Способ получения серусодержащих органических соединений или их солей

 

Изобретение относится к способу получения серососодержащих органических соединений формулы (I) где R, - незамещенный или замещенный фенилом С„-С,,-алкилен, содержащий 2-4 двойные связи; R. - фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбоксиили цианогруппой, или С,-С,д-алкил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбоалкил-, циано-, амидо-, низшей алкиламидо-, тетразолил-, цистеинил-, цистеинилглицинилили глутанилгруппой; RJ - карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил; п 0,1 или 2, которые обладают антагонистическим действием. Получение целевых соединений ведут из соответствующего оксида и тиола формулы RjCH, где R указано выше, в метаноле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединения формулы (I), где , до соединения формулы (I), где или 2,. и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4 табл. § О) с ю СП 05

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

0Н

Ra н, () ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО ДелАм изОБРеТений и ОтнРытий (21) 3777634/23-04 (22)01.08.84 (31) 8320943 (32) 03.08.83 (33) GB (46) 07.06,88. Бюл. Р 21 (71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) (72) Стефен Ричард Бейкер, Уильям

Джэмисон и Алек Тодд (GB) (53) 547 . 269. 07 (088 .8 ) (56} Вейганд-Хильгетаг. 11етоды эксперимента в органической химии.

И.: Химия, 1968, с. 593. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к способу получения серососодержащих органических соединений формулы

„„SU,» 1402256 А 5

Ц1) 4 С 07 С 147/02, С 07 С 147/14, С 07 С 149/14//А 61 К 31/10 где К, — незамещенный или замещенный фенилом С„-С, -алкилен, содержащий 2-4 двойные связи; К вЂ” фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбоксиили цианогруппой, или С,-С, -алкил, который может быть замешен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбоалкил-, циано-, амидо-, низшей алкиламидо-, тетразолил-, цистеинил-, цистеинилглицинил- или глутанилгруппой;

R — карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил; n=

=0,1 или 2, которые обладают антагонистическим действием. Получение целевых соединений ведут иэ соответствующего оксида и тиола формулы

К СИ, где R указано выше, в метаноле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединения формулы (Т), где n=0, до соединения формулы (I), где n=l или 2, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, 4 табл.

1402256

Изобретение относится к способу получения серосодержащих органических соединений формулы

OH

В

t0 где R, — незамещенный или замешенный фенилом С«-С,>-алкилен, содержащий 2-4 двойные связи;

R< — фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбокси- или цианогруппой, или С,-С,-ал-. кил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбоалкил", циано-, амидо-, низшей алкиламидо-, тетразолил-, цистеинил-, цистеинилrлицинил- или глутанилгруппой;

R — карбокси-, циано-> амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил;

n=0, 1 или 2, которые обладают антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена и могут быть использованы при лечении аллергических заболеваний, Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений формулы (Х), которые обладают анта- 35 гонистическим действием на рецепторы микотриена.

Пример 1 ° А. Альдегид 3-карбоксикоричной кислоты, сложный метиловый эфир. 40

Сложный метиловый эфир 3-карбоксибензальдегида (16,4 г) растворяют в толуоле (125 мл) и добавляют кристаллический формилметилентрифенилфосфоран (30,4 r) с перемешиванием в

» среде азота. Смесь доводят до 100 С и перемешивают в течение 4 — 5 ч.

Раствор темно-соломенного цвета BbI паривают в вакууме и остаток подвергают экстракции с помощью простого 50 диэ тилов or о эфира. Нерас тв оримую окись трифенилфосфина удаляют путем фильтрации, а фильтрат темно-желтого цвета подвергают концентрированию в вакууме и хроматографированию 55 в колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве проявляющего агента диэтилового эфира /нгексана в объемном соотношении 50/50. .Целевое соединение получено в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т. пл, 86 — 87 С.

B. 3-(2-Формил-1,2-оксидоэтил) бензойная кислота, метиловый эфир.

Сложный метиловый эфир альдегида

3-карбоксикоричной кислоты (400 мг) растворяют в метаноле (12 мл) и по каплям добавляют к перемешанному раствору бикарбоната натрия (640 мг) и 28%-ной перекиси водорода (1,6мл) в воде (24 мл). После завершения добавления смесь подвергают перемешиванию в течение 1,5 ч при комнатной температуре. В этой фазе жидкостная хроматография показывает отсутствие исходного альдегида, Мутный раствор подвергают экстракции дихлорметаном (Зк10 мл) и выпаривают в вакууме с получением почти бесцветного масла (453 мг) в основном в виде целевого альдегидгидрата. Азеотропная перегонка этого продукта от бензола приводит к получению целевого соединения в виде почти бесцветного масла (340 мг), которое легко кристаллизируется при хранении в холодильнике.

С. 3-(4-Формил-1,2-оксидобут-3(Е)-, енил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир °

Продукт стадии В растворяют в бензоле (40 мл) и добавляют кристаллический формилметилентрифенилфосфоран (2 r), смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Бензол выпаривают в вакууме, а остаток экстрагируют с помощью диэтилового эфира с целью удаления нерастворимой окиси трифенилфосфина. Экстракт простого эфира выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве диэтилового эфира/н-гексана в объемном соотношении

50/50, подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием одной и той же смеси растворителя для проявления ° Фракции, содержащие целевое соединение, собраны и выпарены с целью получения соединения в виде бледно-желтого масла..

D, 3- (1, 2-Оксидопентадека-3 (E), 5(Z)-диенил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Бромид н-децилтрифенилфосфония (2,45 г) растворяют в сухом тетра2256 а

Полученное твердое вещество отфильт40 ровывают и промывают водои до сушки в вакууме при 50 С в течение 2 дней.

Сырой продукт затем подвергают перекристаллизации от ледяной уксусной кислоты с целью получения бесцветных о пластин, т. пл. 189 — 190 С, исключительно Е-изомер.

В, Хлористый (Е)-3-метоксикарбонилциннамил.

Хлористый оксалил (13,9 г) до50

3 140 гидрофуране (50 мл), перемешивают в о атмосфере азота и охлаждают до -78 С.

Бутиловый литий (1,55 M раствор в гексане, 3,4 мл) постепенно добавляют с немедленным появлением оранжево-желтой окраски. Через 15 мин к содержимому быстро добавляют раствор продукта стадии С в тетрагидрофуране (5 мл), раствор выдерживают при

-78 С в течение 20 мин, затем полуо ченной смеси дают возможность мед ленно принять комнатную температуру, Раствор выпаривают под вакуумом и остаток экстрагируют с помощью диэтилового эфира /н-гексана в объемном соотношении 50/50. Экстракт растворителя подвергают концентрированию и хроматографии на колонке с силикагелем, используя для проявления одну и ту же смесь растворителя. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла, кристаллизующегося при замораживании, Е. Ке?-(1R, 2S)-3-(2-S-цистеинил-1-оксипентадека-3(Е), 5(Е)-диенил) бензойная кислота.

Соединение стадии D приведено во взаимодействие в азотной среде с раствором сложного метилового эфира

М-трифторацетилцистеина (0,88 г) и триэтиламина (1,1 мл) в сухом метаноле (4, 5 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого времени вся масса исходного эпоксида исчезает, что подтверждено с помощью жидкостной хроматографии, Раствор выпаривают под вакуумом, затем растворяют в небольшом количестве простого диэтилового эфира

/н-гексана в объемном соотношении

50/50 и.подвергают хроматографии в колонке, заполненной силикагелем, проявляясь сначала с помощью той же самой смеси растворителя, с целью удаления мельчайших количеств исходного эпоксида, затем с помощью простого диэтилового эфира с получением полностью защищенного варианта целевого соединения в виде окрашенного масла слабосоломенного цвета.

Продукт растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) и добавляют раствор гидрата окиси лития (1M, 8 мл) с последующим добавлением воды для получения мутного раствора. Через 3 дня

5 гидролиз еще неполон, дополнительно добавляют раствор гидрата окиси лития (4 мл). После еще 4 дней светлый раствор при рН приблизительно равном

11 подвергают экстракции с помощью простого диэтилового эфира. Остаточную водную фазу затем тщательно отрегулируют до рН 3,5 — 4 (слабой соляной кислотой), после чего несколько раз подвергают экстракции с помощью дихлорметана /метанола в объемном соотношении 3/1. Всю органическую фазу тщательно выпаривают под вакуумом с целью получения целевого соединения, первоначально в виде масла бледно-соломенного цвета, которое постепенно превращается в хрупкое твердое вещество.

Соединение ReI-(lR, 2$)-3-(2-$цистеинилглиницил-1-оксипентадека3 (Е) -5 (Z) -диенил) бензойная кислота в виде масла светло-соломенного цвета получено аналогично °

Пример 2. А. 3-Метоксикарбонилкоричная кислота.

Сложный метиловый эфир 3 †карбоксибензальдегида (82 r) растворяют в сухом пиридине (250 мл) и к перемешанному раствору добавляют малоновую кислоту (52 г) ° Затем добавляют пиперидин (5 мл) и раствор медленно нагревают до дефлегмации. При этом имеет место несколько экзотермическая реакция> сопровождаемая выделением углекислого газа, После дефлегмации раствора в течение lч добавляют дополнительное количество малоновой кислоты (25,1 г). Затем раствор подвергают дефлегмации в течение

30 мин перед охлаждением и добавляют лед и 5М соляную кислоту (1 л). бавляют к перемешанной суспензии

3-метоксикарбонилкоричной кислоты (20,6 r) в сухом простом эфире (200 мл) и затем для ускорения реакции добавляют 1 каплю ДМФ. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре все твердое вещество растворяют и раствор выпаривают до сухости с получением белого кристал1402256 б лического кислотного хлорида т.пл.

70 — 71 С, С. (Е)-3-Метоксикарбонилциннамиловый спирт, Хлорид 3-метоксикарбонилциннамила (24 r) растворяют в сухом тетрагидрофуране и затем этот раствор добавляют к три-трет-бутоксиалюмогидриду лития 63,5 г, растворенному в тетрагидрофуране (250 мл) при -78 С, Полученный светлый раствор перемешивают о при -78 С в течение 30 мин, затем его добавляют ко льду и 2М соляной кислоте (750 мл) . Двухфазную смесь 4 раза подвергают экстракции с помощью дихлорметана, После сушки дихлорметан выпаривают с получением целевого соединения в виде бледно-желтого масла, D, Сложный метиловый эфир (Е)-3(З-окси-1,2-оксидопропил)бензойной кислоты.

3-Метоксикарбонилциннамиловый спирт (1,92 г) растворяют в дихлорметане (50 мл), охлаждают до 0 С и метахлорпероксибензойную кислоту (1,72 r) в 10 мл дихлорметане по каплям добавили к охлажденному раствору. Затем дают возможность температуре реакционной смеси подняться до комнатной температуры, Через 2 ч м-хлорбензойную кислоту отфильтровывают и раствор промывают дважды насьш енным раствором бикарбоната натрия, После сушки и выпаривания слоя дихлорметана получено целевое соединение в виде бесцветного масла.

F,. (1S, 2S) 3-(3-Окси — 1,2-оксидопропил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир (альтернативный метод).

Тетраизопропоксид титана (1,3 мл) растворяют в сухом дихлорметане (12 мл) и перемешанный раствор охо лаждают до -60 С. Добавляют 1-диэтилбвый тартрат (6,0 мМ), раствору дао ют возможность нагреться до -20 С и перемешивают еще в течение 10 мин.

Затем добавляют 3-метоксикарбонилциннамиловый спирт (960 мг). В конце добавляют 3 М раствор гидроперекиси трет-бутила (6 мл) d 1,2-дихлорэтане и раствор выдерживают при -18 С в течение 16 ч. К реакционной смеси затем добавляют простой эфир (15 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора водного сульфата натрия (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и

Метиловый 3-меркаптопропионат (240 мг) растворяют в сухом метаноле (3 мл) . Затем добавляют триэтиламин

45, (250 л) и полученный раствор добавляют к сложному метиловому эфиру 3(1,2-оксидопентадека-3(Е), 5Z-диенил) бензойной кислоты (712 мг). Полученный светлый раствор выдерживают при

40 С в течение l 6 ч, после чего выпаривают до сухости и подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремния и элюированной эфиром. Целевое соединение получено

55 в виде бесцветного масла.

В. ReI-(1R, 2$)-3-12-(2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентадек 3(Е), 5(Z)— диенил1бензойная кислота.

l5

40 отфильтровывают через неолит. К раствору добавляют толуол (100 мл) и выпаривают его до получения бесцветного масла, которое подвегают хроматографии в силикагелевой колонке, элюируемой простым эфиром. Диэтил тартрат, элюированный первым, предшествует целевому соединению, которое получено после выпаривания растворителя в виде бесцветного масла.

F. 3-(2-формил-1,2-оксидоэтил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Трехоксиь хрома (2,5 г) добавляют к раствору пиридина (3,9 г) в дихлорметане (100 мл) при 7 С ° Температуре перемешанного раствора дают о возможность поднятьcÿ до 14 С и вводят сложный метиловый эфир 3(3-окси1,2-оксидопропил бензойной кислоты (1,04 г) в дихлорметане (2 мл), Раствор темнеет и темное масло выделяется из раствора ° Через 30 мин при 22 С слой дихлорметана декантируют и профильтровывают через фторозил. После выпаривания этого раствора получено целевое соединение в виде бесцветного масла.

G, ReI-(1R, 2S)-3- (2-S-цистеинил1-оксипентадека-3 (F), 5 (Z) -диенил1 бензойная кислота.

Указанное соединение получают из соединения стадии F с помощью способов, описанных в примере 1 (стадии

С, D и Е), Пример 3. А. Сложный диметиловый эфир ReI-(1R, 2$)-3- (2-(2карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека3- (Е), 5 (Z)-диенил) бенэойной кислоты.

7 l4

Сложный диме тилов ый эфир Re I- (l R, 2S) -3-(2-(2 "карбоксиэтилтио) -) -оксипентадека-3 (Е), 5 (Z) -диенил) бензойной кислоты (476 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и ) M раствор гидрата окиси лития (3 мл) добавляют к нему. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, с помощью слабой соляной кислоты рН раствора затем доводят до 4.

В конце этот раствор четыре раза экстрагируют с помощью дихлорметана, который после сушки (MgS04) и выпаривания приводит к получению целевого соединения в виде твердого небелого вещества, т. пл. 87 — 90 С. о

Пример 4. А. (1$, 2S)-3(1, 2-Окс ипентадек а-3 (Е), 5 (Z) -диенил) бензойная кислота.

Указанное соединение получено из продукта примера 2 (стадия E).при помощи способов, описанных в примерах 2 (стадия F) 1 (стадии С и D). MSM

356.

В. (1S, 2R) 3- !2-(2-Карбоксиэтилтио) -1 -оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил) бензойная кислота, сложный диметиловый эфир.

Хиральный эпоксид, полученный на стадии А, подвергнут взаимодействию по способу, описанному в примере 3 (стадия А) с целью получения целевого соединения в виде бледного масла °

MS (ББА) М 477.

C° . (1S, 2R)-3-(2 ф-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Z)диенил) бензойная кислота.

Эфир двухосновной кислоты подвергают гидролизу (пример 3, стадия В) с целью получения соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. приблизительно 50 С,(

Этот эпоксид затем вводят в реакцию по примерам 2 (стадия F), 1 (стадия С и D) 3 (стадии A и В) с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

Пример 6. А. (Е)-2-Метоксикарбонилциннамиловый спирт.

02256 8

2-Г1етоксикарбонилциннамиловый о спирт,.т ° пл. 176 С, получен по примеру 2 (стадия A) и превращен в хлоО рид кислоты, т. пл. 75 — 80 С с помощью метода, описанного в примере 2 (стадия В). Раствор этого хлорида (15,5 г) в простом эфире (250 мл) добавляют к перемешанной суспенэии боргидрида натрия на двуокиси кремния (60 г), полученной путем добавления раствора из 1 ч, боргидрида натрия в 2 ч. воды к 10 ч. двуокиси кремния, с охлаждением и последующей сушкой под вакуумом, в простом эфире (360 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и отфильтровывают. Фильтрат промывают

107.-ным водным раствором карбоната натрия, затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают с получением целевого соединения в виде бесцветного масла °

В, (Е)-2-(3-Окси-1,2-оксидопропил)бензойная кислота, сложный метиловый эйир.

Окисление (Е) -2-метоксикарбонилциннамилового спирта хлорпероксибензойной кислотой (пример 2, стадия D) с последующей хроматографией сырого продукта в колонке, заполненной двуокисью кремния, элюированной смесью простого эфира и гексана в соотношении 2:1, приводит к получению целевого соединения в виде бледного масла.

С. 3- (1-2-Метоксикарбонилэтилтио) -тетрадек-2 (Е), 4 (Z) -диенил11,3-дигидроиз об енз офуран- l -он.

