Способ получения оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически активных пенемов формулы # --N-ЧсбОКз О где R|-1-oKCH-C -С4 алкил; Кратом И, или карбамоильная группа, необязательно защищенная трихлорацетильной группой, и R i- атом Н или п-нитробензил, или в случае,когда R - атом Н, их солей с щелочными металлами, которые обладают антибактериальной активностью. С целью повьшения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов соединение формулы О II S СНз iV-rVcHs пЛ-К-уЧ Н COOR где R указано вьше и алкил, путем взаимодействия с уксусной кислотой и триметилфосфитом в среде толуола превращают в 3,4-дизамещенный 1-(1-С 1-С4)-алкоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин- -2-он (на первой стадии).Образующийся (в результате изомеризации полученного продукта под действием триэтиламина в среде дихлорметана при 5 С на второй стадии) 3,4-дизамещенный 1-(1-С -С 4)-алкоксикарбонил- -2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он обрабатывают перманганатом калия при желании в присутствии перйодата натрия . Полученное соединение формулы СО Riv-r O NОСОСНз N-H где R, указано выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы HSCOCH ORy, где Rj - трет-бутилдифенилсилил или трет-бутилдиметилаллил.Образующийся 3,4-дизамещвнный азетидинон-2 подвергают последовательным стадиям взаимсадействия с соедиением формулы (CHOCOOR, где R /казано выше, в бензоле при 70-100 с, хлорирования образующегося 3,4-дизамещенного 1 - (1-R -оксикарбонил-1 - -оксиметил)-азетидинона-2 тионилхлоридом в присутствии пиридина при (-5)-(0)°С и взаимодействия с трисо 00 ю О5 ICX) ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЩ4АЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ВСЕС!,!Р"-;.", Щ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ilATEHTV

$ Н3

"1 - (-СН н coOR

R 0 0 H3

О о ®3 ° (р3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по ДелАм изоБРеТений и ОткРытий (2!) 3522502/23-04 (22) 06. 12.82 (31) 8137513 (32) 11 ° 12. 81 (33) GB (46) 15.04.88. Бюл. 1п 14 (7 1) Фармиталия Карло Эрба С.п.А. (IT) (72) Марко Апьпеяни,Карло Баттистини, Анджела Бедески, Джованни Франчески, Маурицио Фоглио и Франко Царини (ХТ) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент СССР Ф 1186086, кл. С 07 D 499/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПЕНЕМОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически активных пенембв формулы где R <-1-окси-С „-С <-алкил; R qатом Н, или карбамоильная группа, необязательно защищенная трихлорацетильной группой. и R — атом Н или п-нитробензил, или в случае, когда

R> — атом Н, их солей с щелочными металлами, которые обладают антибактериальной активностью. С целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов соединение формулы

„SU „„89680 А 3 ао 4 С 07 D 499/00 // А 61 К 31 43 где К„указано вьппе и R -С -С4 1 4 алкил, путем взаимодействия с уксусной кислотой и триметилфосфитом в среде толуола превращают в 3,4-дизамещенный 1-(1-С,-С )-алкоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он (на первой стадии). Образующийся (в результате изомеризации полученного продукта под действием триэтиламина в среде дихлорметана при о

5 С на второй стадии) 3,4-дизамещенный 1-(1-С,-С )-алкоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он обрабатывают перманганатом калия при желании в присутствии перйодата натрия.Полученное соединение формулы где R, указано выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы

HSCOCH>OR<, где R> — трет-бутилдифенилсилил или трет-бутилдиметилаллил.образующийся 3,4-диэамещенный азетидинон-2 подвергают последовательным стадиям вэаимсдействия с соединением формулы (CHOCOOR, где R доказано вьппе, в бензоле при 70-100 С, хлорирования образующегося 3,4-дизамещенного 1-(1-R -оксикарбонил-1-

-оксиметил)-азетидинона-2 тионилхлоридом в присутствии пиридина при (-5) †(O) C и взаимодействия с три1389680

OCOjPNB .1 сООСН, . (Н) OCOgPNB

О-СОСН3

О (>V) H COOCH3

ОСОрРХВ

О-СОСН, Н а N Н3

11етоаА,B ини С

H. СООСН, (v> фенилфосфином при 40-60 С. В образующемся соединении удаляют группу,защищающую оксигруппу.Образующийся

3,4-дизамещенный 1-(1-К -оксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидинон-2 подвергают циклизации в среде толуола или ксилола в качестве органического растворителя при

80-150 С с выделением целевого продукта, где К вЂ” атом Н, или его обрабатывают уксусным ангидридом при

Изобретение относится к улучшенному способу получения оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами, которые обладают антибактериальной активностью, а также ингибируют 8 -лактамазу и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — повышение выхода и расширение ассортимента це.левых продуктов .

Цель достигается изменением последовательности осуществления стадий в известном десятистадийном способе с получением других промежуточных продуктов на отдельных стадиях,что приводит как к получению новых,так и известных оптически активных пенемов с более высоким выходом.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, в которых сокращение

PNB означает паранитробензил,TBDPSтрет-бутилдифенилсилил и ТВПМБ трет-бутилдиметилсилил.

Пример 1. Стадия А.

4-Ацетокси-3R-(1R-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-он комнатной температуре в метиленхлориде в присутствии пиридина или трихлорацетилизоцианатом в ацетоне и в случае необходимости удаляют защитную группу обработкой силикагелем в метаноле или водородом в этилацетате в присутствии 5Х-ного палладия на угле и в случае необходимости целевой продукт, где R -Н, выделяют в виде его соли с щелочным металлом путем обработки основанием.

Раствор 9,1 г (0,02 моль) метил-6-альфа-(iR-паранитробензилоксикарбонилоксиэтил)пенициланат 1-окиси (II) в 100 мл толуола обрабатывают 4 мл (0,07 моль) уксусной кислоты и

13,4 мл триметилфосфита.Полученную в результате смесь дефлегмируют.-.в те1 чение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, промывают насыщенным

10 раствором бикарбоната натрия (3 раза по 50 мл), водой (50 мл), затем сушат безводным сульфатом натрия .и выпаривают в вакууме. Полученный в результате масляный остаток подвергают очистке путем, хроматографирования на колонке, в качестве элюента используют смесь, состоящую из циклогексана.и этилацетата: в результате получают 4-ацетокси-3R-(1R-пара-нитробензилоксикарбонилокси-этил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он (IV) в виде масла светло-желтого цвета, в количестве 7,9 r (выход 85X).Изопропениловый осколок этого соединения подвергают

25 изомеризации путем обработки триэтило амином в дихлорметане при 5 С с получением в результате 4-ацетокси-ЗК-(1К-пара-нитробензилоксикарбонилокси-этил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-она .

1 (V) с выходом 92Х от теоретического, который получают в виде смеси, состоящей.из цис- и транс-ацетата, и его

35 используют в качестве исходного в методах синтеза А,В и С.

Метод А. К раствору 2,46 r (5,29 ммоль) соединения, полученного как указано выше, в 200 мл ацетона, 1389680 добавляют раствор 4, 51 r (21, 08 ммоль, метапериодата натрия в 140 мл воды.

Далее добавляют 80 мл О, 1 М буферного раствора фосфата, характеризуемого величиной водородного показателя, равной рН 7, при этом температуру поддерживают в диапазоне от 10 до

15 С. Далее добавляют 65 мг (О, 41 ммоль) перманганата калия. Полу- 10 ченную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Осадок отфильтровывают оставшийся фильтрат концентрируют до 200 мл..Водную фазу .затем 15 экстрагируют этилацетатом.Органический слой далее собирают, промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Остаток хроматографируют на силика- 20 геле,элюируют смесью, состоящей из циклогексана и этилацетата. В результате получают соединение, указанное в заголовке,в виде пены (1,48 r, 797 от теоретического выхода). 25

Метод В. В соответствии с этим методом к перемешиваемому раствору

1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-3 (R) -(1-(R)-паранитробензилоксикарбонилоксиэтил1-4 (R,S) аце-30 токси-азетидин-2-она (7,9 r 17ммоль) в ацетоне (180 мл), воде (25 мл) и

0,1.М буферном фосфатном растворе (5 мл), характеризуемом величиной водородного показателя, pBBHoH pH 7, добавляют. порциями при 15 — 20 С перманганат.калия в количестве

5,37. г, 34 ммоль. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 40

40 мин. Органический растворитель отделяют путем выпаривания в вакууме.

Слой этилацетата сверху накрывает водную фазу. Полученную в резуль- 45 тате смесь перемешивают и обрабатывают холодным водным раствором тиосульфата натрия с тем,чтобы исключить избыточное количество перманганата калия.

Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток чистят путем хроматографирования на колонке с получением соединения, указанного в заголовке,в количестве 4,96 г 83Х от теоретического выхода.

ОС02р ц азетидин-2-он

PAC CH20T BDPS

С05Н

0002PN

СН ОГаРР5

I со1н

-от BDPS

Тиокислоту (4,24 г) растворяют в растворе, состоящем из 0,56 г гидроМетод С. Поток озона в кислороде барботируют через раствор 3,2 г 4-ацетокси-3(R) (1-(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил )-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-она в метиленхлориде(100 мл) при 78 С до появления голубой окраски.

Затем через раствор пропускают азот в течение получаса. После этого прибавляют диметилсульфид (3 мл) и прозрачный раствор нагревают до комнатной температуры. Затем рас"гворитель и избыток диметилсульфида удаляют выпариванием под вакуумом.

Маслянистый остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл), промывают

47-ным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в метаноле (100 мл), прибавляют силикагель. (30 r) и смесь перемешивают в течение 3 ч.

Силикагель отфильтровывают и тщательно промывают метанолом.Соединенные фильтраты выпаривают под вакуумом, остаток очищают колоночной.. хроматографией и получают указанное соединение (1,83 r, 75 ). И -спектр .(чистое вещество):

1770-1740 см .

ПМР (CDC1>): 1,5 и 1,53 (ЗН, дублет, I = 7 Гц); 1,98 и 2,1 (2Н,синглет); 5,3 (1Н, мультиплет); 5,88 и

5,95 (1Н, дублет), I = 1,5 и

4,0 Гц) ); 6,8 (1Н, широкий сйнглет);

7,57 (2Н, дублет, I = 8 Гц); 8,25 (2Н, дублет, I = 8 Гц).

Стадия В. 4 (R)-Трет-бутилдифенилсилилоксиацетилтио-3(S) — (1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)1389680

OCO2PN8

15 отвогв

;он

COOPN8

0002PNB

0TBDPS .1"С1

OC0PNB

ОО!!DPD

OC Oem отвоРБ

OCO2PNB

1 ОтВПР

0 ÎH

COOP ã1Â

ОС02РЖВ

55

ОТВDОВ окиси натрия в 60 мл воды, при 5 Г.

Спустя 10 мин, добавляют 4-апеток<и-3(S) — (1(R)-JJapa нитробензилоксикарбонилоксиэтил -азетидин-2-она (4,24 r) с СН С1 >. Полученную реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч, добавляют 70 мл разбавленного раствора лимонной кислоты и затем органическую фазу отделяют.

Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), смешанные органические экстракты сушат сульфатом натрия, выпаривают и хроматографируют на силикагеле,элюирование осуществляют смесью, состоящей из циклогексана и этилацетата, с получением в результате соединения, указанного в заголовке 4,42 г (выход

597) в виде белой пены.

HK-спектр: 4 макс. 1770-1740, 1690 см

Спектр IIMP (CDC1 g) 1,13 (9НВ с)ь

1,48 (ЗН, d,I = 7 Гц), 3,48 (1 dd

I = 2,0, 6,5 Гц), 4,25 (2Н, 5,2 (1Н, m), 5,25 (2Н, S), 5,31 (1Н, 1, I = 2 Гц), 6,4 (1Н, широкий синглет), 7,5-7,7 (12Н, m), 8,22 (2Н,d, I = 8 Гц).

Стадия С. 4(К)-Трет-бутилдифенилсилилоксиацетилтио-3(S)- (1(К)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-оксиметил)азетидин-2-он

Раствор 4(R)-трет-бутилдифенилсилилоксиацетилтно-3(S) — 51(R)-пара- .

-нитробензилоксикарбонилоксиэтнл)-азетидин-3-она (3,11 г 5 ммоль) и пара-нитробензилглиоксилат (3,20 r, 12,5 ммоль) в бензоле (100 мл) дефлегмируют с удалением воды путем азеотропной дистилляцин до почти сухого продукта (5 мл). После дефлегмирования в течение ? ч реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с использованием его в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана, с получением в ре— зультате эпимарной смеси карбиноламидов 3,5 г (выход 847).

Стадия Д. 4(R)-Трет-бутилдифенилсилилоксиацетилтио-3(S)- (1(К)-пара10 нитробензилоксикабонилоксиэтил1-1—

-(1-паранитробензилоксикарбонил-1—

-хлорметил)азетидин-2-он

Перемешиваемый раствор 4(R)-трет -бутилдифенилсилилоксиацетилтио-3-(S) †-(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил1-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил- 1-оксиметил)-азетидин-2-она (3,5 г, 4,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при 0-5 С обрабатывают пиридином (0,48 мл, 6 ммоль) и тионилхлоридом (0,43 мл, 6 ммоль).Спустя 30 мин, эту реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме с получением

40 сложных хлорэфиров в виде желтой смолы, 3,5 г,выход 987.

Стадия Е. 4-R)-трет-бутилдифенилсилилоксиацетилтио-3-(S)-(1-(R)-пара"нитробензилоксикарбонилоксиэтил 45 -1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он

11 OTBDPS о, С1

COOPNB

OCO2PNB

Н 5

OTBDPS ВЗ

COOPNB

7 13896

Раствор 4(R) †òð-бутилдифенилсилилоксиацетилтио-3(S) — 1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил7-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-она, полученного, как указано выше, в тетрагидрофуране обрабатывают с помощью (С Н ) Р (2,2 г, 8,5 ммоль) и силикагелем (20 r). Полученную смесь выпаривают в внкууме до сухого продукта и полученный порошок отстаивают в течение

2 ч при комнатной температуре. Этот порошок затем загружают в верхнюю часть колонки и фосфоран элюируют с помощью смесей, состоящих из циклогексана и этилацетата, с получением в результате продукта, укаэанного в заголовке,в количестве 3,2 г (выход

72 ) в виде пены светло-желтого цве- 20 та.

Стадия F. 4(R)-оксиацетилтио-3(S)—

-t1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил7-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-трифенил-фосфоранилиден- 25 метил)-.азетидин-2-он

0C0gPN8

8 (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (3 раза по 25 мл) и водой (25 мл).

Органическую фазу отделяют, сушат с помощью безводного сульфата натрия и выпаривают в вакууме, Иаслообразный остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан-этилацетат) с получением соединения указанного в заголовке, 0,75 r (выход 90K) в виде пены.

Стадия G. Пара-нитробензил(5К)—

-2-оксиметил-6(Б)-(i(R)-паранитробензилоксикарбонилоксиэтил7-2-пенем-3-карбоксилат

ОСОгРБВ он

О Рр 3

C00PN8

0COzPNB он

COOPNB

OTBDPS о -РР з

C00PNВ

ОС02РЖВ

S 35

ОН

ЛАРРЬ

C00PN8

OtBDPS !

Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавляют к перемешиваемому раствору

4(R)-трет-бутилдифенилсилилоксиацетилтно-3-(S) — Ñ1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-пара45

-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она (1,07 г, 1 ммоль) в этилацетате (50 мл) °

Спустя 15 мин, растяоритель удаляют, добавляют 50 мл толуола и растворитель снова выпаривают с получением в результате фосфониевой соли (1,3 r), которую растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и затем обрабатывают 4-эквивалентами тетрабутиламмоний фторида (TBAF).

Спустя 1 ч, полученную смесь выпаривают, растворяют в этилацетате

Раствор 4 (R) -ок сна це тилти о- 3 (S)—

-9 (R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил -1- (1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она (0,6 г) в толуоле (200 мл), вместе с каталитическим количеством гидрохинона дефлегмируют в течение 2 ч. Полученный таким образом раствор затем выпаривают в вакууме, и остаток чистят путем хроматографирования на колонке . заполненной силикагелем,применяя в качестве элюента смесь, состоящую из толуола и этилацетата,в результате получают продукт, указанный в заголовке, 0,42 r (выход 79X).

УФ-спектр, 1 макс. "(957 этиловый спирт): 260 нм (Р 19100), 319 нм (Е 8400).

ИК-спектр, макс. (СНС1. ):

3600-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580.,см

Спектр ЯМР (СПС1 g: 1,51 (ЗН,d, I 7 Гц), 3 99 (1Н, сЫ, I = 2 О, 7,5 Гц), 4,69 (2Н, широкий синглет), 5, 15 (1Н, m), 5,23 н 5,46 (2Н, центры, ABq, I = 14 Гц), 5,26 (2Н, с), 5 64 (1Í-, d, I = 2 Гц), 7,51 (2Нэ d

9 1389680 10

ОСО Р В он

СО ОРОВ

ОН

ОН

C00PNB

К раствору, содержащему 54 мг пара-нитробензил (5R)-2-оксиметил-6(S) — (1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилата, в смеси с этилацетатом и водой, содержащей 6 мг NaHCO, добавляют 40 мг

57 Pd/С (палладия на угле). Полученную смесь гидрируют при атмосферном 25 давлении в течение 1 ч.Затем добавляют другую часть 5Х Pd/С (20 мг) и перемешивают в течение 30 мин.Полученную смесь фильтруют, водную фазу отделяют и промывают этилацетатом.

После выпаривания водной фазы остаток чистят на колонке с обратимой фазой, при элюированни водой. В результате получают 12 мг (выход 467) соединения, указанного в заголовке, 35 в виде аморфного твердого вещества.

УФ-спектр, 4 макс. (95K этиловый спирт): 263 нм, 304 нм.

Пример 2. Стадии,А-G осуществляют в соответствии со стадиями

А-С примера 1.

