Способ получения производных 3-азабицикло 3,3,1 нонана,или их изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот (его варианты)

 

Изобретение относится к способу получения производных 3-азабицикло 3,3, нонана формулы N / , Л2 (I) RI-N R. где R,,R,,Rj - С -алкил; -f-1- --( л CTJilVnJl у IX гидроксил, группа ORj или OOCR, где R - фенил, моноили дигалоидфенил; 3-трифторметилфенил, 4-метилфенил, дифенил, бензгидрил, R -фенил ,бензил, моноили дигалонцфенил, 3-трифторметилфенил, 4-метилфенил, 3,4,5-триметилфенил, дифенил , 9-ксантенил, 2-тиенил,циннамил, 4-хлорциннамил, 3,4,5-триметрксициннамил , 1-нафтил, 6-хлор-2- нафтил,4-нитрофенил, бензгидрил, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, циклогексил, или их изомеров или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. 1-вариант: получение соединения (I) ведут из производного тетрагидропиридина и акрилового альдегида с получением производного 3-азабицикло 3,3,1 нонан-9- она, которое состоит из смеси 6oL- и 6р|-изомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия или Н с получением соединения (I), где R -гидроксил, при необходимости после разделения изомеров выделяемого,которое подвергают взаимодействию с соединением R- - F, где RJ указано выше, или с соединением формулы RgCOR,, где Rg - указано выгае, R -гидроксил, низший алкилоксил, хлор, с получением продукта формулы (I), который при необходимости разделяют на изомеры и переводят в фармацевтически-приемлемую соль присоединения. (II) вариант: получение соединения (I) ведут из производного 3-азабицикло 3,3,Q нонан-9-она, состоящего из смеси 6(А- и 6 Ь-изомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью дигидробис(2-метоксизтокси)- алюмината натрия или Н с получением соединения формулы (I) , где -гкд-. роксил, при необходимости после разделения изомеров выделяемого, которое подвергают взаимодействию с соединением RS-F, где R, указано выше, или с соединением формулы , где (Л с 00 О1 см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН аю (и) ц11 4 С 07 D 221 22

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY (Т) R—

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITHA (21) 3818450/23-04 (22) 29.11.84 (3)) 4096/83 (32) 30.11.83 (33) Н11 (46) 07.05.88.Бюл. В 17 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр

PT (HU) (72) Карой Надор, Габор Крайшш, Маргит Пеллионис, Эгон Карпати и Ласло Спорни (HII) (53) 547.246.07 (088.8) (56) Tetrahedron, 29, 1973, 1331, Заявка Японии Р 42-25896, кл. С 07 D 221/22, опублик.1967. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

З-АЗАБИЦИКЛО(3.3.1JHOHAHA ИЛИ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМ ЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к способу получения производных 3-азабицикло

13,3,1) нонана формулы где R<,К.,R — С< — С -алкил; R4— гидроксил, группа OR или ООСК где К вЂ” фенил, моно- или дигалоидфенил; З-трифторметилфенил, 4-метилфенил, дифенил, бензгидрил, Rь-фенил,бенэил, моно- или дигалоидфенил, З-трифторметилфенил, 4-метилфенил, 3,4,5-триметилфенил, дифенил, 9-ксантенил, 2-тиенил,циннамил, 4-хлорциннамил, 3,4,5-тримет-оксициннамил, 1-нафтил, 6-хлор-2нафтил,4-нитрофенил, бензгидрил, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, циклогексил, или их изомеров или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. I-вариант: получение соединения (I) ведут из производного тетрагидропиридина и акрилового альдегида с получением производного 3-азабицикло (3,3,11 нонан-9она, которое состоит иэ смеси баси 6)-иэомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия или Н с получением соединения (I), где R 4-гидроксил, при необхо-. димости после разделения иэомеров выделяемого, которое подвергают взаимодействию с соединением R< — F, где R указано выше, или с соединением формулы К СОК, где К - указано выше, К -гидроксил, низший алкилоксил, хлор, с получением продукта формулы (I) который при необходимости разделяют на иэомеры и переводят в фармацевтически приемлемую соль присоединения. (II) вариант: получение соединения (I) ведут из производного 3-азабицикло (3,3,11 нонан-9-она, состоящего иэ смеси

6g, — и 6)-изомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью дигидро- бис(2-метоксизтокси) —,ф» алюмината натрия или Н с получением соединения формулы (I), где R<-гид" роксил, при необходимости после разделения изомеров выделяемого, которое подвергают взаимодействию с соединением К -F, где R указано вьппе, или с соединением формулы R6COR, где

1395141

R р

Ка - указано выше, R -гидроксил, низший алкилоксил, хлор, с получением продукта формулы (Х), который при необходимости разделяют на изомеры и переводят в фармацевтически

Изобретение относится к способу ,получения производных 3-азабицикло (3,3,1 нонана общей формулы где R,R,R — С, — С -алкил;

К вЂ” гидроксил, группа 0R или

ppCR, где R -фенил, моно- 15 или дигалоидфенил, 3-трифторметилфенил,4-метилфенил, дифенил, бензгидрил;

R — - фенил, бензил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифторметилфенил, 4-метилфенил, 3,4,5триметилфенил, дифенил, 9ксантенил, 2-тиенил, циннамил, 4-хлорциннамил, 3,4,5-триметоксициннамил, 1-нафтил,б- 25 хлор-2-нафтил,4-нитрофенил, бензгидрил, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифеиил, циклоrексил, или их изомеров, или фармацевтически 30 приемлемьгх солей присоединения кислот, которые обладают антиаритмической активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных азабициклононана, которые по сравнению с известными соединениями, близкими по структуре, проявляют яную ак тивно сть .

Пример 1. 139 r свежеперегнанного 1-метил-4-диметиламино-. 1,2, 5,6-тетрагидропиридина растворяют в. 300 см диоксана и к полученному о раствору при 0-5 С и при перемеши- 45 ванин в течение 5 ч прикапывают раприемлемую соль присоединения кислоты. Полученные соединения являются эффективными соединениями, которые проявляют антиаритмическую активность. 2 с.п.ф-лы, 1 табл. створ 77 г акрилового альдегида в

300 см диоксана. Реакционную смесь . з оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. Таким образом, получают светло-желтое масло с выходом 74,7%, которое представляет собой смесь иэомеров и содержит 70-80%

6Ы;диметиламино-3-метил-3-азабицикло (3,3,11 нонан-9-она, 20-30% бф-диметиламино-3-метил-3-азабицикло

f3,3,11нонан-9-она стереоизомеры формулы (IV) т.кип.80-100 С/10 Па.

Соответствующее исходное вещество получают следующим образом.

К 1 000 г молекулярного сита Клиносорб-4 добавляют 500 см безводного диэтилового эфира и 226 г 1-метил-4-пиперидина, после чего через реакционную смесь непрерывно пропускают диметиламин с такой скоростью, чтобы происходило слабое кипение с обратным холодильником. Газообразный диметиламин пропускают в течение 3-х дней, трижды по 8 ч, затем Клиносорб-4 отфильтровывают и промывают эфиром. Эфирный фильтрат и промывной щелок объединяют, выпаривают в вакууме и остаток очищают путем перегонки в вакууме. Таким образом, получают

1-метил-4-диметиламино-1,2,5 6-тетрагидропиридин с выходом 70,0%, т.кип.

78-82 С/2,66 кПа.

Пример 2. Аналогично примеру

1 из свежеперегнанного 1-этил-4-диметиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридина с акриловым альдегидом получают бесцветное масло с выходом 48,8%, которое представляет собой смесь 80% бс(;диметиламино-3-этил-3-азабицикло (3,3,11нонан-9-она . и 20% бр-диметиламино-3-этил-3-азабицикло(3,3,1)нонан-9-она, т.кип. 90-95 С/2,6 Па, и „1,4980.

1395141

Пример 5. Аналогично примеру

1 свежеперегнанный 1-метил-4-дибутиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридин вводят во взаимодействие с акриловым альдегидом.

После обработки реакционной смеси получают светло-желтое масло, которое содержит смесь стереоизомеров:

Аналогично примеру 1 исходное вещество формулы (V) I-этил-4-диметиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридин (вы:ход 73,5 ) получают из 90 г 1-этил4-пиперидона путем пропускаиия газообразного диметиламина в течение

3 дней в целом 20 ч, т.кип.90-93 С/

/1,47 кПа, п, 1,4931, Пример 3. Аналогично примеру

1 иэ свежеперегнанного 1-бутил-4-диметиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридина (получают из 1-бутил-4-пиперидона и диметиламина с выходом 77,9, т.кип. 103-106 С/1,5 кПа) с акриловым 15 альдегидом получают светло-желтое масло с выходом 44,2Х, которое представляет собой смесь 75Х ба -диметиламино-3-бутил-3-азабицикло(3,3,11 нонан-9-она и 25 6Р-диметиламино-3- 20 бутил-3-азабицикло!3,3,1)нонан-9-она, т.кип, 110-)16 С/7 Па, и > 1,4933.

П р и,м е р 4. Аналогично примеру

1 из свежеперегнанного 1-метил-4диэтиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридина с акриловым альдегидом получают смесь 80 . ба!;диэтиламино-3-метил-3азабицикло j3,3, Q нонан-9-она и .

20 6Р-диэтиламино-3-метил-3-азабицикло (3,3,!1нонан-9-она с выходом 30

26,4, т.кип.95-108аС/13,3 Па,п

1,4987.

Исходное вещество получают следующим образом.

К 1000 г молекулярного сита Клино- 36 сорб-4 добавляют 1000 см безводного диэтилового эфира, 226 г 1-метил4-пиперидона и 219 r безводного диэтиламина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 4-х дней при 40 комнатной температуре, после чего

Клиносорб-4 отфильтровывают и промывают эфиром. Эфирный фильтрат и промывной щелок (раствор) объединяют, растворитель отгоняют и остаток очи- 45 щают путем вакуумной перегонки. Таким образом, получают I-метил-4-диэтиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридин с выходом 59,9 ., т.кип. 88-106 С/

/I,5 кПа, n „ = 1,4825. 50

80 . 6а -дибутиламино-3-метил-3-аэаби- цикло f3,3, Ц нонан-9-она и 20Х 6Р-дибутиламино-3-метил-3-азабицикло

j3, 3, I j конан-9-она.

Соответствующее исходное вещество получают следующим образом.

226 г 1-метил-4-пиперидона и

310,2 r дибутиламина смешивают с

800 см толуола, затем добавляют

0,5 г 4-толуолсульфокислоты и реакционную смесь при применении насадки для водоотделения кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч.

В течение этого времени в насадке для водоотделения накапливается рассчитанное количество воды. Растворитель отгоняют, и остаток очищают вакуумной перегонкой. Таким образом, получают l-метил-4-дибутиламино-1,2,,6-тетрагидропиридин с выходом 50,1Х, т.кип.130-138 С/1,73 кПа, п

l,480.

Пример 6. 240 г смеси (75:25) ба -диметиламино-3-метил-3-аэабицикло(3,3, Ц нонан-9-она и 6/ -диметиламино-3-метил-3 -азабициклоj3 3, Ц конан-9-она смешивают с 600 см безводного эфира, затем к раствору приа капывают при 15 - C в течение 3 ч раствор 233 r. 70 -ного дигидро-бис (2метоксиэтокси) алюмината натрия в

100 см безводного эфира. РеакционЪ ную смесь обрабатывают 500 см 20 ного водного раствора гидроксида натрия, после чего органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дважды 100 см эфира. Экстракт объединяют с отделенной органической фазой, высушивают над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остав шееся масло растворяют в 300 см диизопропилового эфира при нагревании, из которого после охлаждения выделяется смесь ба -диметиламино-3-метил3-азабицикло (3,3,1!íoíàí-9<-ола и ба!;диметиламино-3-метил-3-азабицикло

j3 З,I) конан-9р-ола.

Кристаллический продукт перекристаллизуют из примерно четырехкратного количества диизопропилового эфира.

Таким образом, получают 6М-диметиламино-3-метил-3- азабицикло 3,3,IJ нонан-9с ;ол, который не содержит

9 -изомера, т.пл.!19 С.

Правильность структуры 6М-диметиламино-3-метил-3-азабицикло(3,3,1"1 нонан-9а ;ола доказывается HI.IP-спект1395141 ром и установленным с помощью Еи (fod)> — Shift-реагента ЯМР-спектром. Н-ЯИР, g (СЭС1 ),м.д.:3,8 (триплет,С(9)-Н);2,19 (синглет,С(6)

N.(СН ),);2,07 {синглет,N (3)СН );

3,25-1,5 (мультиплет, СН,CH ), (Еи (fod)„j трис-(6,6,7,7,8,8-гептафтор-2,2-диметил-3,5-октандиол)— европий, 10 !

Пример 7. Аналогично примеру

6 6Р-диметиламино-3-метил-3-аэабицикло1"3,3, Ц нонан-9Ы.-ол . получают из маточного раствора после первого восстановления перекристаллизацией из диизопропилового эфира. Маточный раствор выпаривают и остаток фракционируют в вакууме благодаря применению заполненной металлической сетки (длина колонки 30 см) . 6p-Диметиламино-3-метил-З-азабицикло(3,3,1) конан-9а-ол кипит при 74-75 Ñ72,7 Па, кристаллизуется после перегонки, т.пл.38-40 С.

Правильность структуры 6 -диметил- 25 амино-3-метил-3- азабицикло13,3,1, нонан-9Ы;ола доказывается ЯМР-спектром и установленным с помощью Eu{fod)>

Shift-реагента ЯМР-спектром.

30 Н-ЯМР, P (CDC1 ), м.д.: 3,61, {триплет, С(9) -H); 2, 27 (синглет, С(6) N (СН. ) ); 2,07 (синглет, N (3) QH ); 3, 09-1, 25 (мультиплет, СН, СН ).

Пример 8. Иэ сложного бензоилового эфира согласно примеру 22

6ц -диметиламино-Э-метил-3- азабицикло(3,3,1.1нонан-9 -ол . в чистом, не содержащем изомеров, состоянии получают следующим образом.

4,0 r бо ;диметиламино-3-метил9frr-бензоилокси-3- азабицикло(3,3,1) . нонан дигидрохлорида растворяют в

25 см этанола, затем добавляют э

20 см 25 .-ного водного раствора

Э гидроксида натрия. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего спирт отгоняют, а остаток насыщают карбонатом калия и экстрагируют триж«50 ды по 30 см хлороформом. Экстракт

Э высушивают над сульфатом магния и после фильтрации выпаривают. Таким образом, получают белый, кристаллический материал, который плавится после сублимации в вакууме при 111 С.

Выход 94,7, Полученная обычнымн методами дигидрохлоридная соль полученного соединения плавится при 256 С с разложением (из спирта).

Правильность структуры 6ы„-диметиламино-Э-метил-Э-азабицикло(3,3,1) нонан-9Р-ола доказывается ЯИР-спект". ром и установленным с помощью Еи (fod) БЬ|йс- реагентом ЯИР-спектром.

Н-ЯМР,h (CDC1 ),м.д.: 3,46 (триплет, С (9) -Н); 2, 19 (сингле т, С (6) CH );

2,09 (синглет, N(3)-СН. ); 2;81-1,5 (мультиплет, СН,СН ) .

Пример 9. Из 4-нитробенэилового сложного эфира согласно примеру

24 получают 6 -диметиламино-Э-метилЭ-азабицикло13,3,1 конан-9 -ол в чистом, не содержащем изомеров, состоянии следующим образом.

4,0 г 6 1-диметиламино-3-метилt

9 -(4 -нитробенэилокси)-3-азабицикло13,3,1)нонан дигидрохлорида растворяют в 20 см воды, затем добавляют 5,6 г хлорида калия и для растворения вьделившегося сложноэфирного. основания 15 см спирта. Реакционную смесь оставляют стоять в течение

1 ч при комнатной температуре. После отгонки спирта остаток зкстрагируют трижды 30 см хлороформа, сушат над сульфатом магния и после фильтрации выпаривают в вакууме. Таким образом, остается бесцветное, очень густое масло, nр 1,5125. Выход 96 . Полученный обычными способами дигидрохлорид соединения плавится при 286288 С с разложением (иэ спирта).

Правильность структуры бр-диметиламино-Э-метил-Э-азабицикло- 13,3,1J нонан-9 -ола доказывается ЯМР-спект-. ром и установленым с помощью Еи (Год), ЯЬНt-реагента ЯИР-спектром. Н-ЯИР, | (CDC1 ),м.д.; 3,92 {триплет, С(9)-Н); 2,17 (синглет, С(6)

11(СНэ) ); 2,11 (синглет, N(3) H>); .2,81-1,35 (мультиплет, СН,СН>).

Пример 10.. К раствору 9,0 г

Ы;диметиламино-3-метил-3-азабицикло(3,3,11нонан-9К-.ола в 100 см без3 водного диметилформамида в атмосфере азота добавляют 2,4 г гидрида нат— рия. После того, как замедлится спок" танное вьделение водорода, реакционную смесь перемешивают 30 мнн при

60 С, после чего добавляют порциями

11,0 г фторбенэола. Реакционную смесь о нагревают при 60-100 С в течение нескольких часов. По окончании реак1395141 ции реакционную смесь разбавляют

20 см этанола, чтобы разложить избыток гидрида натрия, затем подкисляют 15 см концентрированной водной

Э соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 см воды и не основные продукты экстрагируют дважды 50 см эфира. К водной

Э фазе добавляют карбонат калия до тех Ip пор, пока не отделится масляная фаза, после чего эту фазу трижды по 50 см экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный эфирный экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, за-15 тем отфильтрованный раствор выпаривают и остающееся основание очищают путем вакуумной перегонки.

Полученный 6Ы-диметиламино-3-метил-9Ы.-фенокси-2-азабицикло(Э,Э,IJ 20 конан кипит при 107 С/2,7 Па, п

1,5408, выход 84,2 .

Иэ перегнанного основания получают известным образом фумарат, который плавится при 161-162 С при слабом 25 разложении (перекристаллизован из этанола) .

Пример ll. Аналогично примеру 10 иэ 1- моль-экв. бе -диметилами30 но-Э-метил-Э-азабицикло(3,3,1 нонан9 -ола и 1,5 моль-экв. арилфторида получают следующие %4-арилокси-производные: а) 6 -диметиламино-3-метил-9о ; (2 -хлорфенокси) -Э-азабицикло 3, 3, 11 нонан дигидрохлорид, т.пл. 247-249 С (с разложением, этанол-ацетон-эфир), выход 93,6Х; б) бф1;диметиламино-Э-метил-9 1.— (3 -хлорфенокси)-3-азабицикло (3,3, Q

7 40 нонан моногидрохлорид, т.пл.165167 С (с разложением, этанол-эфир), выход 82,9Х. в) .ба -диметиламино-3-метил-9aL(4 -хлорфенокси)-3-азабицикло(3,3,11

I 45 нонан фумарат, т.пл. 172-173 С (незначительное разложение, этанол-ацетон), выход 94,7Х;

r) бо -диметиламино-Э-метил-9ю (3, 4 -дихлорф енокс и1 -3-азаб ицикло

13,3,11нонан фумарат, т.пл. 171-.

172 С (незначительное разложение, этанол), выход 99Х, основание плавится при 87-88 С (диизопропиловый эфиргексан); 55 д) 6 -диметиламино-Э-метил-91.(2, 4 -дибромфенокси) -Э-аз абицикло

Р,3, 11 конан дигидрохлорид, т.пл.

130 С, спекание 136 С, вспенивание (этанол), выход 86,9Х е) 6 -диметиламино-3-метил-9<(3 — трифторметил-фенокси)-3-азабицикло(3,3,11нонан фумарат, т.пл.158159 С (незначительное разложение, этанол-эфир), выход 81,3Х, бесцвет" ное масло, т.кип. 115 С/2,7 Па, пi m m1,50211 ж) бо4-диметиламино-3-метил-9о (4 -метилфенокси) -3-азабицикло (3,3, Ц нонан фумарат, т.пл.157-159 С (незначительное разложение, этанол-ацетон-эфир), выход 43,1Х;

s) б, -диметиламино-Э-метил-9eL(4 -фенилфенокси)-Э-азабицикло13,3,1) нонан дигидрохлорид, т.пл. 260 С (разложение. этанол), выход 93,7Х, плавится при 91 G (ацетон).

Пример 12. Аналогично примеру 10 бй-диметиламино-3-метил-9Ыбензгидрилокси-3-аэабицикло1 Э,Э,IJ нонан фумарат получают из 9,0 r

6Ы-диметиламино-3-метил-3-аэабицикло(3,3,11нонан-9, -ола и 24,7 r бензгидрилбромида. Полученное основание превращается в фурмат и перекристаллизовывается из этанола. Т.пл.160161 С (при разложении), выход 41,7Х.

Пример 13; Аналогично примеру 10 иэ раствора 7,0 г 6Р-диметиламино-3-метил-3-азабицикло 13,3,11 нонан-9 -ола в 50 см безводного диЭ метилформамида и 10,0 г фторбензола получают бр-диметиламино-Э-метил-9рфенокси-3-азабициклоj3,3,11нонан, который известным образом вводится во взаимодействие., с растворенным в безводном эфире хлороводородом с обраэоо ванием дигидрохлорида, т,пл. 287 С (разложение, метанол), выход 72,6Х.

Пример 14. Аналогично примеру 10 из 6Р-диметиламино-3-метил-3азабицикло 13,3,lj íoíàí-9 -ола получают 6 -диметиламино-3-метил-9g-(3

) трифторметилфенокси) -3-азабицикло (3,3,1j нонан дигидрохлорид, т.пл.

265 С (разложение, этанол), выход

77,1 .

Пример 15. Аналогично примеру

10 6Р-диметиламино-3-метил-9Ы;бензгидрилокси-3-азабицикло (Э,Э,1 нонандигидрохлорид получают из 5,0 r

61Э-диметиламино-3-метил-3-азабицикло

13,3,1) нонан-9 -ола и l0,0 ã бензгидрилбромида. Основание известным образом превращают в дигидрохлорид, т.пл.237-238 С, выход 78,3 .

9 1 395!

Пример 16. ?,0 г 6ы;диметиламино-З-метил-З-азабицикло(3,3,lj нонан-9 -ола растворяют в 50 см безводного пиридина при 5-10 С

5 и при перемешивании к раствору прикапывают раствор 8,0 г бензоилхлорида в 50 см безводного пиридина, Ре-, акционную смесь перемешивают 1-3 ч при комнатной температуре, затем от- 10 гоняют в вакууме большую часть пиридина. Остаток зкстрагируют 50 см диэтилового эфира. Водную фазу подщелачивэют карбонатом калия и эктрагируют трижды 50 см хлороформа. Объз единенный хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, после чего фильтрат выпарива-. ют. Из остающегося основания известным образом,.получают дигидрохлорид 20 с помощью растворенного в эфире хло", роводорода, Выход 92,8 .

Полученный 6 -диметиламино-3-метил-9 ; — áåíçoèëîêcè-3-азабицикло !

3,3,1!нонан дигидрохлорид спекается выше 160 С и плавится при 166168 С с разложением (после перекристаллизации из метанола).

Пример 17, Аналогично примеру 16 иэ 6 -диметиламино-3-метил-3азабицикло(3,3,!)конан-9oL-ола с различными галоидангидридами кислот получают следующие соединения:

a) с 4-метилбензоилхлоридом получают 6ы-диметиламино-3-метил-9Ы;(4 — метилбензоилокси)-3-азабицикло(3,3,1!

35 нонан дигидрохлорид с выходом 62,9, после перекристаллизации из этанола о плавится при 153-155 С, с разложениа ем, основание плавится при 65-67 С;

1 б) с 4-хлорбензоилхлоридом получают 6 -диметиламино-3-метил-9Ы; (4 -хлорбензоилокси)-3-азабицикло (3,3,1) нонан дигидрохлорид с выходом

24,4Х, плавится после перекристаллио зации из этанола при 192-194 С (при разложении); в) с 3,4,5-триметоксибензоилхлоридом получают бь -диметиламино-3-метил-9 -(3 4 5 -триметоксибензоилокФ 1

50 си)-З-азабицикло(3,3, lj нонан с выхо-. дом 66,4Х,после перекристаллизации иэ а

2-бутанона плавится при 122-123 С, полученный известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации из этанола плавится при 180-184 С (с разложением); г) с 4-фенилбензоилхлоридом получают 6й-диметиламино-3-метил-9oL41 !О (4 -фенилбензоилокси) -3-азабицикло (3,3,1)нонан с выходом 72,2 ., после перекристаллизации иэ диизопропилоо вого эфира плавится при 12!-122 С полученный известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации иэ этанола плавится при 252-253 С; д) с 2-нафтоилхлоридом получают

6о -диметиламино-3-метил-9 -(2 -нафтоилокси)-3-азабицикло(3,3,!) нонан с выходом 82,3 .,после перекристаллиэации из ацетона плавится при 128130 С, полученный известным образом дигидрохлорид плавится после перекристаллизации из диэтиленгликольмоО нометилового эфира при 287-289 С (с разложением); е) с хлорангидридом ксантен-9карбоновой кислоты получают 6 -диметиламино-3-метил-9й:-(ксантен-9 -карбонилокси)-З-азабицикло(3,3,1)нонан дигидрохлорид с выходом 72,7 ., после перекристаллизациии из изопропилового спирта плавится при 211 215 С (с разложением); ж) с 2-теноилхлоридом получают э

6 ;диметиламино-3-метил-9 -(2 -теноилокси)-3-аэабицикло!.3,3,1j нонан с выходом 93,1Х, т.rm.81-83 С, получен. ный известным образом дигидрохлорид о спекается выше 190 С, плавится при

206-208 С с разложением (после перекристаллиэации иэ этанола); з) с 4-фторбензоилхлоридом получают 6Ы;диметиламино-3-метил-9oL(4 -фторбензоилокси)-3-азабицикло (3,3,1/ íîíàí : дигидрохлорид-моногидрат с выходом 51,5 ., после перекристаллизации из водного этанола плавится при 255-257 С (при разложении); и) с 3-фторбензоилхлоридом лолучают 6М-диметиламино-3-метил-9Ы;(3 фторбензоилокси) -3- азабицикло(3,3,li) конан дигидрохлорид-моногидрат с выходом 87,8Х, после перекристаллизации из водного метанола плавится г и

180-184 С (с разложением); к) с 3,4-,дихлорбензоилхлоридом, получают 6Ы-диметиламино-3-метил-9Ы(3,4 -дихлорбенэоилокси)-3-азабицикло(3,3,1j нонан дигидрохлорид-моногидрат с выходом 94,4Х, после перекристаллизации из водного метанола плавится при 266-267 С (при разложении), основание плавится при 99-100 С (этанол);

1395141

12 л) с 2-хлорбензоилхлоридом получают бы;диметиламино-3-метил-9Ы-(2—

1 хлорбенэоилокси) -3-азабицикло )3,3,1) нонан дигидрохлорид-моногидрат с вы- 5 ходом 68,6Х, после перекристаллизации иэ водного метанола плавится при 170-175 С (с разложением); м) с 3-хлорбенэоилхлоридом олучают ба -диметиламино-3-метил-9Q-(3 - 10 хлорбензоилокси)-3-азабицикло (3,3,1J конан дигидрохлорид-моногидрат с выходом 77,0Х, после перекристаллизации из водного метанола плавится при

175-177 С (с разложением}; н} с 3-трифторметилбензоилхлоридом получают 6 -диметиламино-3-метил-90L-(3 - трифторметилбензоилокси)3-азабицикло (3, 3, l) нонан дигидрохлорид-моногидрат с выходом 90,0Х, 20 после перекристаллизации из водного о этанола плавится при 169-172 С (при разложении), основание плавится при о

97-98 С {после перекристаллизации из гексана); 25 о) с хлорангидридом коричной кислоты получают Ы-диметиламино-3-метил-9 -циннамоилокси-3-азабицикло (3,3,11íîíàít дигидрохлорид с выходом 79,7Х, после перекристаллизации .,иэ этанола плавится при 196-201 С ,(при разложении); п) с хлорангидридом 4-хлоркоричной кислоты получают бс -диметиламино-3-метил-9oL-(4 -хлорциннамоилокси)3-аэабицикло(3,3,1Jнонан дигидробромид с выходом 68,6Х,после перекристаллизации из метанола плавится при 226-.229ОС; р) с хлорангидридом 3,4,5-триметокси-коричной кислоты получают

6М.-диметиламино-3-метил-9<-(3,4, 5 -триметоксициннамоилокси)-3-аэабицикло(3,3,11нонан дигидрохлорид с выходом 28,5Х, после перекристаллизации иэ этанола плавится при 223225 С (с разложением); с) с 1-нафтоилхлоридом получают бцс-диметиламино-3-метил-9 ; †(1 -нафтоилокси1-3-азабицикло (3,3,1Jнонан дигидрохлорид с выходом 64,9Х, после перекристаллизации из метанола плавится при 195-198 С (при разложении); т) с б-хлор-2-нафтоилхлоридом получают 6 -диметиламино-3-метил-9 {6 -хлор-2 -нафтоилокси)-3-азабицикло(3,3,1Jнонан дигидрохлорид с выходом 94,5Х, после перекристаллиэации из метанола плавится при 254-257 С (при разложении); у) с 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоилхлоридом получают Ы-диметиламино3-метил-9а-(1,2,3,4 -тетрагидро- .

2 -нафтоилокси)-3-азабицикло(3 3,1)нонан дигидрохлорид с выходом 92,2Х, после перекристаллизации из этанола плавится при 160-170 С (при разложении); ф) с феноксиацетилхлоридом полу- .. чают Ы-диметиламино-3-метил-Ж-(феноксиацетилокси)-3-азабицикло 3,3, Цнонан дигидробромид с выходом 75Х, после перекристаллизации из метанола плавится при 257-259 С (с разложением) .

Пример 18. Аналогично примеру 16 из раствора 7,0 г 66-"диметиламино-3-метил-3-аэ абицикло 13, 3, 1) но3 нан-9а-ола в 50 см безводного пиридина с помощью раствора 8,0 r бензо- . илхлорида в 50 см безводного nupus дина получают бР-диметиламино-3-метил-9 -бенэоилокси-3-аэабицикло

13,3,11нонан. Полученное соединение известным образом превращают в дно гидрохлорид, т.пл.300 С (при разложе нии, метанол-вода). Выход 86,8Х.

П р и ц е р 19. Аналогично приме" ру 16 иэ 68-диметиламино-3-метил-3азабицикло (3,3,1) íîíàí-9 -ола с хлорангидридом ксантен-9-карбоновой кислоты получают б -диметиламино-3-метил-9g-{ксантен-9 -карбонилокси)-3азабицикло13,3,1$ нонан. Соединение известным образом превращают в дигидо рохлорид, т.пл.195 С (с разложением, метанол). Выход 85,5Х.

Пример 20. К раствору 5,0 r

613-диметиламино-3-метил-3-азабицикло (3,3,11íîíàí-9oL-ола в 50 см хло-, роформа при 20 С добавляют раствор

4,7 г 4-метилбензоилхлорида в 10 см хлороформа, затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре. Хлороформный раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 см воды и подз кисляют 5 см концентрированной водной соляной кислоты, после чего экстрагируют дважды 50 см диэтилового эфира, чтобы удалить неосновные продукты. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и выделившееся основание экстрагируют трижды 50 см диз хлорметана. Объединенную дихчормета13

1395141

14 новую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и .фильтрат выпаривают. Иэ оставшегося основания с помощью хлороводорода в безводном эфире известным образом получают

5 дигидрохлорид. Выход в расчете на дигидрохлорид составляет 83,1 . После перекристаллизации из метанола полученный 6)-диметиламино-3-метил9Ы-(4 -метилбенэоилокси) -3-азабицикло(3,3,1(íîíàí дигидрохлорид плавится при 286 C (при разложении).

Пример 21. Иэ 6В-диметиламино-3-метил-3-азабицикло13,3,1) нонан9oL-ола с различными галоидангидридами кислот получают сЛедующие соединения: а) с 4-хлорбензоилхлоридом получают 6 -диметиламино-3-метил-9 - 20 (4 -хлорбенэоилокси)-3-азабицикло (3,3,11нонан дигидрохлорид с выходом

66,0 ., после перекристаллизации из о метанола плавится при 291-292 С (при разложении); 25 б) с 2-нафтоилхлоридом получают

6Р-диметиламино-3-метил-9ь -(2 -нафтоилокси) — 3-аэабицикло (3,3,11нонандигидрохлорид с выходом 88,2, после перекристаллизации из смеси метанола

О с водой плавится при 294 С (при разложении).

Пример 22. 14,0 r смеси (1:1)

6ot-диметиламино-3-метил-3-азабицикло (3,3,l нонан-9Ы;ола и бсср-диметиламино-3-метил-3-азабицикло (3, 3, 1) нонан35

9 -ола растворяют в 100 см хлороз о форма, после чего при 20 С добавляют

12 r бензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Хлороформный раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 см воды, подкисляют 20 см концентри3 рованной соляной кислоты и экстрагируют дважды 50 см эфира, чтобы уда3 лить неосновные продукты. Водную фазу выщелачивают до рН 8 с помощью карбоната калия и выделившееся основание экстрагируют трижды 50 см хлороформа. При этом значении рН об.

50 раэ ов авшийс я 6 -диме тиламино-3-метил-913-бензоилокси-3-азабицикло (3,3,11 конан можно селективно отделять от непрореагировавшего 6g †.диметиламино-3-метил-азабицикло13,3,1)

55 нонан-9 .-îëà из реакционной смеси.

Объединенный хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Из остающегося основания известным образом получают дигидрохлорид. Выход

52,1 ..

После перекристаллиэации из спирта полученный 6с -диметиламино-3-метил9 -бензоилокси-3-азабицикло(3,3,1)нонан дигидрохлорид плавится при а

144-146 С (при разложении), Пример 23. Аналогично примеру 22 иэ смеси (1:1) 6 -диметиламино-3-метил-3 -азабицикло (3, 3, 1) но— нан-9ot,-ола и 6 -диметиламино-3-метил-3-аэабицикло13,3,11íîíàí-9р-ола с хлорангидридом ксантен-9-карбоновой кислоты получают 6 1.-диметиламино-3метил-9 -(ксантен-9 -карбоксилокси)—

З-аэабицикло(3,3,1) нонан с выходом

91,6 .. После перекристаллизации из диизопропилового эфира соединение плавится при 132-133 С. Полученный известным образом дигидрохлорид плавится, после перекристаллизации из метанола, при 284 С (при разложении), Пример 24. К 145 г смеси (80:20) 6 -диметиламино-3-метил-3аэабицикло-13,3,1(íîíàí-9-она и 613диметиламино-3-азабицикло 13,3, 13 нойан-9-она добавляют 250 смз этанола и 0,7 r РгО Н О в .каче2 стве катализатора. Реакционную смесь гидрируют при начальном давлении 7,6 мПа при 80 С. Аминакетон поглощает в течение 3 ч рассчитанное количество водорода. Катализатор отфильтроьывают и растворитель выпаривают, после чего получают

144 г бесцветного масла, которое содержит смесь четырех возможных стереохимических изомеров.

Полученное масло смешивают с

900 см1 хлороформа и при охлаждении при 15 С прикапывают раствор 144 г з

4-нитробензоилхлорида в 700 см хлороформа. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 3 дней при комнат-. ной температуре, после чего выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют трижды 100 см 10 -ной водной соляной кислоты. Водный солянокислый раствор подщелачивают до рН 8 с помощью карбоната калия и экстрагируют трижды 100 см эфира. Объединенный эфирный экстракт сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают, полученное свето ло-желтое масло растворяют в 500 см метанола и подкисляют растворенным в

1S

1395141 !

6 безводном спирте хлороводородом. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре и выделившуюся кристаллическую часть отфильтровывают (смесь сложных 4-нитробензольных эфиров с 6Ы,9Р и 6/3, 9ю(;конфигурацией) . Иаточный раствор выпаривают, остаток растворяют в

300 см этанола и оставляют стоять 10 в течение ночи при 0-10 С. Выделившееся кристаллическое вещество отфильтровывают (9,1 г).

Таким образом, полученный 6 -диметиламино-3-метил-9 -(4 -нитробензоил- 15 окси)-3-азабицикло (3,3,11 нонан дигидрохлорид после перекристаллизации из о метанола плавится при 297-298 С.

Пример 25. К смеси 7,0 r бы.-диметиламино-3-метил-3-азабицикло 20 (3,3,1) íoíàí-9Ы ола и 20,0 г этилового эфира бензойной кислоты добавляют 0,2 г металлического натрия в форме крошечных стружек. Реакционную смесь выдерживают 13 ч под дав- 25 лением 6-10 Па и при 90-100 С.

После установления вакуума добавляют 50 см 1О -ной водной соляной кислоты, затем избыток этилового эфира бензойной кислоты экстрагируют 30 э ,дважды 50 см эфира. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и выделившуюся сложноэфирную фазу экстрагируют трижды хлороформом. Объединенный хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют, растворитель отгоняют от фильтрата и остаток перекристаллизуют из гептана.

Таким образом, получают беБ-диме" тиламино-3-метил-9 -бензилоилокси-340 азабицикло(3,3,11нонан с выходом

86,0, т.пл.115 С. Полученный известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации из смеси метанола с водой плавится при 245-247 С (с раз- 45 ложением).

П р и и е р 26. 39 г смеси (80:

:20) бы.-диметиламино-3-метил-3-азабицикло13,3,1!нонан-9-она и бр-диэтиламино-3-метил-3-азабицикло (3,3,11нонан-9-она смешивают с

200 см изопропилового спирта, кото-. рый содержит 35 г изопропилата алюминия. Реакционную смесь медленно перегоняют на колонке Вигро (со скоростью примерно 5 капель в 1 мин).

После перегонки в течение 3,5 ч реакционную смесь в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, затем снова медленно перегоняют в течение

30.мин. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток разлагают

1ОО см 30 -ного раствора гидроксида

3 натрия и экстрагируют четырежды

50 см дихлорметана ° Объединенный экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме.

Остаток представляет собой светложелтую густую жидкость, которая содержит смесь (1:1) бр1;диэтиламино3- метил-3- азабицикло !3,3,11нонан9ы;ола и 6 — диэтиламино-3-метил-3азабициклоj3,3,1!íîíàí-9Р-ола, т.кип.107-110 Ñ/4 Па. Выход 8!Х.

Пример 27. 30 r смеси (1:1) ба!.-диметиламино-3 †мет-3-азабицикло

13,3,1!нонан-9в. -ола и Ы-диэтиламиноЗ-метил-3-азабицикло(3,3,11 íoíàí-9рола !получен согласно примеру 26) растворяют в 300.см хлороформа .и . при охлаждении холодной водой добавляют 18,65 г бензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 300 см воды, подкисляз ют до рН 3 концентрированной соляной кислотой и не основные примЕси экстрагируют трижды 100 см эфира.

Водную. фазу подщелачивают до рН 8 путем добавки карбоната калия и экстрагируют трижды 100 см дихлорметана. 3

Экстракт содержит сложноэфирные ком— поненты. После добавки следующих количеств карбоната калия водную фазу подщелачивают до рН 10 и снова экстрагируют трижды 100 смэ дихлорметана. Полученные при рН 10 экстракты объединяют, сушат над суль фатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток представляет собой густое масло, которое кристаллизуется при стоянии, Полученный продукт представляет собой бо -диэтиламино-3-метил-3-азабицикло13,3, Цнонан-9 -ол, т.пл.

72 С (после перекристаллизации из гептана и сублимации в вакууме), выход 82 . (в расчете на 50 -ное содержание исходного изомера).

Правильность структуры бс .-диэтиламино †-метил-3-азабицикло13,3,1Jнонан-9 . — ола доказывается с. помощью о

С- и Н-ЯМР-спектров . Н-ЯИР, (СПС1 э), м.д.: О, 93 (С (6) Я (СНгСНз)2 э триплет), 2, 59 (C (6) N

1395141

Пример 30. 30 r смеси (80:, : 20) 6oL-диметиламино-3-этил-3-азабицикло(3,3, 1) конан-9-она и 6р-диметиламино-З-этил-3-азабицикло13,3, Ц нонан-9-она (пример 2) растворяют в 100 см безводного эфира, после о чего при 15 С в течение примерно

1 ч прикапывают раствор 27 r 70%-ного дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алю3 мината натрия в 50 см безводного эфира. Реакционную смесь обрабатывают 70 см 20%-ного водного раствора гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и водную. фазу экстра45 (СН СН. ), квадруплет); 2,04 (N(3)-СН синглет); 3,78 (C(9) -Н, триплеч).

Пример 28. Экстракты, получен". ные при селективной реакции бенэоили- 5 рования согласно примеру 27 путем экстракции при рН 8, объединяют, сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме. Из остающегося густого масла известным образом 10

:получают гидробромид, который перекристаллизовывают из метанола.

Таким образом, получают 6о -ди- этиламино-3-метил-9р-бензоилокси-3азабицикло13,3,1)нонан дигидробромид 15 с выходом 80% (в расчете íà 50%-ное содержание исходного иэомера), т.пл.

245-246 С (при разложении}, Пример 29. 4,0 r Ы-.диэтиламино-3-метил-З-азабицикло(3,3,13но- 20 нан-М-ола растворяют в 50 см безводного пиридина и к раствору при о

15 С и в течение 10 мин добавляют

3,1 г хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре, затем большую часть пиридина отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 50 см воды и экстрагируют 50 см диэтилового 30 эфира, чтобы удалить неосновные продукты, Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют трижды

50 см: дихлорметана, Объединенный а дихлорметановый экстракт высушивают 35 над сульфатом магния, отфильтровыва ют, фильтрат выпаривают и из оставшегося основания известным образом получают дигидробромид. Выход 92,5%.

Полученный 6Ы-диэтиламино-3-метил- 40

9<-циклогексаноилокси-3-азабицикло13,3,.1$ конан дигидробромид после перекристаллизации из этанола плавится при-242-244 С. гируют дважды 50 см эфира. Экстракт объединяют с отделенной органи" ческой .фазой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Ос- ° тавшееся густое масло растворяют при нагревании в 50 см дииэопропилового эфира, из которого после охлаж-. дения выкристаллизовывался Ы-диметиламино-З-метил-3-азабицикло(3,3,11нонан-9ь|.-ол. Соединение после перекристаллизации из диизопропилового эфира и сублимации в вакууме плавится при 88 С.

Правильность структуры 6g.-диметиламино-2-этил-3-азабицикло1.3,3,1) нонан-9о -ола доказывается С- и Н3

ЯИР-спектрами.

Н-ЯМР, (CDC1 ), м.д.: 0,98 (N(3)-СН -СН.,триплет); 3,83 (С(9) -«Н, триплет); 2,22 (С(6)-N(СН ),синглет)ф

1,5-3,3 (СН,СН,мультиплет).

Пример 31. К раствору 15 г смеси изомеров 6-диметиламино-3-этилЗ-азабициклоt3,3,1jнонан-9-ола (6aL-, 9Ы;, 6Ы-, 9P- 6p-, 9 -иэомеры, полученные во время восстановления corласно примеру 30. из маточного раствора после перекристаллизации 6-диметиламино-3-этил-3-азабицикло13,3, Ц— нонан-9К-ола) в 100 см хлороформа при 15 С в течение 10 мин добавляют

9,93 г бенэоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение

12 ч при комнатной температуре.. Раст воритель отгоняют, остаток растворяют в 100 см воды и подкисляют конз центрированной соляной кислотой до рН 3, после чего неосновные продукты экстрагируют трижды 50 см дихлормез тана. Водную фазу подщелачивают до рН 8 карбонатом калия H экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и после того, как осушитель отфильтровываю, растворитель отгоняют. Остаток представляет собой густое масло, которое содержит два изомера сложного эфира.

Из смеси изомеров сложного эфира известным образом получают дигидроГ хлорид, который перекриеталлиэовывают трижды из метанола.

Таким образом, получают 68-диме" тиламино-3-этил-9 -бензоилокси-3-аза бицикло(3,3,11нонан дигидрохлорид, т.пл. 276-278 С (при разложении).

19

1395141

Пример 32. К смеси 2,3 г .60 ;диметиламино-3-этил-Э-аэабицикло (3,3,11нонан-9Ы. — ола и 3,3 r этилового эфира фенилуксусной кислоты добавляют 0,1 r металлического натрия в виде мелких стружек, после чего реакционную смесь вьдерживают 4 ч при 90100 С под давление 1,4 кПа. После усо тановления вакуума добавляют 50 см э

10%-ной,водной соляной кислоты и избыток этилового эфира фенилуксус- . ной кислоты экстрагируют дважды 50 см эфира. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и вьделяющееся сложноэфирное основание экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Объединенэ ный дихлорметановый экстракт высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и из фильтрата отгоняют ра" створитель. Остаток известным образом переводят в дигидробромид.

Таким образом,получают б, -диметиламино-3-этил-9ос-фенилацетилокси-Эазабицикло13,3,1)нонан дигидробромид с выходом 84,6%, который после перекристаллизации из метанола плавится при 225-227 С (при разложении).

Пример 33. Аналогично примеру 30 32 r смеси (80:20) 6 -диметиламино-3-бутил-3-аз абицикло L3 3, 1) нонан-9-она и 6Р-диметиламино-3-бутилЭ-азабицикло(3,3,1)нонан-9-она (пример 5) восстанавливают с помощью

24,8 г 70%-ного дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия ° После oiработки реакционной смеси получают густое масло, которое перегоняют в вакууме.

Таким образом, получают 29,5 r

{92,2%) бесцветного масла, которое содержит смесь 6М-диметиламино-3-бутил-3-азабицикло (3,3,1$HQHBH 9о ;ола, 6Ыдиметиламино-3-бутил-3-азабицикло(3,3,11нонан-9ф -ола и 6 -диметиламино-Э-.бутил-Э-азабицикло13,3,ljнонан9 "oëà, т.кип. 120-126 С/13 Па. Смесь изомеров также после более продолжительного стояния не кристаллизует-.

Пример 34. К 18,5 г смеси стереоизомеров (6о -, 9<-, 6ю -, 98Ь 6Р-,М-изомеры) 6-диметиламино-3бутил-3-азабицикло (3,3,1 нонан-9-ола (пример 33) добавляют 100 см хлороформа, после чего при охлаждении холодной водой добавляют 10,82 г бензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 12 ч при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 150 см воды, подкисляют до рН 3 э концентрированной соляной кислотой и неосновные примеси экстрагируют дважды 50 см эфира. Водную фазу подэ щелачивают до рН 8 путем добавки карбоната калия и экстрагируют трижды

50 см дихлорметана. Экстракт содер ° э жит сложноэфирные компоненты. Водную фазу подщелачивают до рН !О путем дальнейшей добавки карбоната калия и снова экстрагируют трижды

50 см дихлорметана. Полученные при рН 10 экстракты объединяют, -сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток представляет собой густое масло, которое после стояния кристаллизуется.

Полученный 6 -диметиламино-3-бутил-

Э-азабицикло13,3,1)нонан-9<-ол плавится после перекристаллизации из диизопропилового эфира и сублимации в вакууме при 72-73 С.

Правильность структуры 6Ы вЂ диметиламино-3-бутил-3-азабицикло (3,3,1)нонан-90 -. ола доказывается С" и

13

Н-ЯМР-спек трами.

Н-ЯМР,8 (CDC1Ä),м.д.: 0,85 (Н(3) (СН,), -СН, синглеф 2, 22 (С (6)—

И(СН. ), синглеч ; 3,82 (С (9) -Н, триплет); 1, 0-3,3 (СН, СН, мультиплет) .

Пример 35. Экстракты, полученные во время селективной реакции бензоилирования согласно примеру 34 путем экстракции при рН 8, объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток представляет собой густое масло, которое содержит два изомера сложного эфира. Из смеси изомеров сложного эфира известным образом получают дигидрохлорид, который дважды перекристаллизуют из метанола.

Таким образом, получают б -диметил-. амино-3-бутил-9<-бензолилокси-3-азабицикло (3,3,11нонан дигидрохлорид, т.пл. 273-275 С (при разложении).

Пример 36. 2,8 r 6 -диметиламино-3-б утил-3-а з аб ицикло (Э, 3, 1 конан-9э -ола растворяют в 30 см безз водного пиридина, после чего при о

15 С в течение 5 мин добавляют к раствору 3,22 г дифенилацетилхлорида.Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают как в приме21

1395141

22 ре 29. Иэ сырого основания, которое получают после обработки, известным образом получают дигидробромид, Таким образом, после перекристалли-5 зации иэ этанола получают 6 -диметиламино-3-бутил-9oL-дифенилацетил-окси3-аэабицикло (3,3,!!конан дигидробромид с выходом 86,7, который, начи- ная со 160 С, спекается и при 165о

170 С при плавлении вспениваетс,я.

Пример 37. Аналогично примеру 10 6Ыдиметиламино-3-метил-9oLбензилокси-3-азабицикло (3, 3, 1J нонан получают из 19,8 r 6<-диметиламино3-метил-3-азабицикло 13,3,1!нонан9Ы-ола и 12,6 r бензоилхлорида. Основание очищают путем вакуумной перегонки, т.кип. 164-166 С/20 Па, и„

1,5332. Выход 34,5 . Полученный. 20 известным образом дигидробромид гигроскопичен, после перекристаллизации из спирта плавится при 155-161 С.

Пример 38. К раствору 5,5 r бЫ;диметиламино-3-метил-3-аэабицикло- 25 (»

3,3,1)конан-9о -ола в 30 см этанола э добавляют раствор 20,8 г (+)-дибензоил-D- âèííîé кислоты в 30 см этаэ иола, сразу же начинается кристаллизация. Раствор оставляют стоять в те- 30 чение 12 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают выделившуюся диастереоизомерную соль и после высушивания еще дважды перекристаллизуют из метанола.

Таким образом, получают моногидрат соли (-)-бо -диметиламино-3-метилЗ-азабицикло13,3,11нонан-9о4-ола ди(+)-бибензоил-Э-винной кислоты с выходом 56,5%, т.пл.147-150 С, 40

ГоС) — - +83 (с=) метанол) .

25 е

578

Из соли с помощью карбоната калия вьделяют (-)-áoL-диметиламино-3-метил-3 — азабицикло (3,3,1) нонан-9Ы;ол 45 (основание), после перекристаллиэации из н-гексана плавится при 86о 25 о

87 С !о — — = — 19 (с 2 этанол), 578

Пример 39 ° К раствору 5,95 r (-)-бй-диметиламино-3-метил-3-аэабицикло(3,3,1(íîíàí-9оС-ола в 50 см о безводного пиридина при 15 С B течение 0 мин добавляют 9, 23 г 3, 4, 5триметоксибенэоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение

1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают согласно примеру 29.

Полученный после обработки (+)бо -диметиламино-3-метил-9<-(3,4, 5 -триметоксибенэоилокси)-3-аэабицикло! 3,3, l) конан кристаллизуется. Сое-. динение после перекристаллиэации иэ этанола плавится при 147-150 С, 23 о (о! ††-= + 23 (c 3 дихлорметан), 578

Полученная известным образом соль с соляной кислотой соединения полугидрат (+)-бо -диметиламино-3-метил9Ы.-(3,4,5 -триметоксибенэоилокси) -З-аэабицикло13,3,11нонан дигидрохлорид (1/2 Н О) кристаллизуется и после перекристаллизации из смеси этанола с диизопропиловым эфиром и плавится при 120-180 С при постепен23 о ном вспенивании (elan — — + 9 0

578 (c З,вода) .

П р.и м е р 40. К раствору 24 г бо -диметиламино-3-метил-3-аэабицикло(3,3,11нонан-9-ола в 150 см эта- . иола добавляют раствор 91,6 r моногидрата (-)-дибенэоил-L-винной кислоты в 300 см этанола, сразу же наз чинается кристаллизация. Раствор оставляют стоять в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывают вьделившуюся диастероиэомерную соль и после высушивания еще дважды перекристаллизуют из метанола.

Таким образом, получают моногидрат соли (+)-бо ;диметиламино-3-метил-3-азабицикло!3,3,1Jнонан-9о ;ола ди-(-)-дибенэоил-L-винной кислоты с выходом 60,2, т.пл.147-149 С, 23 о (с4 — — — = -81 (с = 1,метанол) .

578

Из с оли из в ес тным о б раз ом получают основание (+)-бо -диметиламино-3метил-3-азабицикло (3,3,1)конан-%Lол. Соединение после перекристаллизации из н-гексана плавится при

23 о

78-80 С (о . (-- — = + 20 (c = 2, ди578 хлорметан).

Пример 41.. К раствору 4,96 г (+)-6Ы-диметиламино-3-метил-3-аэабицикло(3,3,1 нонан-!Ы.-ола в 50 см

Ъ безводного пиридина при 15 С в течение 10 мин добавляют 6,92 r 3,4, 5-триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь. оставляют стоять в течение 2 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают согласно примеру

29.

1395141

iR2

К вЂ” N у Ж, R3 (и) (XII) Полученный после обработки (-)ба-диме тиламино-3-метил-9« -(3,4, 5 -триметоксибенэоилокси) -3-аэабицикло(3,3,11нонан кристаллизуется. Соединение после перекристаллиэации из этанола плавится при,146-147 С, 23 - o в — — — — 22 (с 3 дихлорметан)

578

< < выход 68,8%. t0

Полученная известным образом солянокислая соль соединения (-)-Ы-диметиламино-3-метил-9«t;-(3,4,5 -триметоксибензилокси)-3-азабицикло (3 3,1) нонан дигидрохлорид-полугид- У5 рат (1/2 Н О) кристаллизуется и после перекристаллизации из смеси этанола с диизопропиловым эфиром пла вится при 160-175 С при постепенном

23 20 вспенивании. faJ — — - - 8,7 (с

578

3, вода).

Предлагаемые соединения обладают превосходным фармакологическим дейст. вием. Эти соединения влияют на нару- 25 шения ритма сердца. Антиаритмическая активность исследовалась путем устранения вызванного аконитином нарушения. ритма сердца у крыс. В качестве стандартного вещества используют 30 лидокаин. Биологически активные ве щества вводят внутривенно. Величину токсичности в некоторых случаях определяли также внутривенно у мышей, чтобы получить терапевтический индекс, В таблице указаны дозы, которые устраняли на 50% аритмию (ЕДя ) и вызывали 50%-ную смертность (LD )

Кроме того, приведены терапевтичес- 40 кие индексы и индексное соотношение, которое указано в соотношении к терапевтическому индексу лидокаина (он рассматривается как I).

Таким образом, предлагаемые соеди- 45 нения являются эффективными, проявляющими антиаритмическую активность, Формула изобретения

1 ..Способ получения производных

З-аэабицнкло(3,3,11нонана общей форгде R В,R — С< — С -алкил;

Rg гидрок сил Группа OR 5 или

OOCR, где R — фенил, моно- или дигалоидфенил, З-трифторметилфенил, 4-метилфенил, дифенил, бензгидрил;

R< - фенил, бенэил, моно- спи дигалоидфенил, 3-трифторметилфекил, - 4-метилфенил, 3,4,5-триметилфенил, дифе" нил, 9-ксантенил, 2-тиенил, циннамил, 4-хлорциннамил, 3,4,5-триметоксициннамил, 1-нафтил,б-хлор-2-нафтил, 4-нитрофенил, бензгидрид, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, циклогексил, или их иэомеров,, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, отличающийся тем, что акриловый альдегид подвергают взаимодействию с производным тетрагидропиридина общей формулы, где,R1 — R> имеют указанные значения, с получением производного 3-азабицикло(3,3,,1) конан-9-она общей формулы 2R3

В -N С. где R< - R имеют указанные значения, которое состоит из смеси бо . — и 6 иэомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия или водорода с получением соединения общей формулы (I) > где

Š— гидроксил; при необходимости после раэделенения изомеров выделяемого, которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R< имеет укаэанные значения или с соединением общей формулы

R<;

25

1395141 (III) К У (IV) К СОК

Соедине- Пример ние

50 мгjкг

Соотношение индексов (в сравнении с лидокаином =1) Терапевтический индекс, ЬО О /ЕП О

EH„

1 2

25,1

3,26

7,7

Лидокаин

13,3

29,5

43,4

0,68

71,8

234,0

35,2

0,15

17в

5,3

17,2

31,0

1,8

17г

8,8

28,6

28,6

17е

1,0

24,6

34,4

7,5

1,4

13,4

43,6

48,0

llв с получением продукта общей формулы (1) который при необходимости разделяют на изомеры и переводят в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

2 ° Способ получения производных

З-аэабицикло(3,3,1Jнонана общей формулы 2 3

Я1 К .(?) где R<,R.,Ê вЂ” С<- С -алкил, R — гидроксил, группа

OR или OOCR, где

R --фенил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифторметилфенил,4-метилфенил,дифенил, бензгидрил;

R< — фенил, бензил, моноили дигалоидфенил, 3трифторметилфенил, 4-метилфенил, 3,4,5триметилфенил, дифенил, 9-ксантенил, 2тиенил, циннамил, 4-хлорциннамил., 3,4, 5-триметоксициннамил, l-нафтил,б-хлор-2-нафтил,4-нитрофенил,бензгидрил, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, циклогексил, 35 или их изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, отлич ающийся тем, что производное З-аэабицикло(3,3,15 нонан-9"она общей формулы где К,— R3 имеют указанные значения, состоящее из смеси 6К- и 6Р-изомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью дигидро-бис(2метоксиэтокси)алюмината натрия или водорода с получением соединения общей формулы (I), где R„ - гидроксил, при необходимости после разделения изомеров выделяемого, которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R имеет указанные значения, или с соединением общей формулы где R< имеет укаэанные значения;

К7 — гидроксил, низший алкилокси, хлор; с получением продукта общей формулы (I), который при необходимости разделяют на изомеры и переводят в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

1395141

Продолжение таблицы

I 1 I

116

2,5

50,1

20,0

6,1

40,3! la

1,8

22,4

6,9

l l г

4,0

36,5

2,8

llе

0,25

64,0

256,, О

78,5

0,4

19,2

48,0

l4,7

22 (6 -, 3,5

9f иэом) 48,0

l3,7

4,2

18

0,43

21,7

50,5

15,5

0,6

25,8

43,0

13,2!,4

13

55,4

39,6

l2,1

14

1,8

28,0

15,5

4,7

36,3

51,1

15,7

18

l lд

46,4

18,5

5,7

18,2

21а

2,3

42,0

17ж

0,45

16,6

36,9

11,3

17а

53,5

48,6

14,9

17в

0,75

22,2

29,6

9,1

17д

0,7

l4,0

20,0

21в

0,95

46,3

48,7

14,9

42,5

17к

1,2

35,4

10,8

1,4

30,0

17л

2l 4

6,5

17м

1,2

43,3

52,0

13,3

17н

1,0

38,3

38,3

11,7

ВНИИПИ Заказ 2243/59 Тираж 370

Подписное

Проиэв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2623 (бе!, 9риэ ом) l7s

17и

0,55

0,5

26,0

24,5

47,3

49,0

14,5

15,0