 R R N — С(ЫН,) - И вЂ” С = Ы вЂ” СК = СН-Б, „,Я0„„1380614 A 3 разные, Н, F, Cl, СН О; Аг — фенил нафтил, фурил, тиенил, пиридил, тиаэолил, имидазолил; R -H; C,< -алкил, СН ОН; R -Н или б) Х-S с; R í— гексил; R -СН, NH, R<-Н, которые, как противоязвенные средства, могут быть использованыв медицине. Цель — создание новых активныхвеществ указанного класса с широким спектром действия. Их синтез ведут из соединений ф р у II III R„RiN C (=NH)
NH — C(S) NH (II); Йа1 — СН
С(О)К (III), где К, R, R — указаны выше; Hal — хлор или бром, в среде инертного растворителя при
50-60 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде НС1 или НВг-солей, преимущественно последней. В качестве растворителя целесообразно использовать ацетон или диметилформамид. Новые вещества обладают дополнительным цитозащитным действием при дозе 30 мг/кг беэ токсического эффекта, доза ингибирования пептических язв составляет О, 1-2 мг/кг (орально). 2 s.n. ф-лы, 8 табл.
1380614
Пзобретение относится к способу получения новых производных арилтиазолов общей формулы
Il
R1R p 5H z
1О
45 или их хлористоводородных или бромистоводородных солей, где при Х, равном NH, Р, — прямой или разветвленный (С -С9)-алкил, фенил или группа (R ) Ar(CH<)Ä,где и — целое 15 число от 1 до 4; Rq — одинаковые или различные и означают Н, F, Cl, СН О;
Ar — остаток фенила, нафтила, фурила, тиенила, пиридила, тиазолила, имидаэолила; 8 — Н, (С „-С )-алкил, 20
СН ОН, при Х, равном S R, — н-гексил; R ìåòèë, NH ; R -водород.
Эти новые соединения обладают активностью как средства, препятствую-шие секреции, антагонисты гистамин-Н рецептора и/или как ингибиторы г образования язвы желудка, вызываемой алкоголем. Соединения могут быть использованы для ингибирования (т.е. предотвращения и лечения) пепсиновых язв у млекопитающих, включая человека.
Цель изобретения — синтез новых производных арилтиазолов, обладающих антисекреторной и цитозащитной активностью.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯИР) измерены для растворов в дейтерированном хлороформе (CDC1 ), дейтерированном метаноле 40 (CD 0) или дейтерированном диметилсульфоксиде (ТИСО-d ), и пиковые положения сообщаются в долях на миллион в нисходящей области (downfidd) от тетраметилсилана.
Пример 1. 2-(N-Гексил-N
-гуа нидино) -4- (2-метилимида зол-4-) ил-тиазол дигидрохлорид.
А. К раствору 13,08 г (46,05 ммоль)
2-бром-1 †(2-метилимидазол-4-ил)эта50. нол гидробромида в 150 мл ацетона добавляют раствор 10,25 г (50,66 ммоль) 1 †(н-гексилгуанил)тиокарбамида в 50 мл ацетона, смесь нагревают с обратным холодильником
6 ч и оставляют стоять при комнатной температуре 16 ч. Смесь нагревают с обратным холодильником дополнительно 1 ч, охлаждают и продукт собирают, что дает 19,44 г (987) желтого твердого вещества (двубромистоводородная соль). Растворяют ее в 300 мл воды и добавляют к раствору 20,59 r (166 ммоль) натрия карбоната моногидрата в 200 мл воды.
После 15 мин стояния твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Влажное вещество растворяют в 400 мл ацетона, фильтруют для удаления нерастворимого материала и фильтрат обрабатывают 8 мл 377.-ной (по весу на объем) концентрированной хлористоводородной кислоты. Подкисленную смесь перемешивают 1,5 с, фильтруют и собранное твердое вещество высушивают, что дает 16,31 г светло-желтого твердого вещества. Растворяют его в 50 мл метанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют через диатомитовую землю. ФильI трат разбавляют изопропиловым эфиром и твердый осадок собирают фильтрова— нием и высушивают, что дает 11,5 r (667) целевого продукта в виде светло-желтого порошка, т.пл. 303-305 С.
Масс-спектр (m, е): 306 (М ); H-ЯМР (DMC0-d ), доли на млн. (дельта):
0,7-1,8 (мультиплет, 11Н); 2,70 (синглет, ЗН); 3,25 (мультиплет, 2Н);
7,83 (синглет, 1Н); 8,03 (синглет, 1Н); 8,6 /мультиплет, ЗН).
Вычислено, 7 С 44 32; Н 6,38;
N 22,15.
С „Ня Ис8 2НС1
Найдено, 7.: С 43,83; H 6,29;
N 21,89.
В. Повторяют укаэанную выше процедуру,имея 114 мг (0,71 ммоль) 4-хлорацетил-2- метилимидаэола, 114 мг (0,71 ммоль) 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида и 8 ммоль хлористого водорода в 7 мл ацетона, 65 ч нагревают с обратным холодильником и получают целевой продукт в виде порошка рыжевато-коричневого цвета, выход 36Х, Пример 2. Применяя соответствующий п-замещенный гуанилтио-. карбамид взамен 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида по методике примера 1 получают соединения формулы (Za) в виде солей, получаемых присоединением кислоты мЛ
It
И1ЖН ЖН2
Значения К„ и характеристики со1380614 единений приведены в табл.1.
Т а блица 1 а С< Н СН сн (сн ) снI сн. Ь с СН (СН ) а сн,(сн,), сн(сн ) „
8 сн,(сн,), ь сн,(сн,), е СН з(СН ) к
2нс1 (выход
81Z) 306-307 (белое твердое вещество) 312 С 46, 75 С 46,48
Н 4,82
N 21,94
Cl 18,04
С 46,76
62-64 иэ
ГТФ
2НС1 (выход
68X) Н 6,89
Н 5,16
N 17,94
280-282 . 320 С 37,35 н 5,43
N 17,43
2HBr
284-286
2HBr
290-292
2HBr
2HBr х 274-276 х Н О
2HBr х 254-256 х Н О
2HBr 282-284 н 4,71
N 21,81
Cl 18,40
334 С 47,16 н 6,93
N 20,63.
292 С 33,06
Н 5,12
N, 17,80
278 С 31,45 н 4,84
N 18,34
306 С 35 91
334 С 38 72 н 5,69
N 16,93
348 С 40,01
H 5,93
N 16,47
N 20,51
С 33,47 н 5,40 .
N 17,83
С 31,57 н 5,15
18, 11
С 35,79 н 5,24
N 17,93
С 37,07 н 5,42
N 17,03
С 38,30
Н 5,70
N 16,75
С 39,99
Н 6,03
N 16,49
1380614
Соецинение .
Т. пл., С
Соль»
Иассспектр (и+) СН (СН, )„ -СН- 2HBr
СН
208-209
Н 5,43
N 17,43
Н 5,26
N 17,26
СН (СН ) СН !
174-176
2HBr х х Н,0
СНЭ
Н 5,88.
Н 5,98
2HBr х
70 х 1,5 х х Н О
1 СсН
N 17,25
N 17,18
1 C,,H,СН
Н 3,83
N 17,72
Н 3,84
N 17,48
2HBr
290-292
Н 4,13
N 17,21
Н 4,20
N !7,04
264-266
2HBr х х Н О
С Н (СН g)
2HBr
259-261
Н 4,69
Н 4,81
2HBr
297-298
N 16,52
N 16,29
q 4-С1С Н (СН ) 2HBr
268-270
Н 3,66
N 16,08
Н 3,96
N 15,83
m С Н (СН и С Н (СН ) р 4-С1С Н,СН
2HBr 273-275
Нродолжение табл.1
Элемснтный анализ, Х
Вычислено Найдено
320 С 37,35 С 37,06
334 С 37,36 С 37,73
N 16,34 N 16,59
298 С 34,51 С 34,72
Н 393 Н 405
312 С 37у99 С 37,62
326 С 39,36 С 39,07
340 С 39,24 С 39,49
Н 4,65 Н 4,59
N 16,15 N 16,28
354 С 41,87 С 41,45
N 16,28 N 16,15
346 С 35,41 С 35,21
Н 3 37 Н 3 64
360 С 36,76 С 36,52
1380614
Продолжение табл.1 т.пл., С
Соль"
Элементнь1й анализ, X
Вычислено
374 С 3804 С 3801
Н 3,94 Н 3,94
N 15,60
N 15,66
342 С 38,11 С 37,75
2HBr 264-266
s 4-СН ОС Н1СН
4-СН ОС Н „(СН ) 2НВг
356 С 39,39 С 39,05
249-251
СН 2НВг
1 !
318 С 32,51 С 32, 13
Н 3,36 Н 3,42
226-228
N 17,50
N 17,03
Свыше 325 302 С 41,60 С 41,51
2HBr
С1 18,89 С1 18,74
Свыше 325 313 С 39,77 С 39,39 сн
ЗНС1
Н 4,58
Н 4,29
N 23,,19 N 21,94
С1 25 16 С1 24,80
362 С 43,52 С 43,56
362 С 43,52 С 43,64
Н 3,99
16 06
Ьромистоводородные соли получают, применяя 487-ную бромистоводородную кислоту взамен хлористоводородной кислоты, r 4-С1С Н <(CH >) 2HBr 243-245 х 1-Нафтилметил 2НВП 298-299 у 2-Нафтилметил 2НВП 287-289
Массспектр (М ) Н 4,00
N 16,67
Н 4,28
N 16, 22
Н 4,30
N 22,40
Н 3,85
N 16,03
Н 3,85
N 16,03
Н 4,07
N 16,56
Н 4,38
N 16,01
Н 4,51
N 22,25
Н 3,92
N 15,93
1380614
10 физик о-химические свойства формулы (I )), полученные по меТ а б л и ц а 2
1ч Хщ3 — ()
R1NH ЪН2 1
R, (соль) Т. пл., С
МассК4 спектр (М ) Найдено
Вычислено
35,49
296-298
346
3,49
16,55
36,55
4-1 С6 Н4 Сц, (2НВг) 298-300
330
3,46
17,06
32,80
1 4Н 9 (2НВг) 226-228
278
4,90
18,79
27,48
4-1!мидазопил СН (С,Н )) (3НВг) 300-302
316
3,55
19,73
35,35
5-Метил-2- СН
Фурил
240-242
316
3,79
17,57
43,38
280-282
306
6,28
21,90
35,09
3,76
17,44
258-260
316
3 С1С(Н4СН9 СН9 (2}IHr ) (СН,), С(СН,), СН, ("2НС1) 2-Фурил (СН <) < СН9 (2НВг) тодике примера 1, приведены в табл ° 2.
Элементный анализ, X
С 35,41
Н 3,37
N 16,52
С 36,60
Н 3,48
17,08
С 32,74
Н 4,58
N 19,09
С 27,92
Н 3,42
N 20,04
С 35,16
Н 3,79
N 17,58
С 44,32
Н 6,38
N 22,16
С 35,16
Н 3,79
N 17,58
1380614
Продолжение табл. 2
R,(ñoëü ).
Т.пл., С
Массспектр (М 1
Найдено
Выч ис ле н о
2-Тиаэолил-СН СН (2НВг) 290-291
319
30,24
3,16
20,35
39,19
326
286-288
3-СН э С Н С1! q СН э (. 2НВг) 4,01
17,10
45,98
334
7,16
N 20,18
19,69
39,90 (СН з) з С 237 239
348 и-С Н® (.2НВг) 5,92
16,50
44,94
СН ОН 264 (разлож. ) 328
С Н,СН, (.2НС1) 4,62
20,22 п СсН,э (СН ) СН 237-239 (2НС1.0.5Н О) Пример 3. 2-(N-н-Гексил-N—
-гуанидино)-4-(имидазол-4-ил)тиаэол дигидробромид (R, = -C(H, К, Rq == Н).
Раствор 511 мг (4,64 ммоль) 4-ацетилимидазола в 6 мл уксуснои кислоты 45 обрабатывают 1 мл (9 ммоль) 487-ной бромистоводородной кислоты и затем
741 мг (4,64 ммоль) брома в 4 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при 50 С 4 ч, добавляют 939 г (4,64 ммоль) 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида и перемешивание продолжают 20 ч при 50 С. Охлажденную реакционную смесь разбавляют ацетоном и фильтруют, что дает 735 мг (35X) указанного в заголовке соединения 55 в виде белого порошка, т.пл ° 254
255 С. Масс-спектр (m/е): 292 (М );
"Н-ЯМР (DNCO-d g), доли на млн. (дельЭлементарньи анализ,7
С 29,95
Н 3,14
N 20,38
С 39,46
Н 4,13
N 17,21
С 46,15
Н 7,02
С 40,01
Н 5,93
N 16,47
С 44,89
Н 4,52
N 20,94 та): О, 7-1, 9 (мультиплет, 11Н), 3,5 (мультиплет, 2Н); 7,87 (синглет, 1Н);
8,25 (синглет, 1Н); 8,6 (синглет, широкий, ЗН); 9,28 (синглет, 1Н).
Вычислено,Ж С 34,37; Н 4,88;
N 18,50.
С, Н, N S 2НВг
Найдено,X: С 34,24; Н 5,01;
N 18,48.
П p H M e p 4, 2-(N H- e cH -N !
-гуанидино)-4-(2-этилимидаэол-4-ил) тиаэол дигидрохлорид (R, = н-С Н, К,=Н; К,=С,Н,).
Повторяют методику предыдущего примера, однако исходят иэ 1,45 r (10,5 ммоль) 4-ацетил-2-этилимидаэола, до добавления эквимолекулярного количества 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида перемешивают 6 ч при 50 С, и после добавления 20 ч при 50 С. 3а!
4 !
1380614 тем реакционную смесь концентрируют в вакууме до сиропа, растворяют ацетоном и охлаждают, что дает 1,58 r (31 .) рыжевата-коричневого твердо5 го вещества. Обрабатывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагHpóþò этилацетатом, экстракты высушивают, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, Фракции продукта соединяют, концентрируют до масла, растворяют в 100 мл этанола и обрабатывают 2 мл 37 -ной хлористоводородной кислоты. После выпаривания в вакууме получают желтое твердое вещество, которое растирают в порошок с ацетоном, фильтруют, Получают 776 мг (19 .) рыжевато-коричневого порошка. Масс-спектр (m/е):
320 (Г1 ); Н-ЯМР (ПМСО-д ), доли на млн. (дельта): 0,7-2,0 (мультиплет, 14Н); 3,05 (квартет, 7 Гц, 2H); 3,5 (мультиплет, 2Н), 7,88 (синглет, 1Н);
8,02 (синглет, 1Н); 8,7 (мультиплет, ЗН), Вычислено, : С 45,80; Н 6,66;
N 21,37.
С, Н И Б 2НС1
11айдено, : С 45,42; Н 6,61;
N 21,10.
Пример 5. 4-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(1-н-гексил-3-гуанидина)тиазол (R, = н — С,Н „; R = Н;
R =Н).
А. 2-Амина 4-бромацетилтиазол гидробромид, 20
К суспензии 1,11 г (5,0 ммоль)
2-амина-4-ацетилтиазол гидробромида, 40 приготовленного из 1-бром-2,3-бутандиона и тиокарбамида в 50 мл уксусной кислоты, добавляют 5 капель 487.— ной бромистоводородной кислоты и
799 мг (5,0 ммаль) брома и смесь нагревают при 60 С 4 ч. Продукт, выпавший в осадок, собирают фильтрованием, промывают уксусной кислотой и ацетоном, что дает 1,32 г (88%) светлого, рыжевато-коричневого порошка, т.пл, 198 С (разложение без плавле50 ния), Масс-спектр (m/е): 220 (М ), 222 (M + 2); Н-ЯМР (DMSO-d g), доли на млн ° (дельта): 4,83 (синглет,2Н);
9,27 (синглет, 1H).
Вычислено,Е: С 19,88; Н 2,00;
N 9,28.
С Н N OSBrHHr
Найдено,7.: С 20,33; Н 2,04;
N 9,28.
В, Смесь 1,316 г (4,35 ммоль)
2-амина-4-бромацетилтиазола гидробромида и 880 мг (4,35 ммаль) 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида в 44 мл диметилформамида нагревают при 60 С
4 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме до масла, которое подщелачивают добавлением
107-ного раствора карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, Высушенный экстракт фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток дважды хроматографируют на колонках с силикагелем, отмывают из адсорбента 9:1 хлороформ с метанолом. Очищенный продукт извлекают выпариванием растворителя, экстрагируют этилацетатом и обрабатывают избытком газообразного хлористого водорода. Полученное твердое вещество собирают и промывают этилацетатом, что дает 640 мг (37 .) целевого продукта в виде бесцветного порошка. Т.пл. 205-207 С (разложение). Масс-спектр (m/е): 324 (М );
Н ЯГ1Р (DMCO d ) доли на млн. (дельта): 0,89 (мультиплет, 3Н); 1,32 (мультиплет, 6H); 1,60 (мультиплет, 2Н); 3,44 (мультиплет, 2Н); 7,36 (синглет, 1Н); 7,80 (синглет, 1Н);
8,63 (синглет, широкий, 2Н); 8,92 (синглет,широкий, 1Н).
Вычислено, : С 39,29; Н 5,58;
N 21,15.
С, Н „Г1 S 2НС1
Найдено, .: С 38,39; Н 5,56;
N 21,09.
Пример 6, 2-(1-н-Гексилгуанидино)-4-(2-метил-тиазол-4-ил) тиазол (R,= н-С Н,; R — H; R =
СНз) 9
А. 2-Ацетил-3-метилтиазол гидробромид, Раствор 1,13 г (15,0 ммоль) тиацетамида и 2,47 r (15,0 ммоль) 1-бром-2,3-бутандиона в изопропаноле перемешивают при комнатной температуре 10 дней. Продукт, выпавший в осадок, собирают фильтрованием и промывают изопропанолом, что дает
0,619 г (18 ) бесцветного порошка.
Выпаривание фильтрата и растирание в порошок полученного твердого вещества с ацетоном приводит к 2,329 r (70 ) желтоватого порошка. Т.пл.
200 С (возгоняется). Масс-спектр (m/е): 1,41 (Е+); Н-ЯМР (DMCO-d ), l6
1 38061 4 доли на млн. (дельта); 2,60 (синглет, 3Н); 2,78 (синглет, ЗН); 8,42 (синглет, 1H).
Вычислено, 7: С 32,44; Н 3 63;
В 6,31 °
Найдено, 7: С 32,41; Н 3,7 t;
N 6,29, В. 4-Бромацетил-2-метилтиазол гидробромид.
Суспензию 828 г (3,73 ммоль)
4-ацетил-2-метилтиазола гидробромида в 37 мл уксусной кислоты обрабатывают 4 каплями 487-ной бромистоводородной кислоты и 596 мг (3, 73 ммоль) брома и смесь подогревают до 60 С.
После 3 ч выдерживания при этой температуре смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют "затравочный кристалл и оставляют стоять на всю ночь. Выпавший в осадок продукт собирают, промывают уксусной кислотой и высушивают, что дает
1,01 г (907) коричневых кристаллов, т.пл. 187-189 С. Масс-спектр (m/е):
219 (И ); 221 (M + 2); Н-ЯМР (DMCO-d ), доли на млн, (дельта):
2,77 (синглет, ЗН); 4,82 (синглет, 2H); 8,30 (синглет, 1Н).
Вычислено, 7: С 23,94; Н 2,34;
N 4,65.
С Н БОБ Br - HBr
Найдено, 7: С 23,71; H 2 30;
N 4,51.
С. Смесь 960 мг (3,19 ммоль) 4-бромацетил-2-метилтиазоп гидробромида, 645 мг (3,19 ммоль) 1-(н-гексилгуанил)тиокарбамида и 32 мл диметилформамида нагревают при 60 С
4 ч, Охлажденную смесь разбавляют
40 этиловым эфиром, осадок собирают, что дает 801 мг (527) не вполне белого порошка. Перекристаллизация дает
332 мг (2 17), т.пл. 160-162 С. Массспектр (m/е): 323 (И ), Н-ЯМР (DMCO-d ) доли на млн. (дельта):
0,7-2,0 (мультиплет, t1H); 2,75 (синглет, ЗН); 3,43 (мультиплет, 2H);
7,60 (синглет, 1Н); 7,98 (синглет, 1Н); 8,55 (синглет, широкий, 2Н);
8,90 (синглет, широкий 1Н).
Вычислено, 7: С 34,64; Н 4,78;
N 14,43.
С, Н,N S 2НВг
Найдено, 7.: С 34,26; Н 4,68; 55
N 14,28.
В приведенных ниже примерах приводятся методики получения промежуполучают по схеме
R,R NH + НГ1(СГ1) R,R NC NCN
Г1Н 2 (i) 1-н-Гексил-3-цианогуанидин (R — н-С Н 1 ; R — Н) °
Смесь 13,8 г (0,10 ммоль) н-гексиламина гидрохлорида, 8,9 г (0,125 ммоль) дицианимида и 75 мл н-бутанола перемешивают при нагревании с обратным холодильником 3 ч °
Затем смесь охлаждают, фильтруют для удаления остаточной соли и фильтрат выпаривают до сиропа и кристаллизуют из диоксана. Масс-спектр (m/е):
169 молекулярного иона. (ii) Следующие N-замещенные 3-цианогуанидины укаэанной далее формулы, приведенные в табл.3, получаются из соответствующего амина R,R NH по указанному выше способу, R1R2C
Г1Н
Таблица 3
Г1асс-спектр, молекулярный ион (m/е) 2 н-Бутил
141 н-Пентил
155 н-Гептил
183 н-Октил н-Нонил
Н
197
211 н-Гептил
183 н-Октил
197
С,Н 5
160 точных продуктов, используемых при получении исходных реагентов и целевых продуктов.
Пример 7. Общий способ получения N-замещенных-3-цианогуани— динов (препарат А).
N-замещенные 3-цианогуанидины
l7
I8
1380614
175
188
201
217
208
4-C1C EI CEI
222
4-С1С Н (СН )
237
4-С1С Н 4(СН )9 Н
204
4 СН OC Н4СН
218
4 СН ОС EI 4(СН ) Н
180
2-Тиенилметил
224
1-Нафтилметил
164
2-Фурилметил
3-Пиридилметил
175
30 (iii) Применяя подходящий амин
R,К NH и дицианимид, NH(CN)ä указанным способом получают соответствующие соединения R,R NC = NCN, укаэанИН 35 ные в табл.4
Т а блица 4
R1
СН 3(СН1) 9 (СН ) СН(СН ), 45
Пример 8. Получение N-замещенных гуанилтиокарбамидов (препарат В).
Общий способ получения N-замещен- 50 ных гуанилтиокарбамидов заключается в следующей реакции:
К R N — С = ИС + HqS
БН7
S S
К,К ИС = N С." Н„К,К К вЂ” С NHC ИН
NEI q NH
С Н СН
СБН (СН2)
С Н (снд)9
С Н4(сн ) 4
Продолжение табл.3.
I г ) (1) 1-(и-гексилгуанил) тиокарбамид (R, = и-С Н „, Р > = H).
Б смесь 4,5 г (0,027 ммоль) 1-н-гексил-3-цианогуанидина; 75 мл метанола и 0,5 мл диэтиламина вводят путем барботирования газообразный сероводород в течение 8 ч. Смесь формулы R R С
NEI g ным выше способам (табл.5): перемешивают всю ночь при комнатной температуре, затем снова пропускают сероводород 6 ч и опять перемешивают всю ночь. На данном этапе присутствие исходного материала в реакционной смеси регистрируют посредством тонкослойной хроматографии.
Смесь нагревают с обратным холодильником при одновременном барботировании сероводорода дополнительно
6 ч и нагревание с обратным холодильником продолжают всю ночь. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают по способу "мгновенной" (f1ash) хроматографии. Для вымыва ния из адсорбента используют смесь
9:1 хлороформ: метанол, что дает
4,49 г продукта. Масс-спектр (m/å):
202 (М+). (ii) Иначе препарат В можно получить по способу Кутлера и Калита,как пояснено далее для 1-(бензилгуанил) тиокарбамида.
К раствору 6,73 г (38,6 ммоль)
1-бензил-3-цианогуанидина в 100 мл метанола добавляют 2 мл диэтиламина, смесь охлаждают до 0 С и насыщают газообразным сероводородом, Охлажденный раствор переносят в реактор высокого давления из нержавеющей стали, герметично закрывают его и нагревают при 80 С 48 ч, Затем смесь переносят в колбу, продувают азотом для удаления избытка сероводорода и растворитель выпаривают в вакууме.
Получающееся остаточное масло очищают мгновенной хроматографией (силикагель), отмывают из адсорбента 20:1 смесью хлороформа с метанолом и получают 3,06 г продукта в виде светло-желтого масла, Массспектр (m/å): 209 (Е+). (iii) Другие 1-замещенные 3-цианогуанидины, указанные в примере
7 в части (ii), превращают в
N-замещенные гуанилтиокарбамиды
И
NCNH< no указан19
1380614 Таблица 5
R, Масс-спектр молекулярный ион (m/е) 2
174 н-Бутил
188 н-Пентил
216 н-Гептил
230 н-Октил
244 н-Нонил
2-Гептил
216
2-Ок тил
230
194
Сфн $
С сН (СН )) г
Ссн (СН )
С,Н,(СН,), 222
236
250
243
256
270
238
4-С1 С Н СН Н 4-cl с н,(сн,) н
4-С1 С н (СН ) 4
4-СН ОС Н СН Н
4-СН OC H (CH ) 252
Пример 9, Получение 2-оксиметил-4-бромацетилимидазол гидробромида (препарат С). (i) 3-Бром-4-этокси-3-бутен-2-он.
Смесь 400 мл абсолютного этанола и 60 мл толуола нагревают с обратным холодильником и 20 мл азеотропа удаляют посредством отделителя по Дину
Старку. К этанол-толуоловому раствору добавляют 33,0 r (0,2 ммоль) 3-бром-4-окси-3-бутен-2-она и продолхают нагревание с обратным холодильником 2 ч. За эта время три равные доли по 20 мл этанол-толуола удаляют через отделитель. Раствор сокращают в объеме в вакууме, что дает 38,6 г (100X) 3-бром †-этокси-3 — бутен-2-она в виде подвижного масла.
45 Н-ЯИР (ПМСО-d ), доли на млн, (дельта): 8,21 (синглет, 1Н); 4,23 (квартет, 2Н); 2,39 (синглет, ЗН);
1,31 (синглет, 3Н). (гг) 2-Оксиметил-4-ацетилимидазол
9,7 г (0,05 ммоль) 3-бром-4-этокси-3-бутен-2-она объединяют с
5,35 г (0,05 ммоль) оксиацетамидина гидрохлорида в 100 мл ацетона так, чтобы получилась суспензия ° К суспензии при 25 С добавляют 11,5 r (0,1 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина за 5 мин. После 48 ч перемешивания суспензию фильтруют и маточные растворы концентрируют в вакууме, Полученное масло хроматографируют на Силикагеле — 60, используя хлороформ для отмывки с адсорбента, что дает 1,48 г (217.) 2-оксиметил-4-ацетилимидазола.Т.пл. 147-148 С. Н-SIMP (DMCO-d(), доли на млн. (дельта): 7 (синглет, 1Н); 5,46 (синглет, очень широкий, 1Н); 4,5 (синглет широкий, 2Н); 2,4 (синглет, ЗН). (iii) 1,826 r (0,013 ммоль) 2-оксиметил-4-ацетилимидазола растворяют в 40 мл 487-ной бромистоводородной кислоты и добавляют 2,1 г (0,013 ммоль) брома. Реакционную смесь нагревают при 80 С 2 ч, затем концентрируют в вакууме до твердого вещества. Этот материал растирают в порошок с изопропиловым эфиром, полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают эфиром и высушивают, что дает 2,2 г (561) 2-оксиметил-4-бром-ацетилимидазола гидробромида, т,пл. 183 С с разложением. Н-SIMP (ПИСО-d <), части на млн, (дельта): 8,8 (синглет, 1Н); 4,8 (синглет, 2х2Ы).
Пример 10. Получение 4-ацетил-2-метилимидазола (препарат Г/). (i) 1,2-Дихлор-1-бутен-3-он (СН СОС = СНС1 )
Смесь 392 r (5,0 ммоль) ацетилхло рида и 1817 г (18,75 ммоль) цис, транс-1,2-дихлорэтилена в условиях безводной среды охлаждают до 0 С (ванна из ацетона с твердой углекислотой). К этой смеси добавляют порциями 734 г (5,6 ммоль) безводного хлорида алюминия. Смесь выдерживают о ниже 25 С. Хлорид алюминия промывают добавочными 606 г (6,25 ммоль) 1380614
2!
1,2-дихлорэтана. По окончании добавления охлаждающую ванну убирают и смесь нагревают с обратным холодильником (50-60 С) всю ночь. Охпажденную реакционную смесь выливают на лед, органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют Зх500 мл метиленхлорида. Соединенные органические слои энергично перемешивают, 10 добавляют 450 r хлорида натрия и удаляют небольшое количество выделившейся воды. Органический слой фильтруют через диатомитовую землю (целит) для удаления неорганических со- 15 единений, затем добавляют к раствору 748 г (6 ммоль) натрийкарбоната моногидрата в количестве воды, достаточном для получения 2,5 л раствора, Образующуюся смесь перемешивают 20
1,5 ч, выпавшее в осадок твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают метиленхлоридом. Органический слой отделяют, водную часть экстрагируют 2х200 мл метиленхлорида и со- 25 единенные органические слои высушивают сульфатом натрия. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаточное масло перегоняют, что дает
5 17,5 г (74,57) продукта в виде свет-30 ло-желтой жидкости, т,кип. 40-52 С при 8 мм. Н-ЯМР (СРС1 ), доли на млн. (дельта): 2,50 (синглет, ЗН);
7,55 /синглет, 1Н). (ii) 2-хлор †1-диметокси-3-буЭ
35 танон (С1-! СО(.НСН / ОСН з /.) )
К раствору 297 г (5,5 ммоль) метилата натрия в 5 мл метанола при
0 С добавляют слабой струей 695 г (5,0 ммоль) 1,2-дихлор-1-бутен-3-она.
По окончании добавления смесь пере- 45 мешивают при 0 С 1 ч, добавляют дополнительно 54 г (1,0 ммоль) метилата натрия и перемешивание при 0 С продолжают 1 ч. Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на всю ночь, добавляют еще
1 r-моль метилата натрия и продолжают перемешивание 1 ч. Смесь фильтруют (с добавлением вспомогательного средства, способствующего фильтрованию) для удаления солей и промывают свежим метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме до образования сусиензии, которую поглощают, экстрагируют изопропиловым эфиром и промывают поочередно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, после чего высушивают над безводным сульфатом магния, Экстракт концентрируют в вакумме, что дает остаточное масло, которое перегоняют в вакууме. Получают основную фракцию 628 г (757) продукта, т.кип. 66
75 С при 8 мм, Н-Я! !Р (CDC1 >), доли на млн. (дельта): 2,33 (синглет, ЗН);
3,43 (синглет, ЗН); 3,47 (синглет, ЗН); 4,23 (дуплет, 1Н); 4,63 (дуплет, 1Н). (iii) а) К 500.мл диоксана добавляют 83,5 г (0,50 ммоль) 2-хлор-1,1-диметокси-2-бутанона, 94,5 г (1,0 моль) ацетамидина гидрохлорида с 123 r (1,5 моль) ацетата натрия, затем смесь нагревают с обратным холодильником всю ночь. Охлаждечную реакционную смесь фильтруют через силикагелевую подкладку на воронке для фильтрования с пластинкой из спеченных стеклянных зерен, промывая
3500 мл диоксана. Фильтрат и промывные жидкости соединяют и выпаривают в вакууме, что дает остаточное масло. Этот продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (600 г), отмывают из адсорбента этилацетатом. Собирают фракции по
200 ип каждая. После 16 фракций производят отмывания из адсорбента 95:5 этилацетатом с метанолом. Фракции
18-35 соединяют и растворитель выпаривают в вакууме, что дает 28,82 r (46,47) целевого продукта. Перекристаллизация из 1: 1 этилацетат изопропиловый эфир дает 19,27 г (31X) кристаллов, т.пл. 132-133 С. Дополнительно 4,24 г (6,8X) получают за счет переработки маточного раствора.
Н-ЯИР (CD OD), доли на млн. (дельта): 2,40 (синглет, 3H); 2,43 (синглет, ЗН); 7,68 (синглет, 1Н). (iii) Ъ) Смесь 1,66 г (10 ммоль)
2-хлор-1,1-диметокси-3-бутанона, 1,43 r (15 ммоль) ацетамидина гидрохлорида и 2,05 r (25 ммоль) ацетата, натрия в 50 мл диоксана нагревают с обратным холодильником 24 ч. Диоксан выпаривают в вакууме и остаточное масло обрабатывают посредством
"мгновенного" хроматографирования на силикагеле (40:60 этилацетат гексан, 40 мм), что дает три фракции.
Третьюфракцию — белое твердое вещест24
23
1 38061 «
20 во (1, 121 г) r«cE«торно хромат.,графируют (40 мм, ацетон), что дает
933 (75,1Л) продукта в ниде белого твердого веществ», которое яв.«я—
5 ется чистым в ре «ультате его оцснки по в СПС1, также посредством тонкослойной хроматографии на сипикагепе (1 пятно, 1:9 метанол/хлороформ).
Пример 11. Получение 4-аце- 10 тил-2-метипимидазоп (препарат Е). («.) 1-Бензил-2-метипимидаэол.
К суспензии 2,4 r (О, 1 моль) гидрида натрия в 50 мп диметипформамида в атмосфере азота добавляют 15 при перемешивании 8,2 r (0,1 мл«оль)
?-метилимидазола. Происходит реакция с постепенным выделением тепла, тем— о пература достигает 43 С. Если выде— ление тепла убывает, реакционную смесь подогревают на паровой бане цо 70-75 С 0,5 ч, затем при 95 С
15 мин для завершения реакции (прекращения выделения газа), Затем реакционную смесь охлаждают до 68 С и 25 добавляют каплями 12,7 г (0,1 моль) бензилхлорида. Происходит экзотермическая реакция, температура достигает 95 С. После 30 мин перемешивания, следующего за окончанием пере- 30 мешивания, реакционную смесь вливают в 600 мл воды и продукт экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Соединенные экстракты промыв.ют последовательно водой (1х400 мл), насьппенным водным раствором натрия хлорида (1x100 мл), затем 6 н. НС1 (ix50 мл), Промывную жидкость после обработка
НС1 экстрагируют эфиром (1х25 мл), после чего подщелачивают добавлением 40 натрия гидроокиси. Отделившееся желтое масло экстрагируют эфиром, экстракт высушивают (сульфат магния) и упаривают при пониженном давлении, что дает светло-желтое масло. Выход 45
11,5 r (60,57). ЯМР показывает, что соединение получено как моногидрат, который используется для реакции оксиметилирования. (II) 1-Бензил-4-оксиметип — 2-метилимидаэол.
Смесь 8,5 г (0,05 моль) 1-бензил-2-метилимидазопа моногидрата, 50 мл
367.-ного формальдегида, 6 мл уксусной кислоты и 8,0 г (0,098 моль) ацетата натрия перемешивают и нагревают с обратным холодильником 26 ч.
Затем перемешивание продолжают в течение около 65 ч при комнатной темцсратуре, пос««с чангo ис итра. ц«зуют твердым карб< нат «и натрия.
Пейтрапьный раствор экстрагируют
«тцпацетаT0>1, 3Kcтраьт высушивают (сульфат магния) ц т«ыпарпвают при пониженном давлении дс лп«сла, К маслу добавляют воду (10 мп) и изопропаноп (50 мп), раствор перемешивают всю ночь, затем выпаривают при пониженном давлении. Попученньп« маслооб— ра ный остаток погпошают водой и раствор делают cè IEно щелочным путем добавления твердой гидроокиси натрия. Раствор подвергают резкому охлаждению, покрывают споем.пиэтипоного эфира и полученное белое твердое вещество удаляют фцпьтро ванием и высушивают на воздухе. Выход 1,8 г (187), т,пл, 140 †1 С. Вещество.очишают растворением в 30 мп горячего о (50 С) этилацетата и фильтрованием.
Концентрирование фильтрата примерно до 2/3 первоначального объема и резкое охлаждение дают 1,3 г белого о твердого вещества, т.пл. 147 — 151 G.
Тонкослойная хроматография в системе этилацетат : метанол : диэтипамин (80 : 10 : 10) показала единичное пятно. (ТТТ) 1-Бенэип-2-метипимцдаэоп-3-карбоксальдегид, Суспенэию, содержащую 9,0 г (0,466 моль) 1-бснзип-4-оксиметип-2-метилимидазопа; 750 мл метиленхлорида и 50,0 г (0,575 моль) марганца двуокиси перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем фильтруют, оставшуюся на фильтре массу промывают метиленхпоридом и соединенные фипьтраты, также растворы после промывки упаривают при пониженном давлении, что дает масло. Масло поглощают 100 мл диэтилового эфира, добавляют 100 мл гексана и в раствор вносят затравку для кристаллизации в виде нескольких кристаллов предлагаемого соединения. Концентрирование раствора путем продувки азотом с периодическим возмещением гексана дает кристаллический продукт, которьп: отделяют фильтрованием: 7,2 г, выход 817., 60 G.
Вторую фракцию (0,75 г) получают концентрированием ф««пьтрата, т.пп.
57 — 59,5ОС. Общий выход 89 4 .. (IU) 1-Бенэцл-4-(1-оксизти«i)-"метилимидазоп.
26
1380614
К рост««ору 7,2 г(0,306 моль) 1—
-беня»л-2-»мидазол-4-карбоксальдегида н 100 М» тетрагидрофурана добавляют 15 мл 2,9 М метилмагнийхлорида (0,144 моль) в тетрагидрофуране. Тотчас же получается белый осадок. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мип, затем нагревают с 50 мл 257. †но водного раствора хлорида аммония. Осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и высушивают на воздухе.
Соединенные фильтраты и промывные растворы высушивают (сульфат натрия) и ко««це»тр «руют в вакууме до твердого остатка. Остаток растворяют в
300 м.r кипящего этилацетата, высушинак«т (сульфат натрия) и концентрируют до полонины объема при пони- 20 женно . д:.нлснии. Твердое вещество: выпавиее в осадок при охлаждении, отфильтровывают и высушивают на воздухе, Общ»й выход: 7,1 г (907), т.пл. 162,5-167,5 С. 25 («, ) 4-(1-Оксиэтил)-2-метилимида«ол, A»«Japan Парра для перемешивания
««стряхиванием загружают 10,0 r !,46,23 и; оп«,) 1-бензил-4-(1-окси- 30 .эт»л)- — метилимидазола, 60 мл метанола » ",0 г 57.-ного палладия íà угле (50K ноды). Нагнетают газообразный водород до давления 2,04 ат (30 фунтов /кв. дюйм), смесь нагревают до 50 С и встряхивают 16 ч. Охлаждают до 30 С, фильтруют через диатомовую землю и отфильтрованный осадок промывают 10 мл метанола.
Вь«париван»е соединенных фильтрата и 40 промывной жидкости при пониженном давлении дает 6,44 г (977, — ный выход) предлагаемого продукта в виде масла.
Продукт можно кристаллизовать добавлением тетрагидрофурана в количе- 45 стве, достаточном для растворения масла и перемешивания раствора при температуре окружающей среды 2 ч, Белое кристаллическое твердое вещество соб««рают фильтрованием и высуши0 50 вают на воздухе, т,пл, 107-111 С ° (ЧЕ) К нагреваемой при действии обратного холодильника смеси 1240 г (9,989 моль) 4, 5-(1-оксиэтил)-2-ме— тилим»дазола в 10 л тетрагидрофурана добавляют 2200 г (25,293 моль) марганца д««уокиси в течение 10 мин.
Смесь нагревают с обратным холодильником (18 ч), затем фильтруют горячей через диатомовую землю. Отфильтрованный осадок промывают 4 л тетрагидрофурана.
Соединенные фильтраты и промывные жидкости после проведения двух таких реакций перемешивают и концентрируют при атмосферном давлении до объема около 6 л. В этот момент смесь затвердевает. Добавляют этилацетат (2 л), смесь нагревают до образования раствора, что позволяет дополнительно удалять тетрагидрофуран. Если смесь затвердевает, добавляют еще 2 л этилацетата и снова нагревают. Если смесь становится твердой, нагревание и перемешивание прекращают и смеси дают остыть в течение ночи. Добавляют этилацетат (3,8 л) и разбивают твердую массу, пользуясь шпателем. Если смесь уже можно будет перемешивать, суспензию нагревают при 50 С 3 ч, затем охлаждают при 5 С 1 ч и фильтруют при отсасывании, Желтый остаток после филв трования промывают 1,5 л этилацетата о при 5 С, затем высушивают на воздухе.
Выход 1887 г (76,087), т.пл. 128
130 С.
Пример 12. Получение 4-хлорацетил-2-метилимидаэола и его хлористоводородной соли (препарата P).
Через раствор 248 мг (2,0 ммоль)
4-ацетил-2-метилимидазола в 20 мл метиленхлорида пропускают сухой газообразный хлористый водород 5 мин, затем добавляют 192 мг (6 молей) сухого метанола. К полученному раствору добавляют 297 мг (2,2 ммоль) хлористого сульфурила и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре.
Для гарантирования завершения реакции затем добавляют две дополнительных порции хлористого сульфурила по
155 мг каждая с 10 мин интервалами.
Добавляют несколько миллилитров метанола и смесь выпаривают в вакууме досуха. Полученное бесцветное масло подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, Выпавшее в осадок твердое вещество собирают, промывают водой и высушивают в высоком вакууме, что дает 167 мг (537) твердого вещества в виде мелкого белого порошка. Н-ЯМР
1 (DMC0-dg), доли на млн, (дельта):
2,25 (синглет, ЗН); 4,75, (синглет, 2Н); 7,8 (синглет, 1Н). Масс-спектр (m/е): 158 (Г1 ), 109 (М-CH «С1) .
1 180614 (Rs) g Ar (СН ) NH >
35 (R ) Лг (СН ) поясняется да гее.
Если указанную процедуру повторять в том же масштабе, но без метанопа при последующих добавлениях хлористого сульфурила и 2 ч перемеши—
5 вания при комнатной температуре, то получают 395 мг (100%) хлористоводородной соли, т.пл. 159-166 С, разложение.
Пример 13. Получение 2-ами — 10 нометилнафталина (препарата Г).
Смесь 10,0 г (65,3 ммоль) 2-цианнафталина, 2,0 г скелетного нике.певого катализатора по Ренею, 100 мл этанола и 9 мл концентрированной
15 гидроокиси аммония гидрируют при
2,53 кг/см 4,5 дня. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до масла. Масло перегоняют в вакууме, что приводит к целевому ами- 20 ну в виде бесцветной жидкости, затвердевающей при стоянии. Выход
2,02 r, Тонкослойная хроматография на силикагелевых пластинах показана .одно пятно при Rf 0,1 после проявления 19:1 хлороформ/метанолом.
Пример 14. Общий способ получения 3-арилпропиламинов формулы
3-(4-н-пропилфенил) пропиламин. (i) Этил-2-циано-3-(4-и-пропилфенил)акрилат.
Смесь 20,0 г (90 ммояп ) 4-н-пропилбензальдегид диэтилацеталя, 20,4 r (180 ммоль) этилцианацетата, 7,2 г (93,4 MMOJIb) eT T BMMOHH;t и 60 мл толуола нагревают с обратным холодильником 6 ч, охлаждают и
40 выливают в воду. Полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром, высушивают (сульфат магния) и летучие упаривают в вакууме, что дает 23,0 г
11 и сырого желтого масла, которое очищают колоночной хроматографией на
45 силикагеле. Отмывка из адсорбента смесью 2:1 метиленхлорид/гексан дает 20,58 r (94%) цел вого продукта, Н-ЯИР (CDC1 ), доли на млн. (дель та): 0,85-1,95 (мультиплет, 8Н);
3 50
2,45-2,70 (триплет, 2H); 4,15-4,60 (квартет, 2Н); 7,15-8,05 (квартет, 4H); 1H), (ii) 3-(4-н-Иропилфенил)пропионитрил.
Смесь 20,50 г (84,3 ммоль) продукта ло разделу (i); 8,75 г магния в стружках и 200 мл метанола пс ремешивают в атмфере àзота б ч Tlри периодическом охпаждении для поддержания температуры «а уровне око.го 30 С.
Смесь подкисляют хдористоводородвой кислотой, экстрагируют этиловым эфиром, экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом и высушивают над сульфатом магния.
Выпаривание растворите.пя дает 23,8 г сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, отмывают из адсорбента метиленхлоридом, что обеспечивает
11,55 r (59%) очищенного метил-2-циано-3-(4-н-пропил †фе.п) пропио— ната. Этот продук г соединяют с 4, 17 г хлористого натрия, 175 мл димстилсульфоксида и 5 мл воды в атмосфере азота и смесь нагревают при 150 С
5 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 700 мл воды и экстрагируют 2х500 мл этилацетата.