Стадия Н. Пара-нитробензил(5К)—

-2-ацетоксиметил-6(S)-(1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил1 — 2-пенем-3-карбоксилат

ОСОСН

COOPN8

ОН

СООСН3

COONo, 45

ОСОгРМВ он

СООРЖВ

К раствору, содержащему 200 мг пара-нитробензил (5R)-2-ацетоксиме50 тил-6 (S) — (1 (R) -пара-нитробензилоксикарбонил оксиэтил) 2-пенем-3-карбоксилата в смеси, состоящей из этилацетата и воды, содержащей NaHC0> (26 мг), добавляют 57. Pd/C (200 мг) и полученную таким образом смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении в течение 1 ч.Затем добавляют другую порцию 57. Pd/С

ОСО2РЪВ

ОСОСНз

СОРМВ д = 8 r»), 7,61 (2Н, d, I = 8 Гц), 8,50 (4Н, d I = 8 Гц).

Стадия Н. Натрий (5К)-2-оксиметил †5(S)-(1(R)-оксиэтил3 — 2-пенем-3-карбоксилат

Раствор пара-нитробензил(5К)-2-оксиметил-6(S)-11(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил 1-2-пенем-3-карбоксилата (350 мг, 0,58 ммоль) в сухом СН С1 (5 мл) последовательно обрабатывают пиридином (140 мг) и ангидридом уксусной кислоты (80 мг) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь промывают раствором кислого карбоната натрия (3 раза по 5 мл) и затем водой. Безводную органическую фазу выпаривают и полученный маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле, элюирование производят смесью, состоящей из циклогексана и этилацетата, с получением в результате продукта, указанного в заголовке,в количестве 200 мг (выход 527).

УФ-спектр, макс. (95X этило- вый спирт): 265, 321 нм.

ИК-спектр (СНС1 ) 11 макс.:

1795, 1750, 1515, 16 10, 1585 см

Спектр ЯМР (CDC1 ) 1,50 (ЗН,d, I = 7 Гц), 2,11 (ЗН, с) 4,01 (1Н,dd, I = 1,8, 7,5 Гц), 5,11 и 5,50 (2Н, центры ABq, I = 14 Гц); 5,15 (1Н, m)

5,24 и 5,38 (2Н, центры ABq, I

12 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,70 (1Н,d, I = 18 Гц), 7,55 (2Н, d, I = 8 Гц), 7,64 (2Н, d, I = 8 Гц), 8,22 (4Н, d, I = 8 Гц).

Стадия I. Натрий (5R)-2-ацетоксиметил-6(S)-(1(R)-оксиэтил) 2-пенем-3-карбоксилат .

1389680

12 (100 мг) до полной абсорбции Ко.Полученную смесь фильтруют, водную фазу отделяют и промывают этилацетатом. Органическую фазу отделяют и водную фазу выпаривают в вакууме.

Полученный остаток чистят на колонке с обратимой фазой, элюирование производят водой. В результате выпарива ния водного раствора получают 60 мг 10 продукта, (выход 57 ) указанный в заголовке,в виде аморфного твердого вещества.

УФ-спектр, макс. (85 этиловый спирт): 263 (4630), 305 (f 5500) 15

Спектр ЯМР d (пмм) (D<О): 1,31 (ЗН, d, I = 6,5 Гц), 2,19 (ЗН, с), 3,92 (1H, dd, I = 1,5, 7,0 Гц), 4,21 (1Н, m), 5, 10 и 5,44 (2Н, центры ABq, I = 14 Гц), 5,67 (1H, d, I = 1,5 Гц).20 (o() и = +116,9, с = 0,1, 95% этиловый спирт) .

Вычислено, : С 40,37, Н 4,31, N 4,28.

С 1„Н NO SNaH О.

Найдено, : С 40 41, Н 4, 26, N 4,29.

Пример 3. Стадия А.

4(R)-Трет-бутилдиметилсилилоксиацетилтио-3(S) — (1(R)-пара-нитробен- 30 зилоксикарбонилоксиэтил )-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он

ОС02РЮВ

СОРХВ

ОСО2Р В

ОтВЫЗ

О

С1

CO2PNB о ьомо

Раствор 0,27 г 4(К)-трет-бутилдиме тилсилилоксиацетилтио-3(Б)- (1-(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил 135 -(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-она в 3 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до 0 С. Далее добавляют 0,045 мл пиридина и 0,03 мл тионил40 хлорида. Спустя 10 мин,полученную смесь фильтруют. В результате выпаривания растворителя получают 0,3 г (выход 93 .), соединения, указанного в заголовке, которое используют в таком виде на следующей стадии.

ОСО2Р В

0TBDPS

-1он

СО2РИВ отьомв

0,34 r 4(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиацетилтио-3(S) — (1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-она и 0,34 г пара-нитробен- 50 зилглиоксилата в 10 мл бензола выдерживают при температуре дефлегмирования в течение 2 ч. После выпаривания растворителя чистят осадок путем хроматографирования на колонке,запол-55 ненной силикагелем,элюирование осуществляют смесью, состоящей из циклогексана и этилацетата в соотношеOCOgPNB у" От и

9 вт О

Н нии 3:2. В результате получают

0,27 г (выход 56 ) соединения, указанного в заголовке.

