Способ получения 7-хлор-деоксилинкомицина в виде его гидрохлорида

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения гидрохлорида 7-хлордеоксилинкомицина (ДК) - антибиотика , применяемого в медицине. Цель - снижение энергоемкости процесса. Синтез ДК ведут реакцией линкомицина гидрохлорида (I) и тионнлхлорида (II), (3,5-13 эквивалентов ) в среде К,Н-диметилформамида (III) при 0- 50°С. Целесообразно прибавлять реагенты в следующем порядке: I + II + III или I + III + II. Выход ДК до 72%. Способ позволяет проводить процесс при невысоком нагревании. 2 з.п.ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУЬЛИК (584 С 07 Н 17 02!

OllNGAHNE ИЗОБРКТКнил /

L Ф

К llATEHTV (21) 3984283/23-04 (22) 28 .1 1 .85 (31) 676157

{32) 29.11 .84 (33) vs

{46) 23.06.88.Бюл. В 23 (71) Дэе Апджон Компани (VS) (72} .Даглэс Алэн Ливингстон и Джанет Елизабет Пэтре (VS) (53) 547.455.6.07 (088.8) (56) Патент С1ИА Ф 3155580, кл. 260-210, 1966.

Патент США У 3574186, кл. 260-210, 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ХЛОР-ДЕОКСИЛИНКОИИЦИНА В ВИДЕ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА

„Я0 „„1405705 А 3

1 (57) Изобретение касается г етероциклических соединений, в частности способа получения гидрохлорида 7-хлордеоксилинкомицина (ДК) — антибиотика, применяемого в медицине. Цель снижение энергоемкости процесса.

Синтез ДК ведут реакцией линкомицина гидрохлорида (?) и тионилхлорида (II), (3,5-13 эквивалентов ) в среде

N,N-диметилформамида (III) при 050 С. Целесообразно прибавлять реагенты в следующем порядке: I + II +

+ ПЕ или I + III + П. Выход ДК до

72Х. Способ позволяет проводить процесс при невысоком нагревании.

2 з.п.ф-лы.

1405705

Изобретение относится к усовер( шенствованному способу получения гидрохлорида 7-хлор-деоксилинкомицина — известного антибиотика.

Цель изобретения — снижение энергоемкости процесса, что достигается использованием избытка тионилхлорида в среде N,N-диметилформамица, а также порядком прибавления реагентов. 10

Пример I. В высушенную в печи круглодонную колбу, которая снабжена магнитной мешалкой, в токе азота загружают метиленхлорид (53. мл, содержащий 1,5 о6. хлористого тионила )I15 и 35 мл (479 ммоль) хлористого тиони! ла. Образовавшийся раствор охлаждают в ледяной бане и посредством устройства для загрузки твердых веществ добавляют линкомицина гидрохлорид моно- 20 гидрат (35,0 г, 75,1 ммоль, содержащий 3,90 % воды, как установлено титрованием по Карлу Фишеру), проводя эту операцию медленно в течение (30 мин. Остаточный твердый материал 25 смывают 4 мл хлористого метилена.

Конечную смесь перемешивают при О С< ( в течение 15 мин для полного раство1 рения. При охлаждении смесью ацетона со льдом медленно добавляют 70 мл 30 (900 ммоль) N,N-диметилформамида, поддерживая температуру ниже 5 С (требуется примерно 30 мин ). Затем охлаждающую баню удаляют и желтый раствор выдерживают в вакууме. При

ЗS этом используют ловушку со смесью сухого льда с ацетоном. В течение

2, 25 ч реакционная температура повышается до комнатной, при этом за счет слабой экзотермичности .реакции наб- „ людается повышение температуры до

20 С с увеличением газовыделения. С помощью водяной бани температуру доводят до 25 С, причем выделение газа прекращается. На данном этапе тон- „ кослойный хроматографический анализ указывает на получение очень чистого клиндамицин (7-хлор-деоксилинкомицина) и наличие очень незначительного количества остаточного линкомицина.

Водяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в вакууме в течение часа 1общая продолжительность реакции составляет 3,25 ч ). Конечный раствор, окрашенный в красный цвет, охлаждают почти до 0 С и постепенно

- 55 добавляют в него 40 мл безводного метанола. Реакцию резко прекращают, вводя через канюлю реакционную смесь в смесь 114 г 501-ного гидрата окиси натрия в 200 г льда, охлажденную до температуры около -1О С, поддерживая температуру ниже 37 С. В конце опера0 ции прекращения реакции с целью доведения рН до величины свыше 11 используют дополнительное количество 50%ного гидрата окиси натрия. Образовавшуюся смесь перемешивают при 37

+4 С в течение 45 мин.

Эту смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят рН до 7 добавлением концентрированной соляной кислоты. Раствор концентрируют в вакууме приблизительно до 1/2 объема, удаляя весь метанол. При охлаждении баней со льдом рН раствора доводят до

1„5 добавлением концентрированной соляной кислоты, после чего смесь становится гомогенной. Затем добавляют

100 мл хлористого метилена и происходит разделение фаз. Органическую фазу подвергают последовательной экстракционной обработке тремя порциями по 150 мл водных фаз с рН 1,5 (0,5 M буфер на основе первичного

1 кислого фосфата калия, рН которого доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты ). Весь межфазный материал удерживается водной фазой. Каждую водную фазу подвергают повторной экстракционной обработке четырьмя порциями по 150 мл хлористого метилена. Четыре водные фазы объединяют и доводят нх рН до 10,2 добавлением 50%-ного гидрата окиси натрия, а затем до 8,2 добавлением концентрированной соляной кислоты (для поддержания температуры примерно.

25 С добавляют лед).Затем добавляют

100 мл хлористого метилена и фазы разделяют. Органическую фазу подвергают экстракционной обработкой двумя

100-миллилитровыми порциями фосфатноro буфера концентрацией 0,5 M и рН

6,2. Водные фазы с рН 8,2 и 6,2 подвергают последовательным повторным экстракционным обработкам четырьмя порциями по 5 мл хлористого метилена. Объединенные органические жидкости сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением маслоподобного остатка. Остаточный хлористый метилен удаляют посредством этилацетатных азеотропов. Маслоподобный остаток растворяют в 158 мл этилацетата и 47 мл абсолютированного этанола.

Клиндамицингидрохлоридэтанольный

3

14057 сольват получают введением в раствор в качестве затравки клиндамицингидрохлоридэтанольного сольвата, одновременно доводя рН до 1,0-1,5 концентрированной соляной кислотой. После пе-, ремешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем при 0 С в течение 45 мин шлам отфильтровывают и промывают этилацетатом. После сушки в течение 3 ч в вакууме получают 17>04 r п р оoд у кKт а, что соответствует выходу 68,1Х клиндамицингидрохлоридэтанольного сольвата °

Пример 2. В высушенную в пе- 15 чи круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в токе азота загружают линкомицина гидрохлорид

35,0 r (79 ммоль, содержащий 0,974Х воды, как установлено титрованием по методу Карла Фишера) и 125 мл N,N-диметилформамида. Ялам, охлаждают до температуры около 0 С и в течение

1 ч добавляют в него 35 мл (4?4 ммоль) хлористого тионила. После 2-часовой 25 выдержки при комнатной температуре реакция завершается. После охлаждения до температуры приблизительно

0 С медленно добавляют 75 мл безводного метанола. Раствор перемешивают в течение .1 ч при комнатной температуре. Далее реакцию резко прекращают введением реакционной смеси посредством канюли в смесь !14 г 50Хного гидрата окиси натрия с 200 г льда и 200 мл хлористого метилена, предварительно охлажденную до температуры примерно -10 С, поддержи0 вая температуру ниже )6 С. В конце операции резкого прекращения реакции для поддержания рН смеси 10,5 добавляют дополнительное количество

50Х-ного гидрата окиси натрия.

При перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч и рН 10,5

45 добавляют дополнительно 100 мл хлористого метилена. Величину рН далее доводят до 7 и реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Смесь концентрируют в ва50 кууме примерно до половины первоначального объема, добавляют 100 мл хлористого метилена и с охлаждением с помощью бани со льдом рН доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты. Происходит разделе55 ние смеси на слои, после чего органическую фазу подвергают последовательной экстракционной обработке

4 тремя порциями по 150 мл водной фазы с рН 1,5 (0,5 М раствор первичного кислого фосфата калия, величину рН которого доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты ).

Водная фаза удерживает весь межфазный слой. Каждую водную фазу подвер" гают повторной экстракцианной обработке четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена.

Две последние водные фазы подвергают экстракционной обработке двумя дополнительными порциями по 100 мл хлористого метилена. Все четыре водные фазы объединяют и рН доводят до

l0,5 добавлением 50Х-ного гидрата окиси натрия. Для поддержания комнатной температуры раствора используют лед. Затем добавляют 100 мл хлористого метилена и фазы разделяют. Органическую фазу подвергают экстракционной обработке двумя порциями по 130 мл фосфатного буфера с рН 6,2 (0,5 М). Водные фазы, одна из которых с рН 10,5 и две с.рН 6,2, подвергают повторной экстракционнои обработке четырьмя п-ð.öèÿì;: по 50 мл хлористого метилена. Органические материалы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением маслоподобного продукта. Остаточный хлористый метилен удаляют посредством двух этилацетатных азеотропов. Маслоподобный продукт растворяют в 157 мл этилацетата и 45 мл абсолютированного этанольного сольвата.

Клиндамицингидрохлоридэтанольный сольват получают внесением затравки в раствор с использованием клиндамицингидрохлоридэтанолсольвата, одновременно с этим доводят рН до 1,01,5 добавлением концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение

1 ч, а затем при 0 С в течение 45 мин шлам отфильтровывают и промывают этанолацетатом. После сушки фильтровального пирога в вакууме в течение 1 ч выделяют 26,6 г (выход

66,5 ) клиндамицингидром ридэтанольного сольвата. Клиндамицин1 ". рохлоргидрат отделяют от этанольногi ".ольвата известными средствами.

Пример 3. В высушенную в печи круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в токе азота загружают 12,5 мл (1,5 об.хлористого

1405705 тионила7 хлористого метилена и

8,25 мл (113 ммоль) хлористого тионила. Раствор охлаждают на ледяной бане и посредством устройства для добавле5 ния твердого материала в течение 25 мин добавляют 1 0 r (22,6 ммоль, с 0,974 % воды, что определяют титрованием по методу Карла Фишера) линкомицина гидрохлорида. Образовавшую- 10 ся бледно-розовую смесь перемешивают при О С до тех. пор, пока она не о становится гомогенной (15 мин), затем добавляют 4,8 г (113 ммоль) хлорида лития, высушенного в течение 7 ч при

130 С и остаточном давлении 2 мм рт. ст. С охлаждением смесью льда с ацетоном постепенно добавляют 17,6 мл (226 ммоль) N,N-диметилформамида, поддерживая температуру ниже 5 С. Ох- 20 лаждающую баню далее удаляют и выдерживают смесь в вакууме. В течение, 20 мин реакционная смесь переходит в гелеобразное состояние. С целью упростить перемешивание добавляют 10 мл 25 диметилформамида. По истечении 4,25 ч реакция завершается, как это определяют тонкослойным хроматографическим анализом, после чего добавляют 40 мл хлориСтого метилена и реакционную смесь охлаждают до температуры около

О С. Реакцию резко прекращают введением реакционной смеси посредством канюли в смесь 27,2 г 50%-ного гидрата окиси натрия со 1 00 r льда,,ох-, лажденную до температуры приблизительно -10 С, поддерживая температуру

:ниже 20 С. В конце операции резкого прекращения реакции для поддержания рН выше ll используют дополнительное количество 50%-ного гидрата окиси натрия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре и рН 10-11 величину рН доводят до 7 добавлением концентрированной соляной кислоты и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Величину рН доводят до 10 добавлением 50%-ного гидрата окиси натрия, и происходит разделение на слои. Органическую фазу под- 50 вергают экстракционной обработке че тырьмя порциями по 75 мл водной фазы с рН 1,5 (0,5 М первичный кислый фосфат калия, рН которого доводят до

1,5 добавлением концентрированной

55 соляной кислоты}. Водную фазу с рН

l0 подвергают повторной последовательной обработке четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена, пропуская каждую промывную жидкость последовательно через четыре фазы с рН 1,5. Водные фазы объединяют и рН доводят до 10,5 добавлением 50%— ного .гидрата окиси натрия. Затем добавляют 100 мл хлористого метилена и разделяют образовавшиеся слои.

Органическую фазу подвергают псследовательной экстракционной обра ботке двумя порциями по 75 мл фосфатного буфера с рН 6,2 0,1 (0,5-молярный буфер ). Одну водную фазу с рН

10,5 и две фазы с рН 6,2 подвергают повторной экстракционной обработке четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена. Органические материалы сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением маслоподобного ос-. татка, Остаточный хлористый метилен удаляют посредством двух этилацетатных азеотропов. Остаточный маслоподобный продукт растворяют в 25 мл этилацетата и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин с 0,5 r активированногс угля (сорт

DARC0G — 60). После фильтрования через целит 545 фильтрат выпаривают досуха. Остаточный маслоподобный материал растворяют в 45 мл этилацетата и 12,9 мл абсолютированного этанола.

Клиндамицингидрохлоридэтанольный сольват получают введением в этот раствор в качестве затравки клиндами— цингидрохлоридэтанольного сольвата, одновременно доводя рН до 1,0-1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при температуре 0 С в течение

30 мин шлам отфильтровывают и промывают при комнатной температуре этилацетатом. После сушки в течение 1,5 ч в вакууме получают 8,25 г продукта, что соответствует 72%-ному выходу клиндамицингидрохлоридэтанольного сольвата, Пример 4 ° К смеси 1,5 мл хлористого тионила в 24 мл хлористого метилена при перемешивании при

0 С по порциям прибавляют 20 г линкомицина гидрохлорида, а затем 0,2 r

3-трет-бутил-4-окси-5-метил-фенилсульфида и 3 мл хлористого метилена., Смесь нагревают до 20 С в течение о

15 мин, а затем охлаждают до 0 С, ! после чего последовательно прибавляют 40 мл диметилформамида и 6,3 мл триэтиламина.Смесь выдерживают в ва05705

7 14 кууме, а затем ей дают прореагировать в течение 6 ч при 20 С. К смеси прибавляют 80 мл хлористого метилена, ! после чего реакцию резко прекращают введением реакционной смеси в смесь

17 r гидроокиси натрия со 117 r льда, поддерживая температуру менее 15 С.

После нагревания в течение 45 мин до

37-41 С выделяют свободное основание клиндамицина путем экстрагирования в хлористый метилен. По описанному способу его превращают в соответствующий гидрсхлоридэтанольный сольват.

По данным тонкослойного хроматографического анализа выделенный продукт (выход 13,14 r) аналогичен аутентичному материалу (аналтек-пластины силикагеля, проявляемые в смеси гидроокиси аммония, метанола и хлористого метилена в соотношении 1:9:90„ R< =

0,50).

Пример 5. К раствору 9,82 г линкомицина гидрохлорида в 50 мл диметилформамида при перемешивании при

0 С по каплям прибавляют 21;4 мл тионилхлорида. После нагревания в течение 1 ч при 20 С к смеси прибавляют

150 мл метанола, поддерживая температуру на уровне 0 С. Затем смесь опять нагревают в течение 1 ч при 20 С и о еще раз охлаждают до 0 С, после чего о реакцию резко прекращают введением реакционной смеси в смесь 35 г r po— ойиси натрия со 185 мл воды и 200 мл хлористого метилена, поддерживая температуру ниже 20 С. Добавлением доо полнительного количества водного ра": створа гидроокиси натрия рН доводят до значения более 6,5. При рН 7 растворители выпаривают в вакууме, а свободное основание клиндамицина выделяют путем экстракции в хлористый метилену., Затем по описанным способам его превращают в соответствующий гидрохлоридэтанольный сольват (выход 7,86 г) и последовательно в соответствующий гидрат гидрохлорида (выход 6,23 r). По данным тонкослойного хроматографического анализа выделенный гидрат клиндамицингидрохлорида аналогичен аутентичным стандартным материалам.(аналтек-пластины силикагеля, проявляемые в смеси гидроокиси аммония, метанола и хлористого метилена в соотношении 1:9:90;

R 0,50).

Пример 6. Раствор 8,44 r линкомицина гидрохлорида в 12 мл су5 !

45 хого диметилформамида при сильном перемешивании при 50 С в атмосфере азоо та, обрабатывают 8,3 мл хлористого тионила, прибавляемого по каплям в течение !5 мин. Смесь охлаждают в ледяной бане с целью поддержания температуры 50-60 С. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при 50 С, а затем резко охлаждают до 15 С. По каплям добавляют 20 мл метанола, охлаждая смесь с целью поддержания температуры менее 20 С. По окончании дсбавки смесь охлаждают до 0 С, после о чего ее вводят в смесь 19,4 r гидро" окиси натрчя в 120 r льда с водой, поддерживая температуру ниже 0 С.

Добавляют 25 мл хлористого метилена. а добавлением 6-молярного раствора соляной кислоты рН доводят до II.

Смесь перемешивают в течение недели, после чего ее подвергают экстракционной обработке тремя порциями по 30 мл хлористого метилена с рН 6,2. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, а органические материалы выпаривают с получением маслообраэчого остатка, который обесцвечинают с помощью 1 г активированного угля {Вагсо

6-60), растворенного в 50 мл этилацетата. После фильтрования на целите 845 и выпаривания в вакууме остаток кристаллизуют из смеси 38 мл этилацетата и 11 мл этанола путем добавления соляной кислоты согласно описанному способу, По данным тонкослойного хроматографического анализа выделенный продукт (выход 4,64 г, 487 ) соответствует аутентичному клиндамицингидрохлориду (аналтек-пластины силикагеля, проявляемые в смеси гидроокиси аммония, метанола и хлористого метилена в соотношении l:9:

:90; R *= 0,50).

Таким образом, способ позволяет проводить процесс в мягких условиях.

Формула изобретения

1. Способ получения 7-хлор-деоксилинкомицина в виде его гидрохлорида путем хлорирования линкомицина гидро.хлорида тионилхлоридом в среде органического растворителя, о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью уменьшения энергоемкости процесса, линкомицина гидрохлорид обрабатывабт 3,5-13 эквивалентами тионилхлори! 4057 да, а в качестве органического раст-, ворителя используют N,N-диметилфоро мамид и процесс ведут при 0-50 С.

Составитель И.Федосеева

Редактор В.Петраш Техред Л.Сердюкова Корректор И.Муска

1.

Заказ 31)2/57 Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что добавление И, Н-диметилформамида в реакционную смесь производят после добавления

05 0 тионилхлорида к линкомицина гидрохлориду.

3 ° Способ по п.l, о т л и ч а ю= шийся тем, что добавление хлористого тионила в реакционную смесь производят после добавления N N-диметилформамида.к линкомицина гидрохлориду.