Способ получения 5,6-дигидро-4н-циклопента ( @ )-тиофен-6- карбоновых кислот

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

СООН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3917559/23-04 (22) 08.07.85 (31) 8410861 (32) 09.07.84 (33) FR (46) 07.06,88. Бюл. Р 21 (71)Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (FR) (72) Жерар Ферран, Жак Барбантон и Жан-Клод Депэн (FR) (53) 547.818.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании В 1544963, кл. С 07 D 333/78, 1979 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,6-ДИГИДР0-4НЦИКЛОПЕНТА(В)ТИОФЕН-6-КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности получениюi5,6-дигидро-4Н-циклопента (в)тиофен-6-карбоновых кислот общей формулы (1) „SU „„1402261 A 3

yg 4 С 07 D 333/78, А 61 К 31/38 л -(о)-с-с с-сн, Ф

R — С вЂ” S — С вЂ” С вЂ” СН .

/ где R — низший алкил, Ar — тиенил, фенил, замещенный или нет галоидом, группами низший алкил, окси- или диметиламино, которые обладают противовоспалительной и анальгетической активностью и могут найти применение в медицине. Целв изобретения— разработка способа получения более активных соединений указанного класса. Соединения (I) получают гидролизом сложного эфира общей формулы (1), где вместо группы COOH группа

СООА1К (А1К вЂ” низший алкил) а 8, Ar указаны вьппе, в присутствии карбоната щелочного металла в спиртовой среде. LD< = 275 мг/кг (при оральном введении). 2 табл.

I4О226l

Il

СООН не.

11зобретение о тиосHTc я к области

i «тероциклических соединений серы, к способу получения новых 5,6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-6-карбоновых кислот общей формулы где R — - низший алкил;

Аг — тиенил, фенил, замещенный или нет галоидом, группами низший алкил, окси- или диметиламино,. обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью, которые могут найти применение в медициЦелью изобретения является разработка способа получения новых производных карбоновых кислот, обладающих повышенной противовоспалительной и анальгетической активностью по сравнению с известными соединениями того же класса.

Пример 1. 3-Бензоил-2-метил-5,6-дигидро — 4Н-циклопента в)тиофен-6-карбоновая кислота. ! а ) Этил-3-бензоил-2-метил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен- арбо силат- С18 Н е 03$

Вводят 85 г (О, 64 моль ) }хлорида алюминия к раствору, поддерживаемому и ри 20 С, 47, 5 г !) О, 226 моль) этил-2-метил-5 6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоксилата и 42 r (0,30 моль) бензоилхлорида в 500 см метиленхлорида. Смесь нагревают при температуре рефлюкса в течение 7 ч.

После охлаждения до температуры окружа>ощей среды реакционную Смесь выливают в смесь соляной кислоты со льдом. Органическую фазу отделяют.

Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органические растворы соединяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпа ривают и остаток отгоняют. Получ«пот 59, 7 (выход 842 ) этил-3-бензоил-2-метил-5, 6-дигидро-4Н-циклопен та (н ). тнофен-6-карбоксила та. Т,, кип, l 78-183 С.

Вычислено,. l: С 68, 76, Н 5, 77, I0,20, f0

Найдено, К: С 68,74, 11 5,77, S I 0,О3.

ИК ) (Г = О) =l735 и !650 см

ЯМР (С1;СЛ ) Ь : 1,3 (t, 3Н), 2,3-

29 (n, 7Н), 3 5 4 5 (m, ЗН), 7,28,0 (сложный массив, 5H). в) З-Бензоил-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоновая кислота: С, Н 4 С Я.

Добавляют раствор 9,5 г (0,031 моль) этил-3-бензоил-2-метил-5 67 дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-6-карбоксилата в 250 см этанола к раствору 6,6 г (0,062 моль) карбоната натрия в 150 см воды. Смесь нагревают при температуре рефлюкса в течение 2 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде. Раствор промывают этилацетатом, потом подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выдел яе тс я 3-б ен зо ил-2-ме тил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-6-карбоновая кислота. Ее фильтруют, промывают водой, сушат и перекристаллизуют из смеси гексан-этилацетат.

Т.пл. 145-!47 С. Выход 5 r (597.).

Вычислено, I: С 67,11, Н 4,93, S 11,20.

Найдено, 7.: С 67, 25, Н 4,93;

S 11,19.

ЯМР (CDC1 ), F f 2,4-3,0 (m, 7Н), 3,9-4,4 (сложный массив, 1Н), 7,88,0 (сложный массив, 5Н ),10,9-!1,4 (расширенный пик, IН, обменивается

CF COOD).

Пример 2. 2-Метил-3-(2-теноил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)— тиофен — 6-карбоновая кислота:

С 4 Н О Б- о

По методике, описанной в примере

1, но исходя из 10 r (0,048 моль)

2-ме тил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-б-этил-карбоксилата, 16 r (О, 1 2 моль ) хло рида алюминия и 2, 6 r (О, 085 моль ) . 2-те поил-хло рида получают 9 5 г (выход 627.) 2-метил-3-{2-теноил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-этил-карбоксилат. После омыления 95 г этого сложного эфира в условиях, описанных в примере 1, получают 5,8 г (выход

667) требуемой кислоты. Т.пл. 128130 С (гексанэтилацетат).

Вычислено, 7: С 57,51, Н 4,14;

S 21,93, Найдено, 7.: С 57,22, Н 4,02, S

21 ВО.

3 14022

Пример 3. 3-(4-хлорбензоил-}

2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-б-карбоновая кислота:

r.,6í С1о S.

По методике, описанной в примере

1, но исходя из 7 r (О, 033 моль )

2-метил-5, б-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-б-этилкарбоксилата, 10,8 r (О, 062 моль) (4-хлорбензоил)хлорида 10 и 17, 7 г (О, 1 33 моль) хло рида алюминия получают 9,9 г (выход 857) 3-(4хлорбензоил) -2-ме тил 5, 6-дигидро-4Н-циклопента(в ) тиофен-6-этилкарбоксилата. T. кип.q 198-202 С. После омы- 15 ления этого эфира в условиях, описанных в примере 1, получают 5,8 г (выход 64%) требуемой кислоты. Т.пл.

139-141 С (гексан-этилацетат).

Вычислено, 7: С 59,90, Н 4,08, 20

С1 11,05 Б 10,00.

Найдено, %: С 60,12, Н 3,95, Cj:

11,09, $ 9,88.

Пример 4. 2-Кетил-3-(2-метилбензоил)-5,6-дигидро-4Н-циклопен- 26 та(в)тиофен-6-карбоновая кислота:

C Н„O S, По методике, описанной в примере

1, но исходя из 9,1 г (0,043 моль)

2-метил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в ) 30 тиофен-б-карбоксилатэтила, 12,4 . г (0,081 моль) 2-метилбензоилхлорида и

23 г (0,173 моль) хлорида алюминия получают 11, 2 r (выход 79%) 2-метил-3-(2-метилбензоил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-б-этилкарбоксилата. T. кип. 200-205 С. После омыления эфира в условиях, приведенных в примере 1, получают 6 r (выход 587.) требуемой кислоты. Т, 40 пл. 11.0-112 С (гексан-этилацетат) °

Вычислено, %: С 67,97, Н 5,37;

S 10,68.

Найдено, %: C 67,88 Н .5 44;

$ 10,51. 45

Пример 5. 3-(4-Фторбензоил) -2-ме тил-5, 6-диг идро-4Н-циклопента(в }тиофен-б-карбоновая кислота: С,ц Н,> FO> $. а) 3-(4-Фторбензоил)-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-6--этилкарбоксилат.

К суспензии, поддерживаемой при

5 С, 17,7 г (0,133 моль) хлорида алюминия в 260 см метиленхлорида

3 добавляют последов а тельно рас твор

7 г (О, 032 моль ) i 2-метил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-6-этилкарбоксилата в 10 см метиленхлорида, 61 4 затем 21,3 r (0,15 маль) 4-фторбензоилхлорида. Смесь нагревают 4 ч при рефлюксе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на смесь лед - соляная кислота. Органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органические растворы соединяют, промывают в воде, сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют испарением под вакуумом, полученный остаток концентрируют в небольшом количестве гексана. Получают

10,3 r (выход 957.) 3-(4-фторбензоил-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-этилкарбоксилата. Т. кип.д

185 С. в) 3-(4-Фторбензоил)-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоновая кислота.

Раствор 10 г 3-(4-фторбензоил)-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-б-этилкарбоксилата в 130 см

5 этанола вводят в растовр 15,6 г (0,148 моль) карбоната натрия в

270 см воды. Смесь нагревают в те3 чение 2 ч при рефлюксе реакционной смеси, затем испаряют досуха под сниженным давлением Ос та ток разводят в воде. Раствор промывают простым эфиром, затем подкисляют разбавленной соляной1кислотои. Твердый осадок отделяют фильтрацией, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают в толуоле. Получают 6,5 r (выход 697}

3-(4-фторбензоил)-2-метил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента(в ) тиофен-6-карбоновой кислоты. Т. пл. 1 00-1 02 С (гексан-этилацетат).

Вычислено, %: с 63,14; Н 4,30;

F 6,24; Б 10,54.

Найдено, %: С 63,28, Н 4,31) F

6,22; S 10,29.

Пример 6. 3-(2-Оксибензоил)-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклонента(в)тиофен-6-карбоновая кислота:

С )6 Н 4 0 Б °

По методике, описанной в примере

5, но исходя из 10 г (0,051 моль)

2-метил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-б-метил-карбоксилата, 16,6 г (0,097 моль) {2- метоксибензоил)хлорида и 28 r (0,21 моль) хлорида алюминия получают 13,8 г

3-(2-оксибензоил) -2-метил-5, 6-дигидро-4Н-циклопе нта (в ) тио фен-6-ме тилкарбоксилата. После омыления этого неочищенного эфира в условиях, опи1402261

15 санных в примере 5, получают требуемую кислоту, которую очищают фильтрованием в колонне с дикоксилом кремния (элюент гексан-ацетон 3/2).

5 затем перекристаллизацией из смеси гексан- этилацетат Выход 4,1 г (317.)

Т.пл. 117-120 С.

Вычислено, 7: С 63,56; Н 4,67, $10 61., 10

Найдено, 7.: С 63,47; Н 4,51 ; $

10,88.

Пример 7. 3-(4-Диметиламинобензоил)-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоновая кислота. а) 3-(4-Диметиламинобензоил)-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-метилкарбоксилат: С, Н 0,$.

Смесь 4, 2 r (О, О! 2 моль) 2-метил- 20

-3-(4-нитробензоил) -5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-6-ме тилкарбоксилата, 60 см метанола, 5 см 40Х-ноз го водного раствора формальдегида з

Э

0,4 см пропионовой кислоты и 0,6 г

1 никеля Ренэя гидрируют при 50 С и о давлении 100 атм. 6 ч. Катализатор отделяют фильтрованием. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этил- ЭО ацетате и полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, потом водой. Его сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 4 r (выход 977) 3-(4-диметиламинобензоил)-2-метил-5,6-дигидро — 4Н-циклопента(в)тиофен-6-метилкарбоксилата, который приме : няют в следующей стадии без дополни- 40 тельной очистки.

ИК 1 (С =О) = 1730 см

ЯМР (CDClg) 3 : 2,4 (S, ЗН), 2,5-2,8 (m, 4Н), 3,0 (S, 6Н); 3,6-3 8 (m, 4Н), 6 б (й, 2Н), 7 7 (й, 2H). в) 3-.(4-Диметиламинобензоил)-2-метил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-карбоновая кислота:

С,вн, No $.

Добавляют раствор 4 г (0,012 моль) полученного abmre сложного эфира в

30 см этанола к раствору 2,4 r з (0,023 моль) карбоната натрия в

40 см воды. Смесь нагревают с реф- 55 люксом в течение 2 ч, затем BblTIBpH вают досуха при пониженном давлении.

Остаток рас творяют в воде. Раствор промывают эфиром, потом п. цкисляют до рН 5. разбавленной уксусной кислотой. Смесь экстрагируют эталацетатом, Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из смеси гексан-этилацетат получают 1,8 r (выход 467.) требуемой кислоты. Т.. пл. 171-173 С.

Вычислено, 7.: С 65 63, Н 5,81

N 4,25, $9,73.

Найдено, 7: С 65,47; Н 5,83;

М 4,01, S 9,69.