Спектр SIMP, (CDCl q), d (ппм):

0,13 (с, 6Н, Si (СН ), 0,95 (с.9Н, SiC(CH ), 1,47 (d, I = 6 5 Гц, ЗН, СН СН), 3,52 (m, 1Н, Н вЂ” 6), 4,27 (с, 2Н, СН О), 4,0-4,6 (m, 2Н, СНОН,СНОН)

5,25 (с, 4Н, два CHqPh), 5,1-5,6 (m, 2Н, СНСН, Н вЂ” 5), 7,3-8,3 (m, ЯН, два Ph — NO ) .

Стадия В. 4(R) Òðåò-бутилдиметилсилилоксиацетилтио-3(S) — (1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил1-i-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-хлорметил)-ацетидин-2-он

Стадия С. 4 (R)-Трет — бутилдиметилсилилоксиацетилтио-3 (S) — 51 (R) -пара- нитробензилоксикарбонилоксиэтил1-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1,-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он

ОСО Р14В ОСО жВ н $ отвомв т отвомв т-с| î "т вов1

СОЧВ C0 РЛВ а

1389680

30

0CO2PNB

S отпоив о PPbg

C02PNI3

0C02PNB

OH

?=РР?т 3

СО2Р В

OTB2MS

Раствор, содержащий 0,26 г 4(К)-трет-бутилдиметилсилилоксиацетилтио-3(S)- L1(R)-пара-нитробенэилоксикарбонилоксиэтилj-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфор- . анилиденметил)-азетидин-2-она и

0,07 мл уксусной кислоты в 2.мп безводного тетрагидрофурана, обрабатывают раствором, содержащим 0,18 г

0,3 r 4(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиацетилтио-3(S)-(1(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил1-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-хлорме5 тил)"азетидин-2-она и 0,45 г трифенилфосфина растворяют в 5 мл дихлорметана и добавляют 2-3 r силикагеля. После выпаривания растворителя силикагель, содержащий соединение, 10 сушат, выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч и затем промываЮт циклогексаном с целью удаления избыточного количества трифенилфосфина. Продукт, адсорбированный силикагелем, хроматографируют на силикагеле,в качестве элюента используют смесь, состоящую из циклогексана и этилацетата в соотношении 3:2.

B результате получают 0,26 r (выход 78X)20 соединения, указанного в заголовке.

Спектр ЯМР (CDCl g), d (ппм);0,08, 0,15 (два с, 6Н, $1(СН ), 0,89, 0,93 (два с, 9Н, SiC(CH ), 1,35 (d, I = 6,5 Гц, ЗН, СНзСН), 4,1-4,2 25 (m, 2Н, CH>OSi), 4,6-5,0 (m, 1H,, СНСНз), 5,20 (широкий синглет; 4Н, два СН -Ph — NOg), 7,56 (широкий синглет, 15 Н, P (Ph)>), 7,6-8,4 (m, 8Н, два Р?т — МОт) .

Стадия Д. 4(R) Oêñèàöåòèëòèî-3(S)— (1(К)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он

OC0zPN8

ОС02РЮВ

S он

yPPb

СН2ОН

I (02РМВ (:02ИЯВ

Раствор О, 13 r 4 (R) -оксиацетилтио-3(Б)-(1(К)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденэтил)-азетидин-2-она в

10 мл ксилола дефлегмируют в атмосфере азота в течение 1 ч. В результате выпаривания растворителя и очистки с помощью препаративного хроматографирования в тонких пленках на силикагеле получают 50 мг (выход

57X) соединения, указанного в заголовке. (о9 > = 266 (с. 1,3, СНС1,).

Спектр ЯМР (CDC13), d (ппм): 1,51 (d, I = 6,5 Гц, ЗН, СНзОН), 3,55 (широкий синглет, 1Н, OH), 3,97 (dd, — 2,0, 8,0 Гц, 1 Н, Н-6), 4,68 (с, 2Н, СН ОН), 5,19 (dq I = 6,5, 8,0 Гц

1Н, СНСН з), 5,25-5,45 (m, 4Н, два

СН Р?т) 5,65 (d, I 2,0 Гц, 1Н, Н-5), 7,4- 8,5 (m, 8Н, два Ph NO g).

Масс-спектр (FD) м/л 559.

УФ-спектр А макс. (СН СН ):

269 нм (17,000), 323 (6800). тетрабутиламмоний фторида в 2 мл тетрагидрофурана.После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 1.ч ее разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором МаНСО и снова водой.

