Способ получения производных акриловой кислоты

 

Изобретение относится к способу получения производных акриловой Кислоты (АК) формулы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

2» i

Ю т;

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

llo делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 3950797/23-04 (22) 09.09.85 (31) P 3435930.0 (32) 29.09.84 (33) DZ (46) 07.05.88. Бюл, У 17 (71) Байер АГ (РЕ) (72) Клауе Грохе (DE) (53) 547.239.07(088.8) (56) Патент ФРГ У 3.142854, кл. С 07 D 401/04, опублик. 1983.

„,80„„1 9513 (51)4 С 07 С 121/76, 69/618, 120/00, 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ.

АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к способу получения производных акриловой кислоты (АК) формулы где В, - ЯИ, -СООВ, где Rl — метил или этил, R u R — одинаковы и os начают метил нли этил; Х и Х - F

С1; Х вЂ” Н, F которые являются полупродуктом для синтеза ципрофлоксацина. Получение целевых соединений ведут из галоидангидрида н производного амина при температуре от ко .наткой до температуры кипения реакционной смеси в среде безводного органического растворителя в присутствии акцептора кислоты — третичного амина.

Способ обеспечивает повыпение выхода до 70-79% (против 62%).

1395139

-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл. 107 — 109 С. Мол.м., 320,2.

Рассчитано, %.: С 48,76; Н 3,77;

С1 22,14; N 4,37.

С„ Н, С1 ГНОэ

Найдено, %: С 48,6; Н 3,8;

С1 22,1; N 4,2.

Пример 2. Этиловый эфир

З-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты ф

О

С- С- СООС,Н, 11 нс си

К раствору 22,75 г 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорида в 1 00 мл безводного диоксана при 10 — 20 С при перемешивании каплями прибавляют 14,3 г этилового эфира 3-диметиламиноакриловой кислоты и 10,5 r триэтиламина.

Размешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, нагревают в течение 2 ч при 40 — 50 С, отгоняют растворитель в вакууме и поглощают остаток смесью метиленхлорид — вода.

Фазы разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.

Кристаллический остаток перекристаллизовывают из циклогексана — легкого бензина. Получают 30,8 r (92,3% теории) сложного этилового эфира 3-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл.

94 — 95ОC. Мол.м. 334,2.

Рассчитано, %: С 50,31; Н 4,22;

F 5,68; N 4,19.

С ф4 Н 4 Glz FNO

Найдено, %: С 50,4; Н 4,2;

F 5,5; N4,1.

Пример 3. Нитрил 3-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты

K PacTBopy 22,75 г 2,4-дихлор«5-фторбензоилхдорида в 80 мл безвод- 40 ного диоксана, охлаждая льдом и размешив ая, каплями прибавляют раствор

12,9 r метилового эфира 3-диметиламиноакриловой кислоты в 25 мл диоксана, а затем 10,5 г триэтиламина. Раз- 45 мешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, нагревают в течение часа до 50 — 60 С, в вакууме отгоняют растворитель и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид — вода. 50

Фазы разделяют, и водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и метиленхлорид B вакууме удаля- 55 ют. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из метанола — воды.

Получают 28,5 r (89% теории) сложного метилового эфира 3-диметиламино-2Изобретение относится.к способу получения новых произво- ных акриловой кислоты общей формулы

II

Р + С-С-8 !

Х .- Х С Я

Х

Ъ 2 гце В, — СБ, СООВ4 где Rq — метил или этил

R u R — одинаковы и означают метил или этил; t5

Х и Х вЂ” фтор, хлор;

Х вЂ” водород, фтор, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов для синтеза цилрофлоксацина.. 20

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных акриловой кислоты — полупродуктов для получения ципрофлоксацина, которые позволяют упростить способ его 25

noëó÷åíèÿ .

Пример 1. Метиловый эфир

З-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты

О

11 с с сооси, г ц ск

С1 С1 сн сн

О

11 р С- С вЂ” CN г Н

СН п с1

О

}1

F С- С вЂ” СООС Н5 !!

СЕ

С1 С1 I

СУ5 СУ5

K Раствору 22,75 г 2 4-дихлор-5-фторбензоилхлорида в 80 мл безводного диоксана, охлаждая льдом и раз- 40 мешивая, каплями прибавляют 17,1 г этилового эфира 3-диэтиламиноакриловой кислоты и затем 10,5 г триэтиламина. Размешивают в течение часа при комнатной температуре, в течение 45

45 мин кипятят с обратным холодильником, отгоняют растворитель в вакууме и затем маслянистый остаток экстрагируют смесью метиленхлорид — вода.

Фазы разделяют и водный раствор до-. 50 полнительно экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические. фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и метиленхлорид удаляют в вакууме, Получают 29 r (80,IX теории) сложного этилового эфира 3-диэтиламино-2-(2,4-днхлор-5-фторбеиэоил)акриловой кислоты в качестве коричневого масла. Мол.м. 362,2.

13951

К раствору 22,75 r 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорида в 100 мп безводного толуола, охлаждая льдом и размешивая, каплями прибавляют 9,6 r

3-диметиламиноакрилонитрила и 10,5 г триэтиламина. Размешивают в течение часа при комнатной температуре и затем в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Затем растворитель от- Ið гоняют в вакууме и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид — вода.

Метиленхлоридную фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и концен.-: трируют в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 26,4 г (927. теория) нитрила З-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл. 138 — 139 Са Мол.м. 287,1. . 20

Рассчитано, 7: С 50,19; Н 3,15;

С1 24,70; N 9,75.

С „ Н,С1, 1!1,О

Найдено, 7: С 50,3; Н 3,1;

Cl 24,6„ N 9,8. 25

Пример 4. Этиловый эфир

3-диэтиламино-2- (2, 4-дихлор-5-фторбензоил) акриловой кислоты

39

Рассчитано, X: С 53, 05; Н 5, 00;

С1 19,57; N 3,86.

Найдено, Ж: С 52,9; Н 4,9;

Cl 19,6; N 3,8.

Пример 5. Нитрил-3-диметиламино-2-(2,3,4,5-тетрафторбензоил)акриловой кислоты

fI

С вЂ” С вЂ” СК

1!

СН

1 N

CHъ CHú

К раствору 21,25 г 2,3,4,5-тетрафторбензоилхлорида в 75 мп безводного диоксана, охлаждая льдом, после размешивания приблизительно при 10 — 15 Си каплями прибавляют 9,7 г 3-диметиламиноакрилонитрила и затем 10,5 r триэтиламнна. В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником и затем отгоняют растворитель в вакууме и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид — вода, Фазы разделяют и водную дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и метиленхлорид удаляют в вакууме. После перекристаллизации кристаллического остатка из этанола получают 23,5 г (86,47 теории) нитрила З-диметиламино-.2-(2,3,4-,5-тетрафторбензоил)акриловой кислоты с т. пл. 149 - 151 С. Мол.м. 258,2.Рассчитано, Х: С 55,81; Н 3,12;

F 29,43; N 5,42., С

Найдено, 7: С 55,9; Н 3,1;

F 29,2; N 5,3.

Пример 6. Процесс проводят аналогично примеру 1, но в среде безводного толуола в присутствии пиридина. При этом получают 29 г (90,63 теории) сложного метилового эфира З-диметнламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с т.:пл. 107 — 109 С.

Hp и м е р 7. Процесс проводят аналогично примеру 2, но н среде безводного толуола в присутствии ииридина или в среде безводного ацетона в присутствии пиридина, ипи в среде безводного толуола в присутствии 4-.

1395139

4-метилпиперидина, или в среде без- водного толуола в присутствии метилморфолина, или н среде безводного этилацетата в присутствии триэтилами- 5 на.

При этом целевой сложный этиловый эфир получают выходом соответственно

31,5 r (94 ° 4% теории), или 30,8 r (92,3% теории), или 31,4 г (94,1% 10 теории), или 31,2 r (93,5% теории), или 31 г (92,9% теории).

Во всех случаях целевой продукт имеет т. пл. 94 — 95 С.

Пример 8. Синтез ципрофнок 15 сацина.

Стадия I. Сложный этиловый эфир

З-циклопропиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты.

О

ll с с-соос и

11 сн

Cl C>

25

СО0Н

К раствору 30 r целевого продукта стадии I в 100 мл безводного диоксана порциями добавляют 3,25 г 80%-ного . гидрида натрия при охлаждении льдом и перемешивании. Затем размешивают при комнатной температуре в течение

30 мин и при температуре кипения сме- 55 си в течение 2 ч. После отгонки диоксана в вакууме остаток суспендируют в 150 мл воды, смешивают с 6,25 г

Смесь 30,8 г сложного этилового эфира З-диметиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты и

6, 5 r циклопропиламина в среде 100 мл толуола кипятят в течение 1 ч, после чего выделение газа прекращается.

Толуол отгоняют в вакууме и твердый остаток кристаллизуют из легкого бензина. Получают 30 г сложного этилово35 го эфира 3-циклопропиламино-2-(2, 4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл. 90 — 91 С.

Стадия II. 7-Хлор-1-циклопропил"

-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин- 40 карбоновой кислоты

NaQH и кипятят в течение 90 мин. Теплый раствор фильтруют и промывают водой. При охлаждении льдом фильтрат подкисляют до рН 1 — 2 полуконцентри-. рованной соляной кислотой, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при

100 С в вакууме. Получают 26,2 r 7-хлор-1- циклопропил б-фтор-1,4-дигид ро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 234 — 237 С.