Пример 8. 3-Бензоил-2-изобутил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в) тиофен-6-карбоновая кислота. а) З-Бензоил-2-изобутил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-этилкарбоксилат: С,Н 0 S.

К суспензии 19,8 г (0,15 моль) хлорида алюминия в 120 см метилену хлорида добавляют постепенно по каплям 9,4 r (0,037 моль) 2-изобутил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в ) тиофен-б-этилкарбоксилата, затем 9,8 г (0,070 моль) 6ензоилхлорида. Реакционную среду нагревают с рефлюксом 6 ч.

После охлаждения ее выливают в смесь соляной кислоты со льдом. Органическую фазу отделяют и водную фазу экс- . трагируют ме тиленхло ридом. Органические растворы соединяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

Растворитель и избыток бензоилхлорида удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гексан-этилацетат

4 j l ) . Получают 1 1, 8 г (выход 89X)

3-б ензо ил-2-изоб утил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-этилкарбоксилата в виде масла, который использу ют на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитический образец получен дистилляцией. Т. кип

185 С.

Вычислено, Е: С 70,75, Н 6,79;

S 9,00.

Найдено, 7.: С 70,56, H6,,98,, $

8,79.

ИК 4 (С =О) = 1735 и 1655 см в) 3-Бензоил-2-изобутил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбо новая кислота: Cc „ H,С S.

Добавляют раствор 7,7 r (0,073 моль) карбоната натрия в 300 см з воды к раствору 11,3 r l 0,037 моль, 3-бензо ил-2-изоб утил-5, 6-дигидро61

14022

50

-4Н-циклопента (в ) тиофен-6-этилкарбоксилата в 85 см этанола. Смесь

9 нагревают при температуре рефлюкса в течение 1 ч. Добавляют 4 г животного угля, продолжают нагрев с рефлюксом в течение еще 1 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде, раствор промывают эфиром, затем подкисляют 10 разбавленной соляной кислотой. Выпадает в осадок 3-бензоил-2-изобутил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоновая кислота. Ее фильтруют, промывают водой, сушат и подвергают 15 перекристаллизации из смеси гексанэтилацетат. Выход 7,3 г (61Х). Т. пл. 106-1 08 С.

Вычислено, Х: С 69,48, Н 6,14, S 9,76 ° 20

Найдено, X: С 69,49 Н 6,05, S

9,72.

ИК 1 (С =О) = 1710 и 1635 см

ЯМР (CDCl) ) б Е (0,9 (d, 6Н), 1, 3-2, 2 (m, 1Н), 2, 3-2, 9 (сложный массив, 6Н), 3,9-4,3 (ш, 1Н), 7,3

8,0 (сложный массив, 5H), 11,0-11,3 (расширенный пик, 1Н, заменяемый

CF COOD).

Пример 9. 3- Бензоил-2-этил- 30

-5,6-дигидро-4Н-циклопента (в)тиофен-6-карбоновая кислота. а) Этил-3-бензоил-2-этил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоксилат: С, Н.д„0 $.

По методике, описанной в примере

8, но исходя из 5 г (0,022 моль) 2— этил-5, 6-дигидро-4Н-циклопента (в )тиофен-б-этилкарбоксилата, 6, 1 г (0,043 моль) бензоилхлорида и 12,2 r 40 (0,092 моль) хлорида алюминия получают после очистки на колонке с диоксидом кремния (элюент гексан-этилацетат 4/l ), 4,9 (выход 68X) требуемого сложного эфира. Аналитический 45 образец получают дистилляцией. Т. кип. 172-176 С.

Вычислено, Х: С 69,48, Н 6,14, S 9,76.

Найдено, Х: С 69,24, Н 6,11, S

9,54.

ИК 1 (С =О) = 1740 и 1650 см в) З-Бензол-2-этил-5,6-дигидро-4Н-циклопента(в)тиофен-6-карбоно.— вая кислота: 55

С Н 60а$а

Омылением 14, 9 r (О, 046 моль) предыдущего сложного эфира в условиях, описанных в примере 5, получают 5 r (выход 36Х) требуемой кислоты. Т. пл. 123-124 С (циклогексан).

Вычислено, Х: С 67,97; Н 5,37;

S 10,67.

Найдено, Х: С 68,1 О, Н 5,49, $

10,52.

ИК Т (С = О) = 1695 и 1640 см Р (СРС1, ) g: 1,3 (t, 3H), 2, 5-3, 2 (m, 6Н ), 3, 9-4, 3 (сложный массив. 1Н), 7,3-8,0 (m, 5H), 10 5 (расширенный пик, 1Н заменяемый

CFóCOOD)

Соединения согласно изобретению, представленные общей формулой (1), проявляют болеутоляющие и противовоспалительные свойства.

Анальгетическую активность опоеделяют у крысы по методу Randall u

Sellito Группы молодых крыс-самцов (по 10 животных в каждой группе) получают орально испытуемые вещества в виде 10Х-ных смолистых растворов, за 1 ч и непосредственно перед подкожным введением 0,1 мл пивных дрожжей в виде 20Х-ной суспензии в апирогенной физиологической сыворотке.

Анальгетическое действие оценивают спустя 3 ч после введения пивных дрожжей, производя равномерно увеличивающее давление на отекшую поверхность лапы и регистрируя значение порога, определяющего болевую реакцию животных, Для каждого исследуемого продукта вычисляют дозу, повьппающую на 50X (DE ) болевой порог °

Противовоспалительную активность исследуеют методом испытания отека на каррагенин по Winter У крысысамца вызывают отек задней лапы путем подкожного введения 1Х-ной суспензии каррагенина в апирогенном физиологическом растворе, Спустя 3 ч производят измерение отека методом плетизмографии. Исследуемые продукты ввоцят орально за 1 ч до каррагенина. Защиту, обусловленную введением исследуемого продукта, определяют путем вычисления ЭЕЯ (доза, уменьшающая отек на ЗОХ по сравнению с животными, не получавшими исследуемый продукт).

Защитная активность по отношению к раннему воспалению была определена на морских свинках по методике Winter. Морские свинки альбиносы со свежевыбритой спинкой были подверг10

1402261

В табл. 1 приведены результаты, полученные в каждом иэ вьппеприведенных испытаний для нескольких продуктов согласно изобретению, а также для индометацина (1-(4-хлорбенэоил)-5-метокси-2-метил-3-индолилуксусная кислота), взятого для сравнения.

Таблица 1

1 Seliito мг/кг

9,8

Структурный аналог

Индометацин

По примеру 1

4,5

2М 0,7

0,4

0,7

0,2

2<0,5

2К 0,6

0,4

2,4

0,6

1,3

2 "5

Продукт, описанный в примере 1 (3-бензоил-2-метил-5, 6-дигидро-4Н" циклопента (в ) тиофен-6-карбоновая ислота), проявляет особенно интересные свойства.

Продукты согласно изобретению про- 40

- являют слабую токсичность. Летальные дозы 50 (ЭЬ ) определены при оральном введении мьппам Sviss. Смертность определяют спустя 15 дней. Результаты, полученные для некоторых 45 наиболее активных производных, приведены в табл. 2.

Таблица 2.ОЕ где R

Продукт

Летальная доза 50 50 перорально, мг/кг

Индометацин

По примеру 1

275

275 нуты облучению индивидуально при помощи ультрафиоле тово и лампы, ус тановленной на расстоянии 25 см над пинкой животного в течение 1 мин

0 с. Зона, подлежащая облучению, ограничена накидкой, имеющей круглое

1 отверстие, надеваемой на каждое животное.. Эритему оценивают визуально спустя 2 ч после облучения. МорСкие свинки получают орально исследуемые продукты за 1 ч до УФ-облуче1 ния, Для каждого продукта находят дозу, уменьшающую на 50X (DE < ) интенсивность эритемы.

Формула изобретения

Способ получения 5,6-дигидро-4Нциклопента (в ) тиофен-6-карбоновых кислот общей формулы

-низшии алкилу

-тиенил, фенил, замещенный или нет галоидом, группами низший алкил, окси- или диметиламино, отличающийся тем,что сложный эфир общей фо рмулы!

402261

l2 карбоната щелочного металла в спиртовой среде. где В, Аг имеют указанные значения, Alr — низший алкил, подвергают гидролизу в присутствии

Составитель 0. Минаева

РедактоР А. ВоРович ТехРед A. Кравчук КоРРектоР М. Максимишинец

Тираж 370 Подписное

В11ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2796/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4