Сложный метиловый эфир 2-(4-формил-1,2-оксидобут-3(E)-енил)бензойной кислоты, т. пл. « 50 С, получен иэ соединения стадии В с помощью процессов, описанных в примерах 2 (стадии D и F) и 1 (стадия С), Последующая реакция этого соединения способами, описанными.в примерах 1 (стадия О) и 3 (стадия А), приводит к получению основного продукта целевого соединения лактона.

D. ReI-(1К, 2S)-2(2-(2-карбоксиэтилтио)-l-оксипентадека-3(Е), 5(Z)— диенил) бензойная кислота, двунатриевая соль.

Раствор 3-11 — (2-метоксикарбонилэтилтио)-тетрадека-2(Е), 4(Z) äèåv j — 1,3-дигидроизобензофуран-l-он (115 мг) в тетрагидрофуране (0,96 мл) перемешивают при комнатной темпера40

8. А. 1-Бромо-9-ме55

9 14022 туре в течение 16 ч. Раствор выпаривают и остаток промывают эфиром с целью выделения целевого соединения в виде вязкой смолы, Пример 7. А. 9-Бромо-2-ме5 тил-4-децен, н-Бутиловый литий (1,5 M раствор в гексане, 6,8 мл) добавляют к перемешанной суспензии бромистого 3-метилбутил-трифенилфосфония (4,1 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при

-60 С в атмосфере азота. Темную смесь

0 перемешивают в течение 40 мин при о

-70 С, после чего добавляют раствор

6-бромгексанала (1,8 r) в сухом тетрагидрофуране (6 мл) . Бледную смесь о перемешивают в течение 1 ч при -70 С, после чего выпаривают в вакууме ° Остаток экстрагируют с помощью простого эфира, а экстракт выпаривают до получения бледного масла, которое подвергают хроматографированию на силикагелевой колонке, элюируя смесью простого эфира и гексана в соот- 25 ношении 1:1, с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.

MSM+ 232/234, В. Бромистый (9-метил-6-деценил) трифенилфосфоний, 30

Раствор 9-бромо-2-метил-4-.децена (0,9 г) и трифенилфосфина (1,5 г) в ксилоле (50 мл) нагревают с целью дефлегмации в течение 4 дней, Смесь охлаждают, верхний слой декантируют, а остаток промывают эфиром и высуши35 вают под вакуумом с получением целевого соединения в виде бледной смолы.

С. Сложный метиловый эфир (1 $, 2S)-3-(4-формил-1,2-оксидобут-3(E)— енил)бензойной кислоты.

Это соединение получено из продукта примера 2 (стадия Е) с помощью способов, описанных в примерах 2 (стадия F) и 1 (стадия С), D. (1S, 2R)-3- Р2-(2-Карбоксиэтил45 тио) -1-окси-1 4-метилпентадека-3 (F), 5 (Z), 11 (Z) -триенил)бензойная кислота.

Указанное соединение получено из соединений стадий В и С с помощью способов, описанных в примерах 1 (стадия D), 3 (стадии А, В), М$(ББА)

ГМ-НJ 459.

Пример тилдекан.

Раствор 9-бромо-2-метил-4-декана (1,0 г) в этаноле (40 мл) подвергают гидрированию в течение 20 мин при

56 l0 давлении 4,22 кгс/см над окисью платины (10 мг) .

Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бледного масла, В. Бромистый 9-метилдецилтрифенилфосфония.

Раствор 1-бромо-9-метилдекана (1,0 r) и трифенилфосфина (1,7 г) в ксилоле (50 мл) нагревают с дефлегмацией в течение 24.ч. Смесь охлажда" ют, верхний слой декантируют и остаток промывают эфиром, затем высушивают путем добавления бензола и выпаривания с целью получения целевого соединения в виде бледной смолы.

С. (1S, 2R)-3- f2-(2-Карбоксиэтилтио) -1-окси-14-Мр гилпентадека-3 (Е), 5(Z)-диенил бензойная кислота.

Соединение получено из соединения, полученного на стадии В и сложного метилового эфира (1S, 2S)-3-(4-формил-1,2-оксидобут-3(Е)-енил бензойной кислоты (стадия С) при помощи способов, описанных в примерах 1 (стадия D), 3 (стадии А, В), М5 (ББА) (М-Н) 461, Пример 9. (1S, 2R)-3-j2-(2Аминокарбонилэтилтио) -1-оксипентадека — 3 (Е), 5 (Е) -диенил бензамид.

Раствор (1$, 2R)-3- (2-(2-карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-3 (Е), 5 (E)— диенил1 бензойной кислоты, сложного диметилового эфира (50 мг), в метанольном растворе аммиака (2 мл) вью держивают при 50 С в герметичной бутыли в течение 3 недель. Коричневый раствор выпаривают, а остаток очищают с помощью противофазной высококачественной жидкостной хроматографии с целью получения целевого соединения в виде бледного твердого вещества, т, пл. 83 — 84 С, MS (ББА) LÌ-Hj 445.

А. 3-Цианокоричная кислота °

3-Цианобензальдегид приведен во взаимодействие с малоновой кислотой с помощью способа, описанного в примере 2 (стадия А), с целью получения целевого продукта, т. пл, около

240 С.

В. 3-Аминокарбонилкоричная кислота.

Раствор 3-карбоксиметилкоричной кислоты (427 r) в диметилформамиде (4, 25 л) и водном аммиаке (удельный вес 0,88; 8,5 л) выдерживают при ком11 14 натной температуре в течение 4 дней, подвергают концентрированию приблизительно до 11 л и затем обрабатывают с помощью льда (8 кг) и концентрированной соляной кислоты (1 л), Выпавший в осадок целевой продукт промывают водой и высушивают, т ° пл °

260 С.

С. 3-Цианокоричная кислота (альтернативный метод), Оксихлорид фосфора (746 мл) добавляют к перемешанной суспензии 3-аминокарбонилкоричной кислоты (765 г) в диметилформамиде (7,65 л), Полученный раствор нагревают при 70—

80 С в течение 50 мин, охлаждают до

50 — 60 С, выливают на лед (40 л) с целью выпадения в осадок целевого соединения, которое промывают водой о и высушивают, т. пл. 242 С, D, 3- Цианокоричный спирт, Кислоту со стадий А и С превращают в спирт с помощью процессов, описанных в примере 6 (стадия А), получив целевое соединение в виде низкоплавкого твердого вещества белого цв ета.

Е. (!S, 2R)-3-!2-(2-Карбоксиэтил— тио)-l-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил)бензонитрил, сложный метиловый эфир, Указанное соединение готовят из соединения стадии П с помощью процессов, описанных в примерах 2 (стадии Е и F), 1 (стадии С и D) и 3 (стадия А), F. (1 S, 2R)-3- (2-(2-Карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-3 (Е), 5 (2) -диенил бензонитрил.

Раствор сложного метилового эфира (стадия Е) (950 мг) в метаноле (200 мл) и 0,2 M раствор карбоната калия (95 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют до 70 мл, разбавляют водой (50 мл)и промывают эфиром (50 мл). Водную фазу подкисляют до рН 3 и экстрагируют с помощью дихлорметана (3 50 мл). Экстракт высушивают и выпаривают с целью получения целевого продукта в виде бледной смолы, MS (ББА) (М-HJ 428, Пример 11. (1S, 2R)-5-(3(2-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека3 (Е), 5 (Е) -диенил) фенил -1Н-те тразол.

Перемешанная суспензия хлористого аммония (5 г) и азида натрия (5 г) в

02256 l2 растворе (1 Я, 2Б.) -3- (2- (2-карбоксиэтилтио) -1 -оксипентадека-3(Е), 5(Z)диенил бензонитрила (780 мг) в диме5

1О

55 тилформамиде (25 мл) нагревают при

100 — 105 С в течение 12 ч. Темную смесь отфильтровывают и фильтрат разбавляют M соляной кислотой (250 мл) и экстрагируют с помощью дихлорметана (3 150 мл). Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают с получением темного масла, содержащего

3(Е)-, 5(Z)- и 3(Е)-, 5(Е)-изомеры в соотношении 30:70. Изомеры разделены с помощью препаративной противоточной высококачественной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества.

Пример 12. А. (1S, 2R)-5f 3-(2- (2-Карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-3 (E) 5 (E)-диенил) фен™л3 — 1Нтетразол.

Указанное соединение выделено из реакции, описанной в примере 11, М$ (ББА) (М-Hj 471.

В. (1 $, 2К)-5-(3- (2-(2-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)Лиенил)Фенил1-1Н-тетравел, натриевая соль.

Раствор продукта стадии А (273 мг) растворяют в 0,5 М растворе бикарбоната натрия (),16 мл) и раствор подвергают сушке при отрицательной температуре с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества бледного цвета, Пример 13. (1S, 2R)-3-(2(2-Карбоксиэтилсульфинил)-1-оксипентадека-3 (E), 5 (Z) -диенил)бензойная кислота. .0,5 M раствора периодата натрия (1,8 мл) добавляют к перемешанному раствору (1S, 2R)-3- (2-(2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Z)диенил) бензойной кислоты (372 r) в

0,5 М растворе бикарбоната натрия (3, 2 мл) и метанола (3, 2 мл) при тт

0-5 С. Смесь перемешивают в течение

О

1,5 ч при 0-5 С, затем разбавляют водой, подкисляют до рН 3 и экстрагируют с помощью смеси дихлорметана и метанола в соотношении 3:1. Экстракт высушивают и выпаривают с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества, которое с помощью противоточной высококачественной жидкостной хроматографии содержит две диастереизомерных

14022

40 (1S, 2$)-3-(1,2-оксипентадека3 (Е), 5 (Z)-диенил) бензойная кислота, сложный метиловый эфир (1, 78 r), полученные аналогично примеру 4 (стадия А), растворяют в растворе 3-тиопропионитрила (0,44 г) в метаноле (5 мл) и триэтиламине (0,5 мл) в азотной атмосфере. Этому светлому раствору дают возможность отстояться

50 при комнатной температуре в течение

6 ч и затем выпаривают до сухости °

Полученное масло бледно-желтого цвета подвергают хроматографии на силикатной колонке, элюированной с помощью смеси простого эфира и гексана в со55 отношении 50:50. Необходимый продукт

1 (I S, 2R)-3-(2- (2-цианоэтилтио — 1-оксипентадека-3 (E), 5 (Z)-диенил) бен13 сульфоокиси в соотношении 2:1. МБ (15БА) (М-Н) 463.

П р и м а р 14. (15, 221-5-(32- (2-Карбоксиэтилсульфонил)-1-окси5 пентадека-3 (Е), 5 (Е) -диенилфенил)—

IН-тетразол.

Указанное соединение получено из (1 S, 2R)-5-(3- (2-(2-каралклиэтилтиа)—

-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е) -диенилфенил) -1Н-тетраэола по примеру 13.

Два диастереоизомера отведены с помощью препаративной противоточной высококачественной жидкостной хроматографии. MS (ББА) (M-H) 487, !

Пример 15, (1S, 2R)-5-(3-!.2- (2-Карбоксиэтилсульфонил) — 1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е) -диенил) фенил—

I Н-тетразол, Раствор персульфата калия (150 мг) в воде (0,5 мл) добавляют к перемешанному раствору (.1 S, 2К)-5- (3-!2(2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил)фенил -I Í-тетразола (50 мг) в 0,5 M растворе бикарбоната натрия (2 мл) и метаноле (1 мл) при 0-5 С. Смесь перемешивают

О в течение 4 ч при 0,5 С, разбавляют водой, подкисляют и экстрагируют с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 3:1. Экстракт высушивают и выпаривают с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества. MS (ББА) IM-Hj

503, Пример ы 16 и !7. (1S, 2R) 35

3- (2- (2-(IН-Тетразол-5-ил)этилтио)—

I-оксипентадека-3(Е), 5(E)-диенил) бензойная кислота и 3(F), 5(Е)-изо мер.

56 14 зойной кислоты (1,39 г) получан.т в виде бесцв етного масла.

Этот сложный эфир (1, 25 г) раств<>ряют в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляют М водный рас.твор гидрата окиси лития (3 мл) . Этот раствор перемешивают в течение всей ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. По окончании этого периода к содержимому добавляют IМ водный раствор гидрата окиси лития (2 мл), <5 раствор подогревают до 30 С в течение 3 ч. После этого раствор выпаривают с целью удаления тетрагидрофурана, а оставшийся водный раствор доводят до рН 3 с помощью 2М соляной кислоты. Этот раствор трижды экстрагируют с помощью простого эфира и собранные эфирные экстракты высушивают (MgSO<) и выпаривают до почти бесцветного масла, которое медленно кристаллизуется при 0 С с получением (1Я, 2R)-3-{2-(2-цианотил)—

I-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил бензойной кислоты. Эту свободную кислоту (500 мг) растворяют в диметилформамиде (!О мл), добавляют азиц натрия (2 r) и хлорид аммония (2 г), перемешанный раствор нагревают до

120 С в течение 5,5 ч. В конце этого периода смесь разбавляют водой (30 мл) и рН раствора регулируют до

3 с помощью разбавленной соляной кислоты перед экстракцией, 5 раз с помощью простого эфира. Эфирные экстракты высушив ают (Mg SO ) и в ыпарив ают до получения коричневого масла. Масло растворяют в смеси метанола с водой (в соотношении 85: 15) и подвергают препаративной противоточной высококачественной хроматографии на колонке с элюированием метаноловодной смеси в соотношении 85:15, содержащей 0,57. уксусной кислоты. 3(Е), 5 (Е) -изомер (1 S, 2R) -(3- (2-(2-1 Hтетразол-5-ил) этилтио) — 1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил бензойной кислоты после первоначального элюирования подвергнут обработке более богатым изомером 3 (Е), 5 (Е) .

Пример ы 18 — 25. Соединения формулы

C9Ht9

СООН

ОН!

40 где R - СН СО Н; сн(сн ) со н; сн(сн ) сн. сО н; сн,сн(сн,) со, н; (сй,),со,н; (сн д сО н;

СН СН СО11НСН СО Н; (сн ) сы, получены согласно примера 3 с использованием соответствующих тиолов.

Пример 26. А. 3-(1,2-0ксипентадека-3 (Z)-енил) бензойная кислота, сложный метиловый эфир. н-Бутиловый литий (1,5 M раствор в гексане, 3,3 мл) по каплям добавояют к, перемешанному раствору бромистого додецилтрифенилфосфония .(2, бб г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при -70 С в азотной атмосфере. Раствор глубоко оранжевого цвета перемешивают в течение 10 мин о при -70 С, затем добавляют раствор

3- (2-формил- l, 2-оксидоэтил) бензойной кислоты, . сложного метилового эфира (1,03 r), в тетрагидрофуране (5 мл) .

Бледной суспензии дают возможность нагреться до комнатной температуры, выпаривают, а остаток подвергают экстракции с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1.

Экстракт выпаривают, а остаток подвергают хроматографии,на силикагелевой колонке, элюируя его с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:l. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла отверждаемого при охлаждении.

В. ReI-(1R, 2S)-3-(2-(2-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3(Z)-енил бензойная кислота.

Указанное соединение получают из продукта стадии А примера 3.

Пример ы 27 и 28, ReI-(lR, 2S)-3- (2- (2-Карбоксиэтилтио) -1-оксиундека-Э (Е), 5 (Z) -диенил| бензойная кислота и ReI- (1R, 2$) -3- f2-карбоксиэтилтио-1-оксинонадека-3 (Е), 5 (Z) диенил1бензойная кислота, Указанные соединения получены из соответствующих .бромидов фосфония по примерам 1 (стадия D), 3 (стадии А и В).

Пример 29. А. Бромистый (8-тетрагидропиранилоксиоктил)трифенилфосфоний.

Раствор 1-бромо-8-тетрагидропиранилоксиоктана (9,8 r) и трифенилфосфина (8,8 r) в ацетонитриле

2256 16 (50 мл) нагревают с целью дефлегмации в течение 8 ч. Раствор выпаривают и остаток промывают простым эфиром с получением целевого соединения в виде гигроскопического белого кристаллического твердого вещества, которое высушивают путем добавления бензола и повторного выпаривания.

1ð В. 2-(ll->e va-8-ундеценилокси)— тетрагидропиран. н-Бутиловый литий (1,6 M раствор в гексане, 20 мл) добавляют к перемешанному раствору продукта (11,0 г) стадии А в сухом тетрагидрофуране о при -70 С в азотной среде, Оранжевый раствор перемешивают в течение

30 мин при -70 С, после чего добавляют к содержимому раствор Э-фенилпропиональдегида (2,75 r) в тетрагидрофуране (7 мл), Бледному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем выпаривают, Остаток экстрагируют с помо26 щью простого эфира и экстракт вновь выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя ее с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1 с

Зр целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

С. 11-Фенил-8-ундеценол.

Раствор продукта из стадии В (8,7 г) в тетрагидрофуране (150 мл)

35 и 2 М соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение

4 ч. Смесь нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью дихлорметана. Выпаривание экстракта и хроматография остатка на силикагелевой колонке, элюируя с по,мощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1 с целью удаления исходного материала, а затем с

45 помощью простого эфира, дают целевой продукт в виде бледного масла.

D. 11-Фенил-8-ундеценолтозилат.

4-Толуолсульфонилхлорид (1,3 r) добавляют по частям к перемешанному раствору продукта стадии С (1,5 г)

О в пиридине при 0-5 С. Смесь перемео шивают в течение 16 ч при 0-5 С, после чего сливают в ледяную соляную кислоту и экстрагируют простым эфиром. Экстракт промывают растворами бикарбоната натрия и хлористого натрия, высушивают и выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

256 18 о

0-5 С„затем слинают в ледяную соляную кислоту и экстрагируют с помощью простого эфира. Экстракт промывают растнорами бикарбоната натрия и хло-, ристого натрия, нысушинают и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя смесью дихлорметана и гексана в соотношении 1:1, с целью получения целевого соединения и виде бесцветного масла, С. (1S, 2R)-3- !2-(2-Карбоксиэтилтио)-1-окси-16-фенилгексадека-3(Е), 5 (Z) -диенил) бензойная кислота.

Указанное соединение получают из продукта стадии В с помощью процессов; описанных в примерах 29 (стадия Е) и 3..

Пример ы 31 и 32. (1S, 2R)3- (2-S-Глутатионил-1 -оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил1 бензойная кислота и ее 3(Е), 5(Z)-изомер, Глутатион (300 мл) растворяют в смеси сухого метанола (3 мл) и триэтиламина (1 мл) и добавляют раствор (1S, 2S-3- (1,2-оксидопентадека-3 (Е), 5(Z)-диенил)бензойной кислоты, сложный метиловый эфир, н азотной атмосфере. Полученному раствору дали возможность отстояться при комнатной температуре в течение 6 ч и раствор выпаривают до сухости. К остатку добавляют 2 М раствор гидрата окиси лития (3 мл) и раствор перемешивают в азотной атмосфере в течение 3 ч при комнатной температуре. рН раствора затем доводят до 4 с помощью уксусной кислоты, экстрагируют простым эфиром с целью удаления не полярных примесей, Водный растнор подвергают

5 раз экстракции с помощью смеси хлороформа и метанола в соотношении

1:1. Собранные экстракты выпаривают до сухости с целью получения сырой смеси целевых соединений, которые разделены на препаративной противоточной колонке для высококачественной жидкостной хроматографии, элюI ируемой с помощью смеси метанола и воды в соотношении 70:30, содержащей в качестве буфера уксусную кислоту и 0,88 аммиака, с целью доведения раствора до рН 5,3. Целевые соединения представляют собой аморфные твердые вещества бледно-желтого цвета.

Пример 33. ReI SIR, 2S/-3!

2-S-qecxevvv>-1-оксипентадека-3(Е), 50

17 1402

E. (1 Б, 2S)-3 (1, 2-Оксидо-1 б-фенилгексадека-3 (Е), 5 (Z), 13 (Z) -триенил) бензойная кислота, сложный метилоный эфир °

Раствор продукта стадии D (1,9 г) и трифенилфосфин (1,3 r) н ацетонитриле (20 мл) нагревают с дефлегмацией н течение 48 ч. Раствор выпаривают, а остаток промывают простым эфиром, затем нысушивают путем добавления бензола и повторного выпаривания с целью получения в осадке неочищенной соли фосфония в виде полутвердой массы, 15 н-Бутиловый литий (1,5М раствор н гексане, 1,5 мл) добавляют к перемешанному раствору этой соли фосфония в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при о

-70 С в азотной атмосфере, Раствор ярко-желтого цвета перемешивают н тео чение 30 мин при -70 С, после чего добавляют к нему раствор (! S9 2S)-3(4-формил-1, 2-оксидобут-3 (Е) -енил) бензойной кислоты, сложный метиловый эфир, в тетрагидрофуране. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, выпаривают, а остаток экстрагируют с помощью смеси простого эфира и дихлорметана н соот- З0 ношении 4:1. Экстракт снова выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1, с целью получения соединения в виде бледного масла.

F. (!Я, 2R)-3- С2-(2-Каобоксиэтилтио)-1-окси-16-фенилгексадека-3(Е), 5(Z), 13(Z)-триенил бензойная кисло40 та.

Укаэанное соединение получают из продукта стадии Е примера 3.

Пример 30. А, 11-Фенилундеканол.

Раствор ll ôåíèë-8-ундеценола

45 (2,9 r) в этаноле (300 мл) подвергают гидрированию при 4,22 кгс/см над l

107-ным палладием на древесном угле (0,6 г) в течение 1 ч, Катализатор профильтровывают и фильтрат выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бесцветного масла.

В. 11- Фенилундеканолтозилат.

4-Толуолсульфонилхлорид (2,6 г) добавляют по частям к перемешанному раствору продукта стадии А (2,9 г) о в пиридине (10 мл) при 0-5 С. Раствор перемешивают в течение 6 ч при

19 14022

5(2)-диенил) бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Раствор 3-(1,2-оксидопентадека3(Е), 5(Z) äèåíèë) håíýoéíoé кислоты, сложный метиловый эфир (0,5 r), сложный N-трифторацетилцистеинметиловый эфир (0,4 г) и триэтиламин (0,5 мл) в сухом метаноле (2,0 мл) подвергают выдержке при комнатной температуре в 10 течение 3 дней и затем выпаривают.

Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его сначала смесью простого эфира и гекcàíà в соотношении 1:1 и затем простым эфиром, с целью получения совершенно защищенного варианта целевого соединения в виде бледного масла.

Раствор этого соединения 0,4 г в метаноле (7 мл) и 2М раствор би- 20 карбоната натрия (4 мл) разбавляют водой с целью получения незначительной мутности, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение

30 ч. Раствор разбавляют водой 25 (20 мл), подкисляют до рН 4 и экстрагируют дихлорметаном (Зф15 мл), Экстракт выпаривают, остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его смесью дихлор- ч0 метана и метанола в соотношении 1:1, с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

Пример 34. А. 3-(6-Формил1,2-оксидогекса-З(E), 5(Е)-диенил)

35 бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Раствор 3- (2-формил-l, 2-оксидоэтил бензойной кислоты, сложного метиловогo эфира (0,7 r), в дихлорметане (10 мл) добавляют свьппе 1 ч к перемешанному раствору трифенилфосфоранилиденкротонового альдегида (1,5 г) в дихлорметане (10 мл). Раст45 вор перемешивают в течение 1,5 ч и затем выпаривают, а остаток экстрагируют простым эфиром. Экстракт выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колон50 ке, элюируя его простым эфиром, с целью получения масла бледно-желтого цвета, содержащего целев ое с оединение в смеси с 3(2), 5(Z)-изомером.

Раствор этой смеси (230 мг) и иода (10 мг) в дихлорметане (20 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выпарива" ют. Остаток промывают гексаном с це20 лью удаления иода, получив целевое соединение в виде желтого масла.

В. 3-(1,2-0ксидогексацека-З(Г), 5(F), 10(Z)-тетраенил)бенэойная кислота, сложный метиловый офир. н-Бутиловый литий (1,5 М раствор в гексане, О, 5 мл) медленно добавляют к перемешанному раствору 3-Sноненилтрифенилфосфонийтозилата (0,56 г) в сухом тетрагидрофуране о (5 мл) при -70 С. Темно-оранжевый коричневый раствор перемешивают в о течение 10 мин при -70 С, после чего добавляют раствор продукта стадии А (210 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) .

Смесь перемешивают в течение 15 мин о при -70 С, позволяют нагреться до комнатной температуры и выпаривают.

Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его смесью простого эфира и гексана в соотношении 1:1, содержащей !%-ный триэтиламин, дополнительно подвергают очистке с помощью высококачественной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения в виде бледного масла.

С. ReI-(1R,2S)-3-1 2-(2-Карбоксиэтилтио)-l-оксигексадека-3(Е), 5(Е), 7 (Z) 10 (Z) -тетраенил) бензойная кислота, сложный диметйловый эфир.

Раствор продукта стадии В (3 мг), метил-3-меркаптопропионат (2, 4 мкл) и триэтиламин (5 мкл) в сухом метаноле (100 мкл) выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего целевое соединение выделяют с применением высококачественной жидкостной хроматографии. МБМ

486.

D. ReI-(lR, 2$)-3-(2-(2-Карбоксиэтилтио)-1-оксигексадека — 3(Е), 5(Е), 7 (Z), I 0 (Z) -тетраценил1 бензойная кислота.

Раствор продукта стадии С (2, 2 мг) в метаноле и 0,5М раствор карбоната калия выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего целевое соединение выделяют с помощью противоточной высококачественной жидкостной хроматографии.

Пример 35. А. 3-Меркаптопропионамид.

Метил 3-меркаптопропионат (1,2 г) растворяют в 0,88 аммиака (75 мл) и раствор перемешивают при 40 С в азотной среде в течение б ч. Раствор выпаривают до сухости и получен21 14022 ное твердое вещество белого цвета повторно растворяют в дихлорметане, при этом этот раствор промыт 2 M водной соляной кислотой (10 мл) и высушен (MgSOq). Этот раствор после выпаривания приводит к получению целевого соединения в виде белых пластин, т. пл. 105 С, которые проо, мыты простым эфиром. 10 !

В. (1S, 2R)-3- (2- (2-Карбаметил-! тио) -1-оксипентадека-3 (E), 5 (Z) -диенил)бензойная кислота, сложный метилоный эфир.

3"Иеркаптопропиоамид (12 мг) раст- 15 воряют в сухом метаноле (200 мкл) в азотной атмосфере и добавляют к раствору триэтиламин (100 мкл). Этот раствор добавляют к (IS, 2S) 3-(1,2 оксидопентадека-3(Е), 5(Z)-диенил) бензойной кислоте, сложному метилово му эфиру, и полученной смеси предоставляют вазможность отстояться при

40 С в течение 3 ч. Раствор выпарио вают до сухости и остаток подвергают 26 хроматографии на силикагелевой колонке, элюируемой этилацетатом ° Целевое соединение получено в виде кристаллов о белого цвета, т. пл. 65 — 67 С.

С. (IS, 2R)-3-(2-(2-карбаметил тио) -1-оксипентадека-3 (E), 5 (Z) -дие нил бензойная кислота.

Раствор продукта из стадии В (40 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и

1 М растворе гидрата окиси лития (0,2 мл) перемешивают в течение 16 ч

35 при комнатной температуре. Далее к содержимому добавляют 1 M раствор гидрата окиси лития 0,2 мл и раствор дополнительно перемешивают в те- 4 чение 24 ч, после чего разбавляют во дой, подкисляют до рН 3 и экстрагиру:ют дихлорметаном. Экстракт высушива| ют и выпаривают, а остаток дополни тельно подвергают очитке путем препа-

45 ративной противофазной высококачест.венной жидкостной хроматографии с целью получения целевого соединения.

Пример 36. Re I- (I R, 2S) -31-2- (2-карбоксиэтилтио) — -оксипентадека-З(Е), 5(2)-диенил)бензойная кислота.

Продукт примера 3 (стадия В) при высококачественной жидкостной хроматографии показывает содержание приблизительно IOX второго компонента.

Выделение этого небольшого по содержанию компонента путем обратно-фазной высококачественной жидкостной

22

56 хроматографии на колонке, заполненной нуклеозилом С,я, элюируемой смесью метанола и воды в соотношении

80:20, доведенной до рН 5,3 с помощью уксусной кислоты и аммиака, приводит к получению целевого соединения в виде кристаллического твердого вещества, Пример 37. A. 3-Цианокоричный альдегид.

Суспензию из активной двуокиси марганца 20 г в растворе 3-цианоциннамилового спирта 14,0 г) в дихлорметане (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч.

Смесь профильтровывают и фильтрат выпаривают с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 100 С °

В, 3(З-Цианофенил)-1,2-оксидопропанол, Раствор 3-цианокоричного альдегида (2,0 r) в метаноле (20 мл) по каплям добавляют к перемешанному раствору бикарбоната натрия (2,0 г) и

503-ной перекиси водорода (1,0 мл) в воде (10 мл). Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают и выпаривают с получением бесцветного масла, которое в основном представляет полуацеталь целевого альдегида.

С. 5-(3-Цианофенил)-4,5-оксидо2-пентенал.

Смесь продукта стадии В и формилметилентрифенилфосфорана (3,0 г) в бензоле (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего отфильтровывают, Фильтрат выпаривают, а остаток экстрагируют простым эфиром. Экстракт вновь выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя смесью простого эфира и гексана в соотношении 3:1, с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

D. ReI-(1R, 2S)-3-(i,2-оксидопен-. тадека-3(E), 5(Z)-диенил)бензонитрил.

Указанное соединение получено из продукта стадии С с помощью способа, описанного в примере I (стадия D).

E. ReI-(1R, 2$)-3-12-(2-Карбоксиэтилтио)-1-оксипентадек„ь-3 (E), 5 (Z)диенил бензонитрил, сложный метиловый эфир.

23 14

Указанное соединение получено из продукта стадии D с помощью способа, описанного в примере 3 (стадия A), F. ReI-(1R, 2S)-3- t2-(2-Карбоксиэтилтио) — 1-оксипентадека З (Е), 5 (Z)— диенил бензонитрил.

Указанное соединение получено из продукта стадии F. с помощью способа, описанного в примере 3 (стадия В).

С, ReI-(1R, 2S)-5-(3- (2-(2-карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Z) -диенил) фенил) — 1Н-тетразол.

Смесь продукта операции F (100 мг) хлористого аммония (1,0 г) и азида натрия (I,О г) в диметилформамиде о (5 мл) нагрета при 100 С в течение

4 ч и затем отфильтрована. Фильтрат разбавляют 2 M соляной кислотой (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт выпаривают с получением масла темного цвета, содержащего целевое соединение и его 3(Е), 5(Е)-изомер в соотношении 40:60, Изомеры разделены путем препаративной противофазной высококачественной жидкостной хроматографии (на силикагелевой колонке

1 Р, -ОД$, элюируемой смесью метанола, воды и уксусной кислоты в соотношении 85:15:0,1) с целью получения целевого соединения в виде кристаллического твердого вещества, т. пл.

153 — 155 С. М$ (ББА)М 473.

Пример 38. ReI (1R, 2S)—

5- I 3- (2- (-2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил) фенил —

1Н-тетразол.

Указанное соединение отделяют от продукта реакции, описанного в примере 37 (стадия D).

Пример 39. А. (1S, 2R)3- (2-(3-Метоксикарбонилфенилтио) †1оксипентадека-З(Е), 5(Z)-диенил1 бензойная кислота, сложный метиловый эфир, К раствору метил-3-меркаптобензоата (0,42 г) в метаноле (2 мл) в азотной атмосфере добавляют триэтиламин (0,38 мл) с проявлением слабожелтой окраски, Смесь затем переливают в другую колбу, содержащую (1$, 2S)-3- |1,2-оксидопентадека-3 (Е), (5Z)диенил1бензойную кислоту, сложный метиловый эфир (0,8 г), в азотной атмосфере, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в азотной атмосфере в течение 2 ч.

Летучие удалены с помощью азотного потока, а остаток очищают с по02256 24 мощью колоночной хроматографии (двуокись кремния; растворитель для элюирования — 507-ная смесь гексана и простого диэтилового эфира) с целью

5 получения продукта в виде светложелтого масла, Протонный ЯМР указывает на преимущественную (Е), (Z)стереохимию (пространственное строе10 ние) °

В. (1 S, 2R) -3- (2- (3-Карбоксифенилтио) — 1-оксипентадека-3 (F), 5 (Z)-диенил1 бенэойная кислота, К раствору эфира двухосновной кислоты стадии А (0,46 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют 2 М раствор гидрата окиси лития (2,6 мл).

Двухфазную систему энергично перемешивают в течение 20 ч при комнатной

20 температуре

Тетрагидрофуран удаляют под вакуумом, а водную фазу осторожно подкисляют до рН 4 с помощью 2 М соляной кислоты. Экстракция с помощью

25 хлороформа с последующей сушкой (сульфат магния) и выпаривание приводят к получению соединения в виде твердого вещества светло-желтого о цвета, т. пл. 90 С (с смолообразованием) .