После сушки и выпаривания растворителя полученный остаток чистят путем хроматографирования на колонке, заполненной силикагелем, элюируя смесью, состоящей из циклогексана и этилацетата в соотношении 1:3. В результате получают соединение, укаэанное в заголовке,в количестве 0,13 r, выход 577.

Спектр ЯМР (СВС1з), d (ппм): 1,37 (d, I ..= =6,5 Гц, ЗН, СН СН), 4,2 (m, 2Н, CH OH), 4,9 (тп, 1Н, СНзСН),5,25 (тп, 5Н, два СН РЬ, Н-5), 7,55 (с, 15H, P (Ph) ), 7,6-8,4 (m, 8Н, два

Р?,йо,).

Стадия E. Пара-нитробензил(5К)-2-оксиметил-6(S)-(1(R) ïàðà-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат

1389680

"-пектр (CH<01 >) (см "): 1795, 1755, 1710.

Стадия F. Пара-нитробензил(5Н)-2-(N-трихлорацетилкарбамоилоксиметип)-б(S) †(1 †(R)-пара-нитробензил— оксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат лученную смесь перемешивают в тече— ние 3 ч при комнатной температуре,фильтруют и затем промывают ацетоном.Г!осле выпаривания растворителя из фильтрата остаток чистят с помощью препаративного хроматографирования в тонких пленках на силикагеле, в качестве элюента используют смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:7 с получением в результате 33 мг, (выход

61%) соединения, указанного в заголовке.

4() = + 50 (с = 2,4, ацетон).

Спектр ЯМР (CDCI ) d (ппм);1,48 (d, I = 6,5 Гц, ЗП, СН СН), 3,95 (dd, I = 2,0, 8,0 Гц, 1Н, НH-6) 4,85 (широкий синглет, 2Н, NH >), 5,1-5,5 (m, 7Н, СНСН два СНzPh,,Н ÎÑÎ), 20 5 64 (d, I = 2 О Гц, 1Н, H-5), 7 48,5 (m, 8Н, два, (Ph NOg) °

ИК-спектр (KBr г (см "): 1795, 1750, 1710.

Стадия Н. Натрий (5R)-2-карбамо-

25 илоксиметил-6-(S) †(1(R)-оксиэтил12-пенем-3-карбоксилат осорыв

СНэОН

CO2PNB

ОС02Р ГВ оссюнсосн, СО2Р11В

К раствору, содержащему 50 мг пара-нитробензил(5R) -2-оксиметил-6(S)— — 51(R)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил.,1-2-пенем-З-карбоксилата в

1 мл очищенного ацетона охлажденноо

1 му до 0 С, добавляют по каплям раствор 0,06 мл трихлорацетилизоцианата в 1 мл очищенного ацетона. Спустя

20 мин, выпаривают растворитель.и получают 67 мг (выход 100%), соединения, указанного в заголовке.

Спектр ЯИР (CDCI >) cP (ппм):1,50 (d, I = 6 О Гц, ÇH, СН СН), 4,00 (dd I =. 2,0, 8,0 Гц, 1Н, Н-6), 5,1—

5,9 (m, 8Н, Н-5, СНО, два CH>Ph, СН дОСО), 7,5-8, 4 (m, 8Н, два Ph NO))

8,90 (широкий синглет, 1Н, NH).

Стадия G. Пара-нитробензил(5К)-2-карбамоилоксиметил-6-(S) — j1((R)—

-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил3-2-пенем-3-карбоксилат

ОС02РЖВ

CQ PN8

С осокин, соомо+

ОсоИН

30 мг пара-нитробензил (5R)—

-кар бамоилоксиме тип — 6 (S) — Г1 (R) -пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилата растворяют в

3 мл этилацетата.Затем добавляют

2 мл воды, 4,2 мг NaHCO и 45 мг

5% палладия на угле. Полученную смесь подвергают гидрогенизации при комнатной температуре в течение двух часов. После фильтрации через кизельгур водную фазу промывают небольшим

50 количеством холодного этилацетата, фильтруют через фильтрационный патрон фирмы Waters Sep-Pak С„ и лиофилизуют. Остаток чистят хроматографированием с обратимой фазой на фильтрационном патроне Waters Яер55

Pak С,<, элюируя водой. В результа те получают 8 мг (выход 52%) соединения,указанного э заголовке.

OCO2PNB

OCON HCOCC1>

СОНГ В

ОС02РМВ

ОСОХН2, СО2РжВ

100 мг пара-нитробензил(52)-2-(N-трихлорацетилкарбамоилоксиметил)-6(S)- (1(К)-пара-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилата растворяют в 4 мл метанола. Затем добавляют силикагель (40-63 р м), по1389680!