Объединенные экстракты промывают рассолом (300 мл) высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, что дает 12,5 г целевого нитрила, который очищают перегонкой, т.пл. 124-125 (; (1,0 мм). H-ЯМР (СПС1 ), доли на млн. (дельта): 0,75-1,15 (триплет, 3Н); 1,30
2,00 (мультиплет, 2Н); 2,40-3,10 (мультиплет, 6Н); 7,15 (синглет,4Н). (iii) Смесь 14,13 г (81,6 ммоль) указанного выше нитрила (перегнанного), 1,5 г скелетного никелевого катализатора по Ренею, 60 мл этанола и 8 мл концентрированной гидроокиси аммония гидрируют при 3,5 кг/с м
18 ч, Смесь продувают азотом, катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает 12,3 г (84,8%) прозрачного масла.
Масло перегоняют, что обеспечивает
8,60 г (59%) чистого амина в виде бесцветного масла. H-ЯМР (С1)С1 ), доли на млн, (дельта): 0,75-1,05 (триплет, 3Н); 1,05 (синглет, ЗН);
1,15-1,75 (мультиплет, 4Н); 2,30
2,85 (мультиплет, 6Н); 6,95-7,10 (мультиплет, 4Н).
Пример 15. Получение 4-(4-хлорфенил)-бутиламина (препарата V).
Общий способ получения 4-арилбутиламинов формулы
29
1 3805 14 (1) 4 †(4-Хлорфенил)-3-бутеновая кислота.
Смесь 4-хлорбензальдегида (10,0 г
68,2 ммоль), 34,0 г (81,9 ммоль) бромида 3-(трифенилфосфоний) пропионовой кислоты (приготовленного реакций трифенилфосфина и 3-бромпропионовой кислоты в ксилоле), 12,5 r гидрида натрия (507 в минеральном масле) и 200 мл диметилсульфоксида нагревают при 120 С 5 ч, охлаждают и выливают в ледяную воду. Смесь подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют этиловым эфиром и экстрак-15 ты отбрасывают. Водную фазу подкисляют, экстрагируют снова этилацетатом, высушивают (сульфат магния) и эфир испаряют в вакууме, что дает 6,9 г (51%) целевой кислоты. 20
EE-ЯИР (СРС1 ), доли на млн, (дельта): 3,10-3,00 (дублет, 2Н);
6,10-6,35 (мультиплет, 2Н); 7,20 (синглет, 4Н); 11,55-11,75 (широкий синглет, 1H). 25 (I I) 4- (4-хлорфенил) масляная кислота.
Смесь 19,5 г (98,2 ммоль) ненасьпценной кислоты, полученной по разделу (I), 1,95 г катализатора палладий на углероде и 200 мл этилацета та гидрируют при 3 5 кг/см и обрабатывают обычным образом, что дает целевую насыщенную кислоту с 917ным выходом, Н-ЯГТ (СРС1з), доли на млн. (дельта):,75-2,80 (мультиплет, 6Н); 6,95-7,40 (квартет, 4Н); 9,15-10,25 (широкий синглет, 1Н) . (III) амид-4-(4-хлорфенил)масля40 ной кислоты, Смесь 8,8 г (44,3 ммоля) насыщенной кислоты по разделу (II) и
45 мл хлористого тионила нагревают с обратным холодильником 3 ч. Смесь охлаждают и избыток хлористого тионила удаляют выпариванием в вакууме, Неочищенный хлорид кислоты растворяют в 20 мл этилового эфира и к раствору добавляют каплями 67 мл концентрированной гидроокиси аммония при 0 С в течение 20 мин. Сразу же образуется рыжевато-коричневое твердое вещество. Смесь перемешивают 1 ч при 0 С, добавляют 80 мл и воды и смесь экстрагируют 3х100 мл этило- 55 ного эфира. Объединенные эфирные слои промывают рассолом, высушивают (сульфат магния) и концентрируют в вакууме, что дает 8,70 r (97K.) амида. Н-ЯГ1Р (СРС1 ), доли на мл. (дельта): 1,60-2,40 (мультиплет,4Н);
2,45-2,85 (триплет, 2Н); 5,25-6,10 (широкий синглет, 2Н); 6,90-7,30 (квартет, 4Н). (IV) Смесь 8,70 r (44 ммоль) амида по разделу (III) и 71 мл 1,0 М бороводорода (тетрагидрофуран) в
60 мл тетрагидрофурана перемешивают
4 ч и реакцию останавливают смешением с 6 н. хлористоводородной кислотой (36 мл), Смесь экстрагируют этиловым эфиром, экстракты высушивают (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме, Остаточное масло перемешивают с изопропиловым эфиром, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме, что дает 2,08 r, дополнительно 2,4 г получают экстрагированием жидкости этилацетатом. Н-ЯИР (СРС1 ), доли на млн ° (дельта): 1,15 (синглет, 2Н); 1,30 — 1,90 (мультиплет, 4Н);
2,40-2,90 (квартет, 4Н); 6,90-7,35 (квартет, 4Н).
Пример 16. Активность в отношении воспрепятствования секреции кислоты в желудке, Активность предлагаемых соединений, препятствующую секреции кислоты в желудке, определяют на привязанных на всю ночь здоровых санитарных собаках породы хайденхайн. Для стимулирования выделения кислоты применяют
"Пентагастрин" ("Петаволон — Ауэрст") посредством непрерывного внутривенного вливания в поверхностную вену ноги на участке от колена до ступни, Вводимые дозировки соответствуют ранее определенным для стимулирования практически наибольшего выделения кислоты из желудочного кармана. Желудочный сок собирают через
30-минутные интервалы, начиная от момента внутривенного вливания "Пентагастрина и замеряют с точностью, близкой к 0,1 мл. Во время опыта сборы производят у каждой собаки °
Концентрацию кислоты определяют путем титрования 1,0 мл желудочного сока с применением автобюретки и стеклянного электрода в составе аппарата для измерения рН (радиометр).
Лекарственный препарат или растворитель, также индифферентную среду препарата дают внутривенно или через рот через 90 мин после начала внут1380614
e ee )-B „ 2
Цитозащита, 7. ингибироАнтагонизм гистамина Н <, определенный по способу примера 17 вания при оральной дозе 30 мг/кг (P.î), по примеру 18
Откос, рост на
PAg косом агаре
A. Соединения формулы (Е), где Х = NH, К = (.Н
СсН (.Н
7,0
7,3
1,0
С 1Н5
7 ) 1,04
СНЗ((Н ) 0,72 ривенного вливания пентагастрина при дозировки 2 мг/кг или менее °
Действия, препятствующие вылелс нию кислоты в жечудке вычисляют по сравФ
5 нению самого низкого выделения кислоты после введения лекарства с средним выделением кислоты непосредственно до введения лекарства, Продукты f, g., п и о примера 2 при приеме через рот с дозировкой
2 мг/кг ингибируют желудочную секрецию на 247. Предпочтительные соединения Ь, с, j, 1 и m, испытанные в виде гидробромида примера 2, ингибируют секрецию в желудке минимум на
647. при такой же дозе, При дозе
0,1 мг/кг /внутривенно) соединение примера 1 (испытано в виде гидробромида) дает 587.-ное ингибирование.
Пример 17. Активность в отношении противодействия к гистамину
-Н
Активность предлагаемых соединений, противодействующую гистамину
-Н, определяют по следующей методике.