П р и м. е р ы 40-42. Аналогично примеру 39 получены следующие соединения (1S, 2К)-3-(2-(4-карбоксифенилтио) — 1-оксипентадека — 3 (Е), 5 (Z) äèåнил)бензойная кислота (клейкое твердое вещество желтого цвета); (1 S, 2R) -3- (2- (2-карбоксифенил. тио) — 1-оксипентадека-З(Е), 5(Е)-дие40 нил)бензойная кислота (клейкое твердое вещество); (1$, 2R) "3- (2-бутилтио — 1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Z)-диенил)бензойная кислота, 45

Пример 43. А, (1$, 2R)-3(1-(3-Цианофенил) -1-оксипентадека3 (Е), 5(Е) -диен-2-илтио) бензойная кислота, сложный метиловый эфир °

К раствору метил-3-меркаптобензоата (0,29 r) в метаноле (1 мл) в азотной атмосфере добавляют триэтиламин (0,26 мл) с проявлением желтой окраски. Смесь добавляют к (1$, 2$)3-(1-оксидопентадека-3 (Е), 5 (Z)-диенил) бензонитрилу (0,5 г) в азотной среде, реакционную смесь перемешива25

i402256

26 ют при комнатной температуре в течение 4 ч.

I:

Летучие удалены с помощью потока эота, а остаточное масло очищают с помощью хроматографии (двуокись кремния); растворитель для элюирования месь гексана и простого эфира) с елью получения продукта в виде желого масла, В. (1$, 2R)-3- (1-(3-Цианофенил)1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Z)-диен-2лтио1 бензойная кислота.

К раствору сложного метилового фира из стадии А (50 мг) в тетрагидофуране (0,3 мл) добавляют 2 M растор гидрата окиси лития (0,15 мл), месь перемешивают при комнатной емпературе в течение 24 ч.

Тетрагидрофуран выпаривают под акуумом, водную фазу подкисляют 2 M оляной кислотой, дважды экстрагируют помощью дихлорметана ° Сушка (с поощью сульфата магния) и выпаривание рганических экстрактов приводят к олучению целевого соединения в виде ветло-янтарного масла (протонный

P и противофазная высококачественая жидкостная хроматография покаывают .на наличие приблизительно 30 (Е), (Е)-изомера), Пример 44. А. 2 8-Оксидо1-фенилпропиональдегид.

К 507.-ному раствору перекиси водорода (16 мл), к которому в качестве буферного раствора добавлен насыщенный раствор бикарбоната натрия, по каплям добавляют с охлаждением в ледяной ванне раствор коричного альдегида (26,4 г) в метаноле (100 мл) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

Метанол удаляют под вакуумом, а водную фазу дважды экстрагируют с пбмощью толуола. Высушенные экстракты использованы без выделения целевого соединения, В. 4,5-0ксидо-5-фенил-2-пентанал.

Раствор 2,3-оксидо-3-фенилпропиональдегида в сухом толуоле (300 мл) обрабатывают формилметилентрифенил фосфораном (60,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч; .

Реакционную смесь отфильтровывают и выпаривают под вакуумом, а остаточное твердое вещество трижды экстрагируют простым эфиром с применением ультразвуковой ванны. Экстракты простого эфира профильтровывают и выпаривают с получением масла, кото5 рое далее очищают с помощью колоночной хроматографии (двуокись кремния: разбавитель для элюирования смесь гексана и простого эфира в соотношении 1:1) с целью получения

10 продукта в виде желтого масла.

С. 1,2-0ксидофенилпентадека-3(Е), 5 (Z) -диен.

К раствору бромистого н-децилтрифенилфосфония (20,54 r) в сухом тетрагидрофуране (200 мл), охлажденного до -70 С (ванна из сухого льда и ацетона), в азотной атмосфере добавляют н-бутиловый литий (26,6 мл 1,5 M раствора гексана), При этом сразу появляется оранжевая окраска, Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего к ней добавляют раствор 4,5оксидо-5-фенил-2-пентанала в сухом тетрагидрофуране. Реакционной смеси

25 дают воэможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч.

Тетрагидрофуран выпаривают под вакуумом, остаточное полутвердое веЗ0 щество экстрагируют 4 раза простым диэтиловым эфиром с использованием ультразвука, а экстракты профильтровывают и выпаривают с получением желтого масла..Это масло затем очищают

35 с применением хроматографии (двуокись кремния; растворитель для элюирования — смесь гексана и воды в соотношении 1:1) с целью получения продукта в виде подвижного желтого масла, которое кристацлизуется при охлаждении до -20 C. т, пл. (50 С.

D, ReI-(1R, 2S)-2-(2-метоксикарбонилэтилтио)-1 -окси-1-фенилпентадека-3 (Е), 5 (Z)-диен.

К раствору метил-3-маркаптопропионата (0>44 г) в метаноле 2 мл в азотной атмосфере добавляют триэтиламин (0,5 мл). Смесь переливают в колбу, содержащую эпоксид стадии С (1,00 г) в азотной атмосфере. Реак50 ционную смесь перемешивают в течение .

20 ч, затем дополнительно добавляют тиол (0,44 г) и триэтиламин (0,5 мл). .При выдержке в условиях комнатной температуры 20 ч летучие удаляют в

55 потоке азота, а остаток подвергают колоночной хроматографии (двуокись кремния; растворитель для элюирования — смесь гексана и простого ди27 140 этилового эфира в соотношении 3:1) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.

Е, ReI (1R, 2$)-2-(2-карбоксиэтилтил) -1-окси-фенилпентадека-3 (Е), 5(Z)-диен.

Смесь сложного метилового эфира операции Д (0,49 r) в тетрагидрофуране (3 мл) и 1 M раствор гидрата окиси лития (3,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение

24 ч, Тетрагидрофуран выпаривают под вакуумом, водную фазу подкисляют 2М соляной кислотой, дважды экстрагируют простым диэтиловым эфиром, Собранные органические экстракты высушивают (с помошью сульфата магния) и выпаривают с получением целевого соединения в виде янтарного масла.

П р им е р 45 (альтернативный метод). А. 3-3-(2-Трифенилметил-2Нтетразол-5-ил)фенил-2-пропенол.

К раствору 3-(3-(1Н-тетразол-5-ил) фенил)-2-пропенола (2,02 г) в сухом дихлорметане (50 мл) добавляют триэтиламин (1,5 мл), а затем трифенилхлорметан (2,8 r) в сухом дихлорметане. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, промывают водой (50 мл), затем раствором бикарбоната натрия (5X-ный, 50 мл), высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают под пониженным давлением с целью получения бледно-коричневого вязкorо .масла, которое подвергается кристаллизации при отстое до латексного состояния.

В. (2S, 3S)-3- (3-(2-Трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)фенил) -2,3-оксидопропанол.

Z-(+)-Диметиловый тартрат (1,85 г) по капле добавляют в сухой дихлорметан (10 мл) к перемешанному раствору изопропокси титана (IV) (3,1мл ) в сухом дихлорметане (30 мл) при -20...

-25 С в атмосфере азота ° Раствор перемешивают в течение 10 мин и добавляют к содержимому раствор 3- (3-(2-трифенилметил-2Н-тетраз ол-5-ил) фенил)—

2-пропенола (4, 5 г) в сухом дихлорметане (20 мл), а затем 3,7 M раствор т-бутилгидроперекиси в толуоле (6,7 мл), оба при температуре -20... а

-25 С ° Раствор бледно-оранжевого цвета оставляют в холодильнике на 3 ч.

К перемешанному раствору добавляют водный раствор винной кислоты

2256 28

55 (10X-ный, 50 мл) и смесь перемешивают н течение 1 ч, отфильтровывают и разделяют. Лихлорметановый слой высушен над сульфатом магния, отфильтрован и выпарен под пониженным давлением с получением желтого масла. Масло растворяют в четыреххлористом углероде, промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом с целью получения бледно-желтого масла. Масло подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с использованием смеси простого диэтилового эфира и гексана в соотношении 2:1, необходимые фракции выпаривают при пониженном давлении с целью получения бесцветного кристаллического твердого вещества.

С. (48, 58) -5- (3-(2-Трифенилметил2Н-тетразол-5-ил)фенил)-4,5-оксидо2-пентенал.

Твердую трехокись хрома (5,0 г) добавляют к перемешанному раствору пиридина (7,9 мл) в сухом дихлорметане (200 мл) при 5 С. Смесь перемешивают о в.течение 45 мин, подогрев до 13 С, и, позволив всей трехокиси хрома раствориться, быстро вводят раствор эпоксиспирта стадии В (4,61 г) в сухом дихлорметане (50 мл). Темную смесь перемешивают в течение 90 мин, нагревая до комнатной температуры, после чего профильтровывают через флоризилоную прокладку с целью удаления солей хрома, бесцветный фильтрат выпаривают под давлением с получением бледно-желтого масла.