S сооп где К, R

0 — СОСИ3 о " н "соотг

R з сн, R1 СН3

CMR (v)

ОСОСН3

R P

Н СООП

В1 ОСОСНЭ

О > Н

СНО СООКзу

HSCOCHgOR

УФ-спектр, 4 макс. (Н О): 259 нм (C 3600), 308 (5400), Спектр ЯМР (DqO), (ппм): 1,31 (d, I = 6,5 Гц, ЗН, СН СН), 3,91 (dd, Е = 1,5, 6,0 Гц, 1Н, Н-б, 4,25 (m, 1Н, СНОН), 5,02, 5,36 (два Ы, 2Н, CHgOCO) 5,66 (d, Е = 1,5 Гц, 1Н, H-5)1 (d) > = + 143 (с, 0,96 Я О) . 10

Формула изобретения

Способ получения оптически активных пенемов общей формулы (I) 1-окси-С,-С 4-алкил, водород, ацетил или карбамоильная группа, не обязательно защищенная трихлор- 25 ацетильной группой; водород или n — нитробензил, или в случае, когда

R — водород, их солей с щелочными металлами превращением соединения общей, формулы (II) где К „указан вьппе;

R С,-С4 алкил, 40 в 3,4-дизамещенный I-(1-С,-С4-алкоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)азетидин-2-он на первой стадии и его изомеризацией в 3,4-дизамещенный 1-(1-С -С -алкоксикарбонил-2-ме1 4 . 45 тил-1-пропенил)-азетидин-2-он под действием триэтиламина в среде дихлорметана при 5 С на второй стадии, с применением последовательных стадий взаимодействия 3,4-дизамещенного

50 азетидинона-2 с соединением общей формулы (ЕЕЕ) rye К вЂ” указан выше, 55 в бензоле при 70 — 100 С, хлорировао ния образующегося 3,4-дизамещенного

1-(1-К -оксикарбонил-1-оксиметил)-азетидинона-2 тионилхлоридом в при-. сутствии пиридина при (-5} — (0) С и взаимодействия образующегося 3,4-диэамещенного 1-1-R-оксикарбонил3

-1-хлорметил)-азетидин-2-она с три- фенилфосйином при,40-60 С и с применением циклизации 3,4-дизамещенного 1-(1-R3-оксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она нагреванием в среде ароматического углеводорода и выделения целевого продукта, отличающийся тем,что, с целью повьппения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, соединение формулы (II) путем взаимодействия c уксусной кислотой и триметилфосфитом в среде толуола превращают в 3,4-дизамещенный

1-(1-С -С -алкоксикарбонил-2-метил1 4

-2-пропенил)-азетидин-2-он общей формулы (IV) где К„и R4 указаны вьппе, образующийся в результате его изо меризации 3,4-дизамещенный 1-(1-С„-с4-алкоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он общей формулы

rpe R1,и R 4указаны Вьппе обрабатывают перманганатом калия при желании в присутствии перйодата, натрия, образующееся соединение общей формулы (VI) где R „указаны,вьппе, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (ЧЕЕ) где К вЂ” трет-бутилдифенилсилил или трет-бутилдиметилсилил, 1389680 20 где R,, К и R указаны выше, в соединении общей формулы (XI) удаляют группу, защищающую оксигруппу, и циклизации подвергают образующий5 ся 3,4-дизамещенный 1-(1-К -оксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидинон-2 общей формулы XII

19 образующийся 3,4-дизамещенный азетицинон-2 общей формулы VIII

S ОВ5 я 0

Н где R, и К указанны выше значения, подвергают последовательным стадиям взаимодействия с соединением формулы (III) хлорирования и взаимодейст вия с трифенилфосфином с последовательным образованием соответственно общих формул (IX Х иХТ) S и он

О N O Р(СбН5) 3 3

S ОБА

О

Ð(СГ>н51 3

СООВз

Составитель З.Лапытова

Техред М.Ходанич

Редактор М.Недолуженко

Корректор О. Кравцова

Заказ 1588/58

Тираж 370

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. ° д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Rg 1 ОЯ5

0

О уОН

СООТГ

1(OR5

o Ycl

СОО 3

15 где R, и R указаны вьппе, в среде толуола или ксилола в качестве органического растворителя при

80-150 С с выделением целевого продукта, где R > — водород,или его об- рабатывают уксусным ангидридом при комнатной температуре в метиленхлориде в присутствии пиридина или трихлорацетилизоцианатом .в ацетоне и в случае необходимости удаляют за,щитную группу обработкой силикагелем в метаноле или водородом в этилацетате в присутствии, 5Х-ного палладия на угле и в случае необходимости целевой продукт, где R — водород, вы30 деляют в виде его соли с щелочным металлом путем обработки основанием.,