Иорских свинок быстро умерщвляют ударом по голове, удаляют сердце и правую артерию. препарируют так, чтобы она была свободной. Артерию под-, вешивают изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой (32 2 С). Эта ванна (10 м ) содержит окси(емированный (95". О ".;. СО,1 буфер (рН 7,4) Еребса —,енес лейт,с. Ос— тавляют для стабили 3а1пси примерно на 1 ч. За зто время тканевую нанну промывают несlie .llbKo раз сильной струей жидкости. Отдельные сокращения, относящиеся к предсердию,прослеживают с помощью приспособления, передающего смещение от усилия, со— единенного с кардиотахометром и регистрирующим полиграфом расса. После получения кривой, выражающей зависимость между дозой и ответной реакцией co cTopoHbl гистамина, ванну, содержащую каждсе предсердие, промывают несколько раз сильной струей свежего буфера и предсердие приводят в равновесие с основными частотами, После возвращения к основной частоте добавляют испытуемые соединения при избранных окончательнь(х концентрациях и снова определяют кривую доза гистамина — ответная реакция. Определяют отношение концентрации гистамина, требуемое для получения половины максимального стимулирования в присутствии или отсутствии антагониста, и вычисляют константу кажущейся диссоциапии
Н вЂ” рецептора антагониста рА .
Результаты антисекреторной и цитозащитной активности соединений формулы (I) представлены в табл.6 и 7.
Т а б л и ц а 6
1380614
Откос, рост на косом агаре
7,7
1,01
6,6
0,80
1,01
7,7
7,6
0,81
40
7,2
1,04
7,4
0,93
6,9
0,43
6,9
1,18
83
7,3
0,70
6,2
1,29
Не активно
6,9
0,79
7,9
1,14
7,5
0,89
7,5
1,07
6,9
1,07
91,28 (при дозе
3 мг/кг) и С Н
100
2-с и, 0,87
7,3
711
1,31
Не активно
4-С1-С Н СН
4-СН>ОС<Н<СН
С4НБСНФСН1
4-С1С Н СН,СН, 4-СН OC Н СН СН
С н (сн ) 4-С1С Н (СНт)
2-Тиенил СН
2-Фурил СН g
3-Пиридил СН
1-Нафтил СН
2-Нафтил СН пСН
" 1Н1з и-С Н
7 15
С ВН,1 с,н,(сн,), 2-С Н
Антагониэм гистамина Н, определенный по способу примера 17
6,7 0,76
Продолжение табл,6
Цитоэащита, Х ингибирования при оральной дозе 30 мг/кг (Р.о), по примеру 18
36
1380614
Продолжение табл.б
Антагонизм гистамина Н 2 определенный по способу примера 17
Откос, рост на косом агаре
2,23
7,6
0,92
7,1
1,03
1,76
39 б,б
1,03
4-Имидаэолил (СН ), 6,3
1,24
5-Ме тил-1-2-фурил СН
7,3
1,11
4-МетилпенНе активно 70 тил
1,62
6,7
1,03
7,3
0,70
4.
Щ, = 6,9 при подкожном введение (sc), ЕД ь (р.о,) / ЕД%о (яс) = 1
Таблица 7 и-С Н
13
7,3
1,23
7,1
0,96
89 (CII3)т CH
""LH 1з
Не актив93 но
З-С1С Н СН
4-FC II CH
1-Бу тил
4-Пиридил СН
2-Пиридил СН
2-Фурил-CH СН <
2-Тиаэолил-СН
3-СН з ь т
Цнтоза цита, 7. ингнбнрования при оральной дозе 30 мг/кг . (P.n), по примеру 18
1380614
37
Продолжение табл.7 трет-Бутил и-С Н
Не актив39 но
РпСН
Не испытано
СН ОН
В. Соединение формулы (I) где Y = СН, Х = МН, К, и К как определено
С. Соединения формулы (I),ãäå Х = S,Ê как определено ниже
1,05
7,1
CcH is и-С6Н
СН
7,6
0,77
СН <
7,8
0,8
Не активно
Циметидин
6,4
1,0
Не активно
Предпочтительное известное соединение °
" Циметидин (К-циано-N ìåòèë-N"-2-(5-метил-1N-имидазол-4-ил)-метил(тио)этилгуанидин.1 — коммерческий стандартный препарат для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, Пример 18. Ингибирование образования язв, вызываемых этанолом, S у крыс.
Противоязвенную активность продуктов по настоящему изобретению также определяют у крЫсы посредством проверки язвы, вызванной этанолом, При этом испытании самцам крыс, зафиксированным всю ночЬ, давали лекарство. (при 30 или 3 мг/кг или воду путем приема через рот за 15 мин до приема через рот дозы абсолютного Этанола (1,0 мл). Через 1 ч после приема этанола животных (по 8 в группе) убивают и исследуют желудок на наличие повреждений. Путем оперативного вмешательства вскрывают желудок и у привратника желудка устанавливают замыкающий гемостат, В желудок вводят инъекцией 6 мп 4Х-ного раствора формальдегида через желудочный зонд и для эапирания пищевода устанавливают второй замыкающий челюстат, Желудок извлекают, вскрывают вдоль наибольшей кривизны и исследуют на образование яэв.
Система подсчета для желудка, применяемая для определения количества повреждений, вызванных этанолом, приводится в табл,8, 39
1380614
Т а 6 л и и à 8 + о р м у л а и э о 6 р е т е и и я
Метка подсчета
Определение
Желудок обычного вида
R>R 2
Незначительные по величине повреждения
Повреждений, два или меньше, могут присутст- 15 вовать точечные повреждения
Число повреждений более двух, могут присутствовать 20 точечные повреждения
Повреждения с кровотечением
31Н Я
II И вРРс -ън — с-NH
Для каждой группы животных вычисляют индекс язвы, как показано далее, 30
Индекс язвы равен сумме повреждений для каждой группы, умноженной на сумму числа язв в каждой группе и умноженной на долю в .группе, имеющую язвы в любой степени развития.
Ингибирование образования язв, выраженное в Ж, вычисляют так: 7 ингибирования = 100 х (индекс язвы у контрольной) — (индекс язвы у получивших лекарство) : (индекс язвы к 40 контрольных).
Результаты испытаний приведены в табл.б и 7. При испытаниях на цитозащиту, как это описано в примере 18 (ингибирование образования язв, вызываемых этанолом у крыс), соединения, полученные предлагаемым способом, применялись в дозах 30 мг/кг без токсического эффекта.
Эта информация совместно с дозой применения соединений формулы (?) (оральное введение в дозе 0 1
20 мг/кг веса тела) показывает, что имеется обоснованный коэффициент безопасности для этих соединений.
Таким образом, при предпочтительной дозе 0,2-2,5 мг/кг имеется по крайней мере коэффициент безопасности от 12 до 150 раз.
1. Способ получения производных арилтиазолов общей формулы где при Х, равном NH,R, — прямой или разветвленный С -С
4 9 алкил, фенил или группа (К >) z Ar (СН )„где и
1, 2, 3, 4;
R — одинаковые или различ3 ные, Н, F Cl СНзО;
Ar — остаток фенила, нафтила, фурила, тиенила, пиридила, тиазолила, имида.золила;
К вЂ” водород, С -С -алкил, СН ОН;
R — водород или при Х, равном S,R -н-гексил;
R< — метил, NH>, Rz — водород, или Нх хлористоводородных или бромистоводородных солей, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы
rpe R, и R< указаны подвергают взаимодействию с эквимо лекулярным количеством соединения формулы где Х и R< — указаны;
На1 — Cl или Вг, в присутствии инертного органическо- го растворителя при 50-60"С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлористоводородной или бромистоводородной соли.
2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем что в качестве растворителя используют ацетон или диметилформамид, 3. Способ по пп,1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что целевой продукт выделяют в виде бромИстоводородной соли.