Стадия III. 1-Циклопропил-6-фтор-),4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота (ципрофлоксацин)

СООН

Смесь 26,2 r целевого продукта стастадии II, 40 r безводного пиперазина и 100 мл диметилсульфоксида нагревают при 135 — 140 С в течение 2 ч. Растворитель отгоняют s среднем вакууме, остаток суспендируют в воде, отсасывают и промывают водой„. К влажному сырому продукту добавляют 100 мл воды, кипятят, отсасывают при комнатной температуре, промывают водой и сушат над хлористым кальцием при о

100 С до постоянства веса в вакуумной сушилке. Получают 26,1 г (79,2% теории в пересчете на 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид, используемый для синтеза исходного сложного этилового эфира стадии Х)1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл.

255 - 257 С.{разлагается).

Пример 9. Синтез ципрофлоксацина.

Стадия I. Нитрил 3-циклопропиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты

И

p r 0 С- СМ

С1 С1 щ1

HN+

Смесь 26,4 г нитрила 3-диметиламино-2-(2,4-днхлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты и 5,9 r циклопропиламина s 80 ил толуола нагревают с обратным холодильником в.течение 30 мин, 1395139 8 нил)-3-хинолинкарбоновая кисло. а (ципрофлоксацин ) СООН

Ф = СООТГ

35 после чего вьщеление газа закончено. Толуол отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси этанола с легким бензином. Получают 25,4 r нитрила 3-циклопропиламино-2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл. 94 — 95 С.

Стадия II. Нитрил 7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-l,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

К раствору 25,4 r целевого продукта стадии I в 70 мл диметилформамида добавляют 13,4 г карбоната калия и 20 нагревают при 150 С в течение 3 ч.

Реакционную смесь наливают на лед, осадок отсасывают и промывают водой.

После сушки в вакууме при 100 С получают 24,3 r нитрила 7-хлор-1-цикло- 25 пропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл.

239 — 241 С.

Стадия III. 7-Хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хино- 30 лиикарбоновая кислота

Смесь 23,2 г целевого продукта стадии III, 35,5 r безводного пиперазина и 1 00 мл диметилсульфоксида нагревают при l35 — 140 С в течение

2 ч. Растворитель отгоняют в среднем вакууме, остаток суспендируют. в воде и промывают водой, К влажному сырому продукту добавляют 100 мл воды, кипятят, отсасывают при комнатной температуре,.промывают водой и сушат над хлористым кальцием при 100 С до постоянства веса в вакуумной сушилке.

Получают 23,1 r (70,1Х теории, в пересчете йа 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид, используемый для синтеза исходного нитрила стадии I 1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил}-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 255 " 257 С (разлагается), Пример 10 (сравнительный), Синтез ципрофлоксацина по известному способу, А. Получение исходного сложного диэтилового эфира 2,4-дихлор-5-фторбензоилмалоновой кислоты формулы

Смесь 24,3 г целевого продукта тадии ТТ, 90 мл концентрированной 40 серной кислоты и 110 мл воды нагревают при 130 — 135 С в течение 3 ч, Горячий раствор наливают на лед, ососадок отсасывают, промывают водой и при нагревании растворяют в 250 мл

10%-ного натрового щелока и 250 мл воды. Горячий раствор фильтруют, промывают горячей водой и добавлением соляной кислоты (1:I) доводят до рН 1.

Осадок отсасывают, промывают водой и о сушат при 100 С в вакууме. После перекристаллизации иэ смеси монометилового эфира, гликоля и этанола получают 23,2 r 7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-l,4-дигидро-4-оксо-Ç-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 240—

241 С.

Стадия IV. 1-Циклопропил-6-фтор

-1,4-диуидро-4-оксо-7-(l-пиперазиСООС 2Н

C — СН

СОЖ 5

23,3 г магниевых стружек суспен- дируют в 50 мл безводного этанола, Добавляют 5 мл четыреххлористога углерода и после начала реакции каплями добавляют 160 r сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, 100 мл абсолютного этанола и 400 мл безводного простого эфира. При этом наблюдается интенсивная флегма. После окончания реакции нагревают с обратным холодильником еще в течение 2 ч, охлаждают до (-5) — (-10) С при помощи сухого льда и ацетона и при этой температуре каплями медленно добавляют раствор 227,5 r 2,4-днхлор-5-фторбензоилхлорида в 100 мл абсолютного

9 139513 простого эфира. Размешивают при 0 — (-5) С в течение 1 ч, смеси дают наф греться до комнатной температуры в течение ночи и затем при охлаждении

5 льдом добавляют смесь 400 мл ледяной воды и 25 мл концентрированной серной кислоты. Фазы разделяют и два раза экстрагируют простым эфиром.

Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенньм раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме.

Получают 349,5 r сырого сложного диэтилового эфира 2,4-дихлор-5-фторбен- 15 зоилмалоновой кислоты.

Б., Синтез ципрофлоксацина.

Стадия I. Сложный диэтиловый эфир 2, 4-дихлор-5-фторбензоилуксусной кислоты 20

О

СООН

С

К раствору 239,5 r целевого .продукта стадии III в 700 мл безводного диоксана порциями добавляют 25,8 r

80%-ного гидрида натрия при охлаждении льдом.и размешивании. Затем размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре кипения смеси в течение 2 ч. Диоксан отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в 1000 мл воды, добавляют 50 r натрового щелока и нагревают с обратньм холодильником в течение 90 мин.

Теплый раствор фильтруют и промывают водой. Затем при охлаждении льдом рН среды доводят до 1 — 2 добавлением полуконцентрированной соляной кислоты, осадок отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 100 С.

Получают 208 г 7-хлор-1-циклопропил45

О

/ 1I

С1 С вЂ” С1 2СООС Н 5

Эмульсию 349,5 г сырого сложного эфира согласно А в 500 мл воды смешивают с 1,5 г п-толуолсульфокислоты.

При интенсивном размешивании нагревают с обратным холодильником в течение

3 ч, охлажденную эмульсию пять раз экстрагируют хлористым метиленом, объединенные фазы хлористого метилена промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ва- Зб кууме. После фракционирования остатка в среднем вакууме получают 218 г сложного этилового эфира 2,4-дихлор-5. -фторбензоилуксусной кислоты с т. кип, при 0,09 мбар 127 — 142 С.

Стадия II. Сложный диэтиловый эфир 2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты

О

11

С вЂ” С вЂ” СООС Н5

Cl С1

ОС РНб

Смесь 218 r целевого продукта стадии Х, 172 г сложного этилового эфира о-муравьиной кислоты и 192 r ацето, ангидрида нагревают при 150 С в течение 2 ч. Летучие компоненты последовательно отгоняют в вакууме, созданном водоструйньм насосом, и в среднем вакууме при температуре .ванны 120 С.

l0

В качестве остатка получают 260,4 r сырого сложного этилового эфира 2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил -3-этоксиакриловой)кислоты.

Стадия III. Сложный этиловый эфир

2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)-3-циклопропиламиноакриловой кислоты

С- С- СООС2Нб г

К раствору 260,4 r целевого продукта стадии II в 750 мл этанолакаплями добавляют 45 г циклопропил- амина при охлаждении льдом и перемешивании. После окончания экзотермической реакции перемешивают еще I ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси циклогексана с простым петролейным эфиром. Получают 239,5 г сложного этилового эфира 2-(2,4-дихлор-5-фторбензоил)-3-циклопропиламиноакриловой кислоты с т. пл. 89 — 90 С.

Стадия IV. 7-Хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота

11

1395139

-6-ф тор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 234—

237 С.

Стадия V. 1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил

-3-хинолинкарбоновая кислота

О

СООН

О

II

С- Hol

F

Х

25 где На1 — галоген;

Х, Х и Х указаны вьппе, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

НС вЂ” R

11 1

СН

М

Г 2 Ъ

40

627 в известном спо где .R,, R и R> — указаны вьапе; при температуре от комнатной до теми з .î б р е т е н и я .пературы кипения реакционной смеси

45 в среде безводного органического растворителя в присутствии акцептора кислоты — третичного амина.

Формула

Способ получения производных акриловой кислоты общей формулы

Составитель М. Меркулова

Редактор И, Горная Техред М.Ходанич Корректор М. Шароши

Заказ 2243/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Смесь 208 r целевого продукта стадии IV 318 r безводного пиперазина и 800 мл диметилсульфоксида нагревают при 135-140"С в течение 2 ч.

Растворитель отгоняют в среднем вакууме, остаток суспендируют в воде, отсасывают и промывают водой. К влажному сырому продукту добавляют

800 мл воды, кипятят, отсасывают при комнатной температуре, промывают водой и сушат над хлористым кальцием о до постоянства массы при 100 С в вакуумной сушилке. Получают 206 r (62,27 теории, в пересчете на 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид, используемый для синтеза исходного сложного диэтилового эфира малоновой кислоты)

1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 255—

257 С (разлагается).

Сравнение данных примеров 1 — .10 свидетельствует о том, что способ с использованием новых производных акриловой кислоты позволяет упростить способ получения ципрофлоксацина и получить его с более высоким выходом

70 — 79K против собе.

10 где R(,— CN -COOR4 где В4 — метил или этил

R и Нз — одинаковы, метил или этил;

Х и Х вЂ” фтор хлор °

° в

Х - водород, фтор, отличающийся тем, что, соединение общей формулы