К раствору масла (1,8 r) в бензоле (75 мл) н азотной атмосфере добав" ляют в виде одной порции формилметилентрифенилфосфоран (1,34 г).Суспензию перемешивают при комнатной температуре в азотной атмосфере в течение 8 ч, непрореагировавший продукт отфильтронан, а фильтрат выпаривают под пониженным давлением до коричне". ного масла, Последнее экстрагируют горячим простым эфиром, охлаждают, отфильтровывают и выпаривают под пониженным давлением с получением желтого масла, которое подвергается при отстаивании кристаллизации с образованием твердого вещества желтого цвета.

D. (1S, 2 S)-5-13-(2-(1,2-0ксидо) пентадека-3 (Е), 5 (Z) -диенил) фенип).—

2-трифенилметил-2Н-тетразол.

02256 30

29 !4 н-Бутиловый литий (8,91 мл, 1,5 М) в гексане по капле добавляют к перемешанному раствору бромистого н-децилтрифенилфосфония (6, 07 г), высуо шенного при 80 С под пониженным давлением в течение 16 ч, в сухом тетО рагидрофуране 130 мл при -70 С, в азотной атмосфере. Прозрачный ярко оранжевый полученный раствор перемео

, шивают в течение 10 мин при -70 С, ; после чего к нему по капле добавля1 ют раствор 5- (3-(2-трифенилметил-2Н тетразол-5-ил) фенил) -4, 5-оксидо-2пентенала (6,4 r) в сухом тетрагидрофуране (75 мл), Бледно-желтый раствор о перемешивают при -70 С в течение l.ч, дают возможность нагреться до комнат1

l ной температуры и выпаривают под пониженным давлением до коричневого масла. Масло экстрагируют смесью простого эфира и гексана (в соотно- . шении 1:2 4)(200 мл) и бледный мут, ный экстракт выпаривают под понижен- !, ным давлением с получением целевого соединения в виде желтого масла.

E. (1S, 2R)-5-(3-(2-(2-метоксикар- бонилэтилтио)-l-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил1фенил) -2-трифенилметил 2Н-тетразол.

Раствор (13 23)-3-(3-(2-(1,2ок сидо) пентадека-3 (Е), 5 (Z) -диенил) фенил) -2-трифенилметил-2Н-тетразола (4,5 r) и триэтиламина (2,06 мл) в метаноле (15 мл) помещают в колбу, в атмосфере азота, Этот раствор добавляют к метил-3"тиопропионату (900 мг) в атмосфере азота и раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре до полного завершения реакции. Раствор выпаривают под пони женным давлением с получением в остатке коричневого масла, которое подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремния, с использованием смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:l. Требуемые фракции выпарены под пониженным давлением с получением целевого соединения в виде желтого масла.

F. (1S, 2R)-5-{3-(2-(2-Карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-3 (E) 5 (2)диенил)фенил -1Н-тетразол, натриевая соль. (I $, 2R)-3-(3- (2-Метоксикарбоиилэтилтио) -1-оксипентадека-3 (Е), 5(Z)диенил) фенил) -2-трифенилметил-2Н-тетразол (2,74 r) растворяют в простом эфире (50 мл), к которому добавля5

55 ют водный раствор соляной кислоты (20 мл; 5M) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, пока тонкослойная хроматография не показывает, что потеря трифенилметильной зашиты завершена. Простой эфир выпаривают пад пониженным давлением, затем добавляют тетрагидрофуран (30 мл) с последующим введением водного гидрата окиси лития (2M) до тех пор, пока раствор не стал щелочным. Смесь оставляют под перемешиванием на ночь при комнатной температуре. Водную основную фазу отделяют, подкисляют водной соляной кислотой (2М)„ экстрагируют простым эфиром (2 50 мл) и эфирный экстракт выпаривают под пониженным давлением с получением коричневого масла. Масло подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремния, с помощью простого эфира, необходимую фракцию выпаривают под пониженным давлением с целью получения бледножелтого масла. Масло растворяют в водном бикарбонате,натрия (О,SM

1 экв.) и высушивают при отрицательной температуре с получением натриевой соли.

Соединения изобретения являются фармакологически активными, будучи антагонистами лейкотриена, как видно при испытаниях in vitro на сегментах кишечника морских свинок при концентрациях от 10 нг до 50 мкг.

Согласно способу Шилда.незащищенные соединения формулы (I) описанные в табл, 1 — 4, демонстрируют ?С против LTD4 менее чем 10 M. Соединения изобретения также активны при функциональных легочных опытах над морскими свинками п vivo Остена и Дрейзена при уровнях,внутривенной дозировки от 0,05 мкг до 6,0 мг/кг и в видоизмененном опыте Герксхеймера при дозировках от 25 до 200 мкг/кг. Опыт

Герксхеймера основан на бронхоспаз4 ме у морских свинок, вызванном LTQ который напоминает астматическое воздействие на человека.

При приготовлении композиций, предусмотренных изобретением, активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, и/или помещают в носитель.

Соединения формулы (I) являются низкотоксичными и обладают свойства-. ми лейкотриеновых антагонистов.

1402256

34

С 5Н1В сон

При мер

0,08

0,32

О, 064

С,Н„

ОН 4

IC мМ

0,14

0,4

0,075

О, 003

О, 007

0,07

0,23

С-СО Ме

3,1

О, 003

О, 004

4,2

31 Глутатионил

40 4-НООЯ: Н

41 2-НООК Н, 6 СНгСНгСОг Н

9 СН СН C0NH

10 СН СН СООН

11 СН СН СООН

12 СН СН СООН

14

ОгCH CHãC0à Н

33 СН СНгСОНН

37 СН СН СООН

38 СН СН СООН

43 3"HGGC C H

Таблица 2

В Р

Таблица 3

2-СО Н

2-CONH

3-CN

3-Тетразолил

3-Тетразолил (транс) 3-Тетразолил

Э-Тетразолил

3-Тетраэолил (ReI) 3-Тетразолил (транс, ReI) 36

1402256

Таблица 4

СО Н

R COB

0Н

При мер

ТС, мМ

С9Н„

4 9 19 (изомер)

С н

3 С9Нг9 (иеемер)

cc6cc(ccc,| ccc, =

СНзСНСНз(СНг) г

1з 9H19 ($0)

26 СЦН23, гг Сзнзг „ гв Сггвгг

0,04

О, 075

0,21

0,04

0,017

0,2

0,11

4,0

О, 118

0,09 зо Сзигг свею м

36 С9Н19 Ъ (Ы) 0,01

0,О1

О, 073

Составитель Т. Власова

Редактор Н, Бобкова Техред А.Кравчук Корректор В. Бутяга

Заказ 2796/58 Тираж 370 . Подписное

ВИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3l 1402256

Формула изобретения

32

Таблица 1

<9Н19

0Н

СО Б (O)n

Пример

IC MM

1 Цистеинил (Re I) 0,53

1 Цистеинилглици1,3 нил

2 Цистеинил

0 29

16 СН -СН -тетразолил

0,005

17 СН2-CH -тетразолил (транс) 0,0! 7

18 СН2С02Н

19 СН(СН )СО, Н

20 СН(СН1) СН С02Н

0,08

0,43

0,47

21 СН2СН(СН. ) СО Н

1,15

22 (СН) СОН

23 (СН2) C02 Н

0,4

2,4

К /SH, 25 СН. СН CN

35 СН СН CONH

39 3-HOOC C6Hp

42 и-бутил

0,07

0,03 (0,1

1,29

Способ получения серосодержащих органических соединений общей формулы ОН где R< — незамещенный или замещенный фенилом С„-С<<-алкилен, со" держащий 2-4 двойные связи;

R2 — фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбокси- или 15 цианогруппой, или С,-С<о— алкил, который может быть замешен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбоалкил-, циано-, амидо-, 20 низшей алкиламидо-, тетразолил-, цистеинил-, цистеинилглицинил- или глутанилгруппой;

R — карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил; и О, 1 или 2, илиихсолей,отличающийся30 тем, что соединение общей формулы

35 где R и R имеют указанные значения, < подвергают взаимодействию с тиолом формулы где R имеет указанные значения, 2

40 в метаноле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединенения формулы (Т), где п=О, до соединения 45 общей формулы (I) где n=1 или 2, и выделением целевого продукта в свободном виде или виде соли.

24 СН (СН g) CONHC Н,СО Н О, 7