Способ получения замещенных хиназолиндионов

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PKCflYS JNH

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ(ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 3957 506/23-04 (22) 23.09,85 (31) 653620 (32) 24.09.84 (33) 11S (46) 07.07.88. Бюл. У 25 (71) Орто Фармасьютикал Корпорейшн (Us) (72) Стенли С.Белл, Дональд В.Комбэ, Роберт Фалотико, Альфонсо Дж, Тобиа и Виктор Т.Бандурко (US) (53) 547.856.1(088.8) (56 1 Гетероциклические соединения,/

Под ред. P. Эльдерфилда. — М.: ИЛ, 1956, т, 6, с, 279. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ1ЦЕННЬХ

ХИНАЗОЛИНДИОНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения замешенных хиназолиндионов (ХД) обшей формулы

C(0R P - С (OR,) - СН = CRg — С

-С (О) — C (NH) — С (О) - Н, где К низший алкил; К вЂ” Н или гало„„SU „„1409129 (51)4 С 07 Р 239/96 // А 61 К 31/505 ген, проявляющих кардиотоническую активность, которые могут быть использованы в медицине. Цель — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ,ав Ы" 22 ": зал ь де гида фо рмулы С (OR, ) С (OR,)

- CH CR1 C (NO) С-C (0) Н, где R и

R 1 имеют указанные значения, которое окисляют, например, КМпО < до производного 6-нитробензойной кислоты. Затем нитрогруппу каталитически восстанавливают в аминогруппу и далее обрабатывают цианатом щелочного металла, предпочтительно с цианатом калия. Испытания показывают, что ХД обладает высокой кардиотонической активностью, т.е. при общей дозе

0,875 — 1,875 мг/кг снижают средйее артериальное давление на 9-14Х повышают частоту сердцебиения на 5-24Х силу сокращения миокарда на 28-148Х, а также позволяют изменить величину давления со временем на 21-65Х, 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1409 1: 9

Изобретение относится к способу получения новых замешенных хиназолиндионов общей формулы

Bf0

О я Н

10 где R — низший алкил;

R - водород или галоген, 2 проявляющих кардиотоническую активность, которые могут найти применение в медицине °

Целью изобретения является получение замешенных хинаэолиндионов, обладающих кардиотонической активностью и по комплексу свойств, оказывающих влияние на сердечную деятель- 20 ность, не имеюших аналогов в ряду хинаэолиндионов.

Пример I, 2,3-Диметоксинитробензойная кислота.

К 2,3-диметокси-б-нитробензальдегиду (331 г)добавляют ацетон (2,5 л) в 12-литровой колбе. Добавляют насыщенный раствор (приблизительно 6065 г/л) перманганата калия до тех пор, пока тонкослойная хроматография 30 не показывает отсутствие исходного материала. Для этого требуется принерно 7 л перманганата, Реакционную сиесь фильтруют с целью удаления

ИпО и промывают 2,5 н. КОН и ацетоном (по 2 л каждого), Соединенные фильтраты выпаривают досуха и подкисляют концентрированной НС1. Осажденное твердое вешество отфильтровывают, промывают водой (250 мл) и 40 сушат. Твердое вещество растворяют в 2 л ацетона, обрабатывают Мц$0 и древесным углем, выпаривают до 500 мл и охлаждают до 5 С. Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают аце- 45 тоном и гексаном, сушат и получают целевой продукт (234 г, 65,77)> т. пл. 187"189 С.

Пример 2. 2-Амино-5 6-диметоксибензойная кислота.

Суспензию 2,3-диметокси-б-нитробенэойной кислоты (5 r, 22 моль) в

Et0H (200 мл) подвергают обработке

Pd/С (5X, 0,5 г) и смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении 45ря1 (3,15 кг/см ) в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и растворитель удаляют иэ фильтрата. Получают полутвердый осадок беловатого цвета. После кристаллизации из изопроланола получают целевой продукт

3,8 г (86,7X), т, пл. 71-72 С.

Пример 3, 5 6-Диметокси-2,4 (IH, ЗН)-дион.

2-Амино-5,6-диметоксибензойную кислоту (10 5 г,53>2 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (100 мл), в раствор постепенно добавляют цианат калия (10,8 r

133Ä0 ммоль) в 120 мл Н О и перемешивают 2 ч при 60 С. Охлаждают реако ционную смесь до 20 С и вводят гранулы гидрата окиси натрия (78,2 г

)96 моль) при поддержании температуры ниже 60 С. Реакционную смесь наг- ревают при 90 С в течение 45 мин.

После охлаждения в ледяной бане выпавшую в осадок натриевую соль отфильтровывают, снова суспендируют в Н О (120 мл), подкисляют (до рН З) концентрированной НС1, охлаждают и фильтруют, получают сырой продукт.

После перемешивания с растиранием в теплом изопропаноле получают белое твердое вещество (60,87) с т. пл.

266=268 С.

Пример 4. 5,6-Диметокси-8хлорхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион.

Суспензию 5,6-диметоксихиназолин2,4(1Н,ЗН)-диона (4,0 г, 18 ммоль) в СНС1 (IООО мл) подвергают обработ3 ке N-хлорсукцинимидом (4, 6 г, 34,4 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 18 ч. Образуется светло-коричневый раствор, который охлаждают и промывают 10Х-ным водным раствором тиосульфата натрия.

Органическую фракцию сушат над безводным MgSO q, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получается коричневое твердое вещество. После перемешинания с растиранием в изопропаноле с последуюшей обработкой теплым метанолом получается продукт в виде светло-коