Способ получения n-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
А3
СЮ а1 (513 4 С 07 D 471/04, 401/14, 405/14, 409/14 А 61 К 11 4.Я
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Я
Ц я;-,-.-:.,„
К llATEHTY (21) 3838812/23-04 (22) 08.01.85 (31) 569115, 660670 (32) 09.01.84, 15.10.84 (33) HS (46) 30,05,88. Бюл. № 20 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Франс Эдуард Жанссенс, Йозеф
Лео Гисланус Торреманс, Йозеф Франсис Хенс, Теофилус Терезия Иоан Naрия Ван Оффенверт (BE) (53) 547 812, 1.07 (088.8) (56) Патент США ¹ 4219559, кл. 424-268, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N- (4-ПИПЕРИДИНИЛ) -БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ИИИДАЗОЛАМИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазолина (ИИД ) .общей формулы L-Алк-N- СН СН вЂ” СН(К)-CHR-СН, где К = NR A =А
= -NH- и 1 ., при этом груп Я А2,=Аз па (-А„=А -Ар=А — g может быть а) -СН=СН-СН=СН-; б) -N=CH-CH=СН; в) CH=N-СН=СН; r) СН=СН-N=CH-; д) -СН =СН-СН М-, R = H или С -С
1 21 алкил; R„ = 4-фторфенил, 4-тиазолил, 2-пиразинил, 2-фуранил, 2-тиенил;
2-или З-пиридинил, 5-метил-2-фуранил, 3-фуранил, Алк-С „-С -алкандиил, L-фенил(или замещенный окси- или С„-С вЂ”
-алкоксигруппой1; 1-(4-(метилсульфонилимидо) -фенил), 1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-!-пиримидинил; 2Н-бензопиран-2-ОН- 3-ил 2-,метил-1Н-имидар зол-1-ил или OR,(R -этенил, 2-оксо-2Н-Оенаопираи-3-оил), или группа
К -Х-CH -CH=CH-C=C-О (с R =Н 2-пиЭ Z 3 римидинил, 2-пиримидиламиноэтил, 2—
-пиримидилоксиметил и X-кислород или сера); или группа Y — С (=NP < ) — NH- (c
R =Н или CN u Y — нитрамино- диметил4 р амино-, 2,2-диметоксиэтиламино —, метилтио, 2-(4-морфолинил)этил); или группа R — C(S)NH- (с R -ди/С -С -ал5 —. Б 1 киламино-, этокси-, 1-пиперидинил, 4-морфолинил) ; или группа R. NH- (c
В. = С„-С.-алкил, циклогексйл, фенил, С,-С -алкоксифенил „3- гидро ксипро пил, ХН„; 2-фенилэтил); или группа R1-C(0)-NH-n-С Н вЂ” (с R = С -С -алкил феб 1 1 ) нил; NH, С,-су,-алкиламино); . или группа, СН -NH-C(S)-п-С Н вЂ”; или группа; Е -C(0) NH (с R 8 = Н; 2-ацетиламинофенил или 2-ацетилэтиламиноэтил), или 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил или 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антигистаминную и антисе. ротониновую активность, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса. ,Их синтез ведут алкилированием пири.динного азота с помощью соединения общей ф-лы L-Алк-Х, где L и Алк — см. выше, Х вЂ” водород, хлор, бром, йод, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые ИМД имеют луппую активность в сравнении с известными антигистаминными веществами с дополнительным серотонинантогонистическим эффектом при практически отсутствующей токсичности. 2 табл.
1400509
R — О—
2 и где R 2 — этенил, 2-оксо-2Н-бензопиран-3-оил„ .фщ группа, общей формулы
: — Х вЂ” СБ
40 гдеХ=.О, S;, R, — Водород р 2-пиримидинил, 2-пиримидиламиноэ тил, 2-пиримидилоксиметил, 2-аминоэтил, . или группа общей формулы
Y — С вЂ” NH—
Н
ИВ 1, где R — водород, циано, Y — нитрамино, диме тиламино, 2,2 диметоксиэтиламино, метилтио, 2-(4-морфолинил)-этил-метилтио-, 4-морфолинилэтиламино, ипи группа общей формулы
Rg-С вЂ” ЖН—
Изобретение относится к получению новых бициклических производных 2-имидазоламина, а именно N (4-пипе1>идинил)-бициклических производных
2-имидазоламина общей формулы д СН -В
Lt Аж А1.А2 Ы ч А,=Л з где A =А -А =А — двухвалентный ради1 2 3
Кал формулы
СН = СН вЂ” СН = СН 15
N = СН вЂ” СН = СН—
СН = СН вЂ” N = CH—
СН = СН вЂ” СН = М вЂ”
К водород (С1 С ) алкилу
R, — 4-фторфенил, 4-тиазолил, 2-пиразинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 2- или З-пиридинил, 5-метил-2-фуранил, З-фуранил, Alk — (С,-С )-алкандиил, L — феиил,замещенный окси- или
1 (С -С )-алкоксигруппой, 1 4
1- t 4- (ме тил- сульфонилимидо ) -фенИл1, 1,2,3, 6-тетрагидро-2, 6-диоксо-}-пиримидинил, 2Н-бензопиран-2-он-3-ил, 2-метил-1Н-имидазол-1-ил или группа общей формулы где К вЂ” ди(С,-С )-алкиламино,этокси, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, или группа
R — NHе Э (С -С )-алкил, циклогексил, фейн (С -С )-алкоксифенил, 3 гидроксипропил амино
2-фенилэтил, или группа общей формулы
О
И
R,— ñ-жн-©где К вЂ” (С„-С )-алкил, фенил, амино-, (С,-С4 )-алкиламино, или группа формулы
Я
Il сн,-мн-с-©-, или группа общей формулы
О
Il 8 где В. — водород, 2-ацетиламинофенил, . 2-аце тилэтиламиноэ тил, 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил, 2-оксо-2Н-1-бен зопиран-3-ил, или их кислотно-аддитивных солей,про" являющих антигистаминную и антисеротониновую активность.
Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 2-имидазоламина, проявляющих улучшенные фармакологические свойства.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. В течение ночи перемешивают и нагревают при 70 С смесь, содержащую 1,6 ч. (частей)
1-хлор-2-(этенилокси)-этана, 7,3 ч.
1-(4-фторфенилметил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина дибром- . гидрата, 3,1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 135 ч. N,N-диметилформамида. Реакционную смесь вливают в воду, продукт экстрагируют
4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя B качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа и метанола, насыщенную аммиаком (96:4 по объему). Очищенные фракции собирают, элюирующий растворитель
;3
1
N-11-Г2-(этенилокси)этила-4-пиперидинил) -1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензиа 5 мидазол-2-амина с т.пл. 138,5 С (соединение 1).
Аналогично синтезируют следующие соединения: 10
1-/(4-фторфенил)метил/-N-i-/2-(4-метоксифенил)-этил/-4-пиперидинил-1Н-имидазо(4,5-в)пиридин-2-амин, т.пл. 186,Я С (соединение 2), 1-/(4- фторфенил)-метил/-N-1-/2-(415
-метоксифенил)-этил/-4-пиперидинил-1H-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин, т.пл. 184,5 С (соединение .3);
3-/(4-фторфенил)-метил/-N-1-/2-(4-метоксифенил)-этил/-4-пиперидинил-ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин (E)-2-бутендиоат (1:2); т.пл. 202,8 С (соединение 4);
3-(2- (4-(1-/(4-фторфенил)метил/-1H-бензимидазол-2-ил/-амико)-1-пи25 перидинил)этил -2,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндион ; т.пл. 245,80С (соединение 5).
3-(2-t,4-
3- (2-(4-(3-/(2-пиридинилметил)—
-ЗН-имидазо-(4,5-b)пириднн-2=ил/-амина)-1-пиперидинил)этил)-2Н-1-бензопиран-2-он, дигидрат трихлоргидрата, т.пл. 190,6 С (соединение 7);
3-12-(4-
3-12-(4-(/-1-(2-пиридинилметил)— 1Н-бензимидазол-2-ил/-амина)-1-rmперидйнил)этил)-2Н-1-бензопиран-2-он, дигидрат дихлоргидрата, т.пл. 185,1 С 45 (соединение 9) ;
3-12- (4- -1-пиперидинил) этил )-2Н-1-бензопиран-2-он; моногидрат, т. пл. 147,3 С (сое- 5р динение 10) ;
3- j2-(4-
3-12-(4-<3-/(5-метил-2-фуранил)метил/-ЗН-имидазо-(4,5-Ь)пиридин-2-ил-/амина)-1-пиперидинил)этил -2Н-1. бензапиран-2-он, .т.пл. 151,0 С;.
09
3- { 2-j 4-< 3-/ (3-фуранилме тил) -ЗН-Iu Пример 2. В течение ночи при 70 С перемешивают смесь, содержащую 3,8 ч. 3-(2-брамэтил)-2Н-бензопиран-2-она, 7,3 ч. 1- t.(4-фторфенил)— метил 1-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина, дибромгидрата, 4,8 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметилформамида. Реакционную массу выливают в воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат,фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа и метилавого спирта, насьпценную аммиакам (94:4 по объемам). Очищенные фракции собирают, эгпоирующий растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 1,6 ч. (21,5 ) 3-(2-(4- <1-/ (4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил/-амина>-1-пиперидинил)этил}-2Н-1-бензопиран-2-она; т.пл. 268,4 С (соединение 12). Аналогично получают: N-1-/2-(4-метоксифенил)этил/-4-пиперидинил-1-/(2-пиразинил)-метил/-1Н-бензимидазол-2 амин, т.пл. о 127,4 С (соединение 13), 3- (2- Г4-.
3-{2(4-
-1-пиперидинил3этилj-2Н-1-бензопиран-2-он, т.пл. 17 1,5 С (соединение 15) и 3- 1 2-(4-<3-/(4-фторфенил)метил/-ЗН- мидазо(4,5-b)пиридин-2-ил-амина)-1-пиперидинил)этил -2Н-бензопиран-2-он, моногидрат, т.пл. 167.,1 C (соединение 16). Пример ..3 ° При 80 С в течение ночи перемешивают смесь, содержащую 4,7 ч. 1-(2-хлорзтил)-4-метоксибензола, 14 ч;.N-(4-пиперидинил)-1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина, моногидрата дибрамгидрата, 15 ч. карбоната натрия, 0,3 ч. йодида натрия и 90 ч. N,N-диметилацетамида. Добавляют воду и экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. 1400509 Зкстракт сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток превращают в бромгидратную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 9 ч. N- f 1-(2-/(4-метоксифенил)этил/-4-пиперидинил)-1-(4-тиазолил)метилj-1Н-бензимидазол-2-амина, дигидрата дибромгидрата; т.пл. 239,2 С (соединение 17). Пример 4. При 60 С в течен", ночи перемешивают смесь, содержащую 1,64 ч„ 2-метил-1Н-имидазола 9,2 ч. N-/1-(2-хлорэтил)-4-пипериди-"." :.!-1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензими15 .-азол-2-амина, дихлоргидрата, 6,4 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметил-формамида. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют хлорОформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирую-. щего растворителя смесь хлороформа и метана, насыщенную аммиаком (96: :4 об, ;1, Очищенные фракции собирают,. растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получ®я 2,6 ч (30%) 1-g((4-фторфенил)метил)-N-1-/2-(2-метил- !H-имидазол-i— -ил)-этил/-4-пиперидинил)-1Н-бензоимидазол-2-амин, т.пл. 170,5 С (соединение 20). Следуя методикам, описанным в :;,"имере 1, и используя соответствующ. - исходные вещества, получают так: T:": S-метиловый эфир-N -циано-N-12- .1 --<-(3-/(4-фторфенил)-метил/-ЗН-имидазо-(4,5-b)-пиридин-2-ил)-амино)-140 -пиперидинил) -э тил j-карб амидо тионовой кислоты, т.пл. 172,2 С (соединение 21), S-метиловый эфир N -циано-N-12-L4- <(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бен45 зимидазол-2-ил) -амико >-1-пиперидинил1-этил)-карбамидотионовой кислоты (соединение 22); N-12-(4-<. (1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино>-1-пиI и:"-ридинил1-этил)-N -нитрогуанидин, т, пл. 146,7 С (соединение 23)", Ц N -циано-N-(2 2 диметоксиэтил)Э -N -12- (4- < (1-/ (4-фторфенил) -метил/-1H-бензимидазол-2-an)-амино)-1-пи- 55 пЮридинил)-этил)гуанидин (Е)-2/бутендиоат — (1:2); т.пл. 173 С (соединение 24) 6 N " "-циано-N-12-L 4 < I 1 / (4-фторфен ил) -ме тил/-1 Н-б е н з имида з ол-2-ил)— 1 t -амино)-1-киперидинил)-этил}-N Н-диметилгуанидин, т.пл, 110,5 С (соединение 25), И моногидрат N -циано-N-12-1 4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинкл)-этил) ! -N -/2-(4-,морфолинил) -этил/-гуанидина, т.пл. 125,5 С (соединение 26), цис-N- j2-14- <(1-/ {4 фторфенил)метил/-1 Н-бе из имидазол-2-ил) -амико>-3-метил-1-пипе ридинил) -э тил -Б (Н— -диметилтиомочевина; т.пл. 126,7 С (соединение 27}; N-.I2-(4- <(1-/(4"фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-зтил)-4-морфолинкарботиоамид, т.пл, 191,5 С (соединение 28); N- 2-(4- < f1 -/ (4-фторфенил) -ме тил/-1H-бензимидазол-2-ил)-амико)-1-пиперидинил)-этил)-1-пиперидинкарботиоамид",т.пл. 165,5 С (соединение 29); моногидрат М-12-t.4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амико>-1-пиперидинилj-этил)-Б †(3I -оксипропил)-тиомочевины, т. пл. 124,5ОС (соединение 30); N-2- {4-(<(1-/(4-фторфенил)-кетил/1Н-бензимидазол-2-ил)-амико -1-пи-! перидинил -э тил)-N, N -диме тилтиомочевина, т.пл. 159,7 С (соединение 31); у ° N,,N -диэтил-N- 12-t 4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амико>-1-пиперидинил 1-этил -тиомочевина ; т. пл. 175,5 С (соединение 32}, N-(2-(4- ° j т. пл; 196,8 С (соединение 33); моногидрат N-12- |4-< (1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино )-1-пиперидинил )-э тил)-гидразинкарботиоамида, т. пл, 183,8 С (соединение 34), этиловый эфир (2-(4- <(1-/(4-фторфе нил) -ме тил/-, 1H- б е н з имидаз ол-2-ил1-амино)-1-пиперидинил)-этил)-карбаматионовой кислоты, т. пл. 148,6 С (соединение 35), моногидрат 1 4-1 <1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил-амико)f 1 -N-метил)-1 4 -дипиперидин )-1 -карбоксамида, т. пл. 152,5 С (соединение 36); 1400509 (4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил) -амико>-N-метил 1- -1,3 -дипиперидинj-1 -карботиоамид, т.пл. 218,8 С (соединение 37), (4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-N-метил)-1,4 -бипиперидин} — 1 -карбоксамид, т.пл. 222,7 С (соединение 38); N-циклогексил-N - -12-(4-<(1-/(4- 10 -фторфенил)-метил/-iH-бензимидазол-2-ил)-аминоr-1-пиперидинил)-этил )-тиомочевина т.пл. 177 С (соедине6 ние 39), N- j2-(4- < (1-/ (4-фторфенил)-метил/- 15 -1Н-бензимидазол-2-ил)-амино -1-пиI перидинил)-этил j-N -фенилтиомочевина, т.пл. 162,7ОС (соединение 40), N-(2-(4-/1-(4-фторфенилметил)-1Н- -бензимидазол-2-иламино/-1-пипериди- 20 1 нил)-этил)-N --(4-метоксифенил)-тиомочевина, т. пл. 166 С (соединение 41); N (2-(4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-этил)-2-оксо-2Н-бензопи- 25 ран-3-карбоксилат (Е)-2-бутендиоат(1:2); т. пл. 205 С (соединение 42) ; N- 2-(4-<(1-/ {4-фторфенил)-метил/-1H-бензимидазол-2-ил)-амино>-1-пиперидинил)-этил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид (Е)-2-бутендиоат(1:2), т. пл. 248,8 С (соединение 43) „ И-1 2-(4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-iH-бензимидазол-2-ил)-амико)-1-пиперидинил3-этил)-2-оксо- ZH-1-бензопиран-3-карбоксамид (Е)--2-бутендиоат35 (1:2), т.пл. 216,8 С (соединение 44), N- j2-(4-< (1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бен зимидазол-2-ил)-амино1-1-пипе, ридинил)-этил j-формамид, т. пл. <153,2 С (соединение 45), полугидрат N-12-(4-
5- (4- < (1-/ (4-фторфенил)-метил/- 1 Н-б е н зимида зол-2-ил) - амико >-1-пиперидинил) -ме тил)-2-фур анме танол, т.пл. 148,8 С (соединение 47), 1-j/(4-фторфенил)-метил/-N- И-<5-/(2-пиримидилокси)-метил/-2-фуранил) -метился-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 167,8 С (соединение 48) N-(1-(<5-/(2-аминоэтил)-тиометил/-2-фуранил7-метил)-4-пиперидинил 1- /(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-амин в виде маслянистого остатка (соединение 49); 1 1-/ (4-фторфенил) -метил/-N — /1-(< 5-(/2-(2-пиримидинил)-амино/-этил)-тиометил>-2-фуранил)-метил/-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т,пл. 128,9 С (соединение 50)," 2-(ацетиламино)-N-(2-(4- <(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-этил)— -бензамид, т. пл. 171 С (соединение 51) 2- (аце тилэ тиламино) -N- (2-(4- < (1-/ (4-фторфенил) метил/ — 1Н-бензимидазол-2-ил)-амино> -1-пиперидинил)-этил)-бензамид (E)-2-бутендиоат — (i: 2), т. пл. 175,2 С (соединение 52); моно гидрат N- 4-(2-4-<(1-/ (4-фторфенил)-метил/-iH-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-этилj-метансульфонамида, т. пл. 191 С (соединение 53), монохлоргидрат N-f4-(2-<4-((1-/{4" -фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-этил)— -фенил -бензоамида, т. пл. 217,3 С (соединение 54); N-14-(2-<4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н вЂ” бензимидазол-2-ил) — амино)-1-пиперидинил> — этил)-фенин †ацетамид, т.пл. 227,2 С (соединение 55)", N-14-(2-<4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино1-1-пиперидийил)-этил)-фенил -мочевина, т.пл. 187ОС (соединение 56) ; N-14-(2-<4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино1-1-пиперидинил)-этил1-фенил)-N -ме1 тилмочевина, т. пл. 300 С (соединение 57) ", моногидрат N- (4- (2-<4- ((1 / (4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино) -1-пиперидинил)-этил3I -фенил)-N -метилтиомочевины; т, пл. 120,2 С (соединение 58); дигидробромид 4- (2-(4-
Соединения формулы I обладают антигистаминными свойствами, а некото-. рые из них свойствами антагонистов серотонина. Антигистаминные свойства соединений формулы Т иллюстрируются следующими опытами. 140050" Защита крыс от летального исхо да под действием соединения 48/80„ Соединение 48/80 (смесь олигомеров полученных конденсацией 4-меФ 5 токси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида) известно как эффективное гистаминвыделяющее вещество. Защита от летального коллапса, вызванного соединением 48/80, является простым 10 способом количественной оценки анигистаминной активности испытуемых соединений, Эксперимент вели на мужских особ х крыс инбредного вида Вистар ве::.г 240-?60 r. После выдержки без и:.лци в течение ночи крыс помещали в кондиционируемые условия (2 !+1 С, относительная влажность 65+5K). Подкожно или внутрь крысам вводили испытуемое соединение или раствор (раствор хлорида натрия, 0,9%). Спустя час внутривенно вводили соединение 48/80 в вид свежего раствора в воде в дозах 0.5 мг/кг (0,2 мл/100 г 25 веса тела), "- контрольных экспериментах 250 животным,.обработанным раствором хлорида натрия, вводили стандартную дозу соединения 48/80. Спустя 4 ч оставалось в живых не более 2,87. животных, поэтому выживание в .течение 4 ч приня":.î в качестве надежного критерия защитного эффекта при введении ле кар с гв a .. В табл. 1 перечислены значения ",Д . для соединений формулы 1. Ука— знные значения ЕД вЂ” величины выЬо ".:сь:енные в мг/кг, при которых 50Х одопьlTHblx животных защищены от легаль.:ого исхода, вызванного соединением 48/80. Токсикологические данные. Испытуемые соединения введены крысам орально в дозах 40 мг/кг. Не отмечено летальности для соединений УР 1-3, 5-10, 12-17, 20, 21, 23-26, 45 28„ .30-32, 34, 35, 40, 45-47, 50-52. 56, 59. Следовательно, величины ЛД -o для указанных соединений выше 40 мг/кг веса тела. Сравнительные данные. 50 Преимуще ства. соединений, которые :.. :агут быть получены согласно предлагаеглому способу по сравнению с полученными известным способом (предпочтительными соединениями по патенту 55 CLIA Ф 4219559), заключаются в том, что первые соединения обладают не только полезными антигистаминными, т:"к.".е серотонинантаганистическими свойствами, чего не наблюдается в соединениях по патенту США Ф 4219559. Тест, использованный для демонстрации полезных свойств антагониста серотонина, заключается в следующем. Антагонистическая активность на действие серотонина в тесте с желудочным повреждением. А. Повреждения, вызванные соединением 48/80. Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученных при конденсации 4-метокси-N-метилбензилэтанамина и формальдегида) является мощным средством, способствующим вьщелению вазоактивных аминов из эндогенных запасников, таких, например, как гистамин и серотонин. У крыс, которым вводили соединение 48/80, наблюдались стойкие изменения кровотока в различных сосудистых слоях: цианоз ушей и конечностей возникает в течение 5 мин после инъекции соединения, крысы умирают от шока в течение 30 мин. Шок, вызывающий смерть, может быть устранен, если крысам предварительно ввести классический HI-антагонист. Однако стимуляторное действие на секрецию желудка является неожиданным, так что крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от шока HI-антагонистом, могут проявлять все признаки интенсивной желудочной активности: обширное вскрытие показывает расширенный желудок с аномальнйм содержанием и грубые ярко-красные пятна по всей поверхности слизистой, соответствующие площади распавшихся желез. Б, Метод. Самцов крыс инбредного штамма Вистар весом 220-250 г выдерживают без корма в течение ночи, воды дают вдосталь. Испытуемое соединение вводят орально в виде раствора или суспензии в водной среде и контрольной, и пустой" крысам. Спустя час всем крысам подкожно вводят(5-(4-дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-1Н -бензимидазол-2-метанол в дозе 2,5 мг/кг. Через 2 ч всем крысам, за исключением "пустых", вводят внутривенно соединение 48/80, свежерастворенные в воде в концентрации 0,25 мг/мл (доза 1 мг/кг). Через 4 ч после внутривенного введения соединения 48/80 крыс умерщвляют и извле> кают жецудок. Желудки по следовательно исследуют на расширение и содерl2 1400509 жимое (кровь, жидкость, пища) и тщательно промывают. Подсчитывают макро с ко пиче с к не пов режде ни я — о т 0 до +++ (О соответствует полному отсут- или 5 ствию видимых повреждений, а самая высокая оценка — красным грубым пятнам, покрывающим более чем половину железистой поверхности). В табл. 2 приведен ряд соединений, 10 где полученных предлагаемым способом, и предпочтительное соединение по патенту CIIIA ¹ 42 19559, которое обозначено как "астемизол", дозы (в мг/кг веса тела), IIpH которых вздутие желудка и повреждение железистой поверхности в желудке полностью отсутствуют у 50Х испытуемых крыс (величина ЕД ). Y — с — Мн —, ll NBg H. g — С вЂ” ЯНll 1 где R — ди-С -С -алкиламино этокси 5 4 1-пипе ридинил, 4-морфолинил, или группа общей формулы R -NH— 6 где R — С -С -алкил, циклогексил, фенил, С, -С -алкоксифенил, З-.гидроксипро пил, амико, 2-фенилэтил, или группа общей формулы О (R>- c-нн-©где R — С -С -алкил фенил амино1 4 Э Э С -С -алкиламино 1 1 или группа формулы сн,-нн- с-©или группа общей формулы Rs С Жн- i pe R > — водород, 2-ацетипаминофенил, 2-аце тилэ тиламино этил, 4-о ксо-4Н-1-бензопиран-2-ил, 2-оксо-2Н-1-бензониран-3-ил, или нх кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II R -О-, снг R1 А =А, / М А 3 HN ЖК Rg х-сн,-(О гдеХ=О, S; Формула изобретения Способ получения N- (4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина общей формулы Т CH> — К 25 А А L — АП1.— И ЖН ) 1 А -Аз 30 где А =A -А =А — двухвалентный ради2 3 кал формулы СН = СН вЂ” СН = СН— — N = СН вЂ” СН = СН— СН = М вЂ” СН = СН— 35 — СН = СН вЂ” N = CH— СН = СН вЂ” СН = N R — водород, С -С -алкил; R „ — 4-фторфенил, k-тиазолил,2-пиразинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 0 2- или З-пиридинил, 5-метил-2-фуранил, 3-фуранил, A1k — С -С -алкандиил 1 4. Ь вЂ” фенил замещенный окси- или Э С„-С -алкоксигруппой, 45 1- (4- (ме тйлсульфонилимидо) -фенил), 1, 2, 3, 6-те трагидро-2, б-диоксо-1-пиримидинил, 2Н-бензопиран-2-он-З-ил, 2-метил-1Н-имидазол-1-ил или группа общей формулы где R - этенил 2-оксо-2Н-бензопиУ ран-3-сил, или группа общей формулы R — водород, 2-пиримидинил, 2-пиримидиламиноэтил, 2-пиримидил-оксиметил, группа общей формулы R„ — водород, циано, 7 — нитрамино, диметиламино, 2,2-диметоксиэтиламино, метилтио, 2-(4-морфолинил)этил, группа общей формулы! ! 4, 00509 де A, А,, A ь,,A, R, R имеют указанные значения, подвергают алкилированию соединением общей формулы — АИс — Х, где L и Alk имеют указанные значения, Х вЂ” водород, хлор, бром, иод, и целевой продукт выделяют в свобод- р ном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Приоритет по признакам: 09.01.84 при всех значениях (радикалов, за исключением L †. 2-метил1 — -1Н-имидазол-1-ил; 15.10.84 при L — 2-метил-tH-ими дазол-1-ил.! 40М09 сО Ю1 л D б C) ° » C) CO Ю CO iО CO O — Ю л Ф» ° » o o o Ю л GO »» Ю сЧ л О Р ) CV л с 4 CO л Ю »» л а »о сО сО сЧ CO О «V 1 — » — 1! „о Ю ф х н О Ф Сс4 Ш о х О о х о х v о И4 о х U о! и о х О о Я о х О о И4 И4 о о х о о о о ( х и с! х o o ° .» tD c4j o o ! 1 Р» 1 I С4 v х и Р» d! Р х Г С4 о х I о и х Р» 1 1 I Т.Р cV I (р Ы 6 4М .I al 4 Д и х и -Г Ю щ ьъ и о и ! I I. 1 Х и4 Р(х е ха О 44 и х Ф о х о о ! ! 1 и 1 ь и и Ь и и Ж v с4 ж и и Рч 1 б Ж I1 v ! «А и II Ф и 1 ж и и ! Р» 44 И и II À и Ж и и и l. Ы и II o z 1 I х o o И II ж ж o o Д и II Ж и Ж и и и ! А и и и Ф и II х I 4 и о fC2 ж Э Р»» и и х и l х и и Ж и I ж и и Ж и 1 х и il д и 18 1400509 О л D О л С0 Ю л Ю О л Ю О л С 4 D л Ю О л О ° а D л Ю О л С 4 л (4 л О") D л л CV О 3Г л л х Clf И! о ж и о Р! о х и о Р! о Ж и Р\ о х и о И! о м и о И! о х и о РП о ж и о Ю х Ю х х о v ! Р» 1 х о о Р» -4 х о о I т » х о о И » х о о Р» ! -» х о х о Р» I .4 х о о 1 » ! » х о I Р» » х о х о Р» 1 х о о Г » I м) f I 1 %2 6ó ф 3-й > — у р ХФЪ 6 y (3 .7 ф 1 Ж Т %Р у д 1 =T ф Ь f5 g ! Ц вЂ” с) => ! 1 1. () и м СЧ м 1О E» О а! Ж Ж (О Д ! I х И х о I х о I; х о 1» Gj о Ж t( х Ю iQ СЧ l х о И х о 1 х о I! х о I х о И о II а I х о И х о I х о II х о 1 х о П о» I х о И х о 1 х П х о ! х о П х о t х о И х о l х о И х о I х о If х о I х о П х о 1 х о И х о 1 х II х I х о И х о I х о) II х 19 1400509 Р СО м C ь A Ю л ь ь ь !» Ю cd х И? 1 Щ о Ю СО ь е л ь ь ь СО ь л ь -б ь л ь СО ь л ь СО ь л ь О л ь СО ь л ь СЧ У м м Щ л CO м СЧ С4 л л Щ СЧ.- » л С 4 Щ ь C), м! и о х Ql о и! о х C? о % о х С? о и! о х «? о Я о х С? о ь х х 1 и И х о 1 х о и х 1 х о сЗ « ххах g х х cd я Р и 1 Я Р» 1 . СЧ х о о Р » -» х и х о Р» I х «? х «? Р» »» х о о «х О3 х v о Рч 1 х о о Г » I х о и Р » х v Си I и Рч ! 1 I м.Р ( ? о 6 Б Ц 6 ь х I х о И х и l х С.? II х 1 о х 1 о II х «.? 1 х о Il х о l ж х cd о ж C? о 1 х 1l х о х и 1! х и «и О1 о х х с «J о I I х х u o и И х o o t I х u v II И х v v 1 I х и е о х Ф е о 1 & Ги I СЧ С4 С г С! х v u 1 I х х ии ии 1 I ь о v u х х х 1 о и х о 1 х о И х «И.о ж 1»! . Ю ! « 4 i х I и и х «? 1 х о и х и 1 х о И х о 1 х «? И х и С4 С» х и I ь I х о Il х 1 х «? и х и 1 х и И х о ! х «.? И х о I х и II х о I х о И х и 1 х «? и х 1 х и И о I х «? И х и (СМ СЧ 1400509 Ю Ю A в Ю Ю б C) л О С0 Т с Ю С 1 а л л Ю Ю Ю Р ) л СЧ Ф л CO л л о л., I Ю а Ch О л л О Ф» Р ) л A л л СО б С г.— Д CV И! ж % ж (ф ! И о ж и О о сч Ю х Ю х О) м И! vj Р! о И! С! l I -Ф 1 И! о Ж Q о х I о lI х о I х о Ц Ф ! I х ll х I х о И х l х х и 1 х о И 1 I ! ! 1 М с х х v v х о 1 ! 1 1 I,г О 6 6!, 6 I сч 1(I ! 1 ! 1 о l х о И х ! х о lI х и 1 х о \ с4 С4 х б х х Й о и э I Г !ч С4 Г 4 . . 4 3 Ц © - to а 3 ъ 1 4 о. И х I х И х и l х I о ll х t х И х и 6„> 8 х! о И х I х о И х I х о И х v ! х о И 1 1 и Ю ! у й:( о о х Х х р ! 1 6 и Ю< Ф Ф 1400509 м л С> м C) CO л CV л л О л и в л л I!I о ж CI о I1 Р» 1 ж И Ф А о Ф И 0 Рч ж 0 о Гт Ж 0 Р 3 ь х 0 е Ю Ги РГ о Р» Q4 ж 0 0 ) 1 4 1Р И 1 сл о 1 к Ф Ь о И о л м Д о х о о Ж 4 1 х lI Ж .0 I о 1 ж о ll х о М о И х 1 и! I си И Ф 1О С4 СЧ 1 ° ° Дд ° н о И ж о Х I 0 X И. М о Ф 0-Î сО о ж Ф о ф Ж х 01 о ж О о I !! х l о И Р А И ж о Ф о ж о I и ! е4 Сс3 l о и х 1 И :а l и о l. ж о ll ,"а о А о lI, ж 25 2б, х и 0 4 ч> I и Ьл 1 о ж Е g и 1* Р ) Р ) Ю О л л о о (Ч (Ч л л л Л С.1 Ф g х (б m o о ж х О сч о 1 I х х v o ll х х ,o v 1 I х х o: o Il И х х v o I (х х ц> Р сР Я Рл I 1 с4 ф! С4 г х х o o 1 х к к I 1 o o v o х ж х с4 Р1 о х CJ о 1 х и Il х .Э I х С3 И х С.Р С 1 х и ! I о х о С3 Е о 01 Ы ! о о 1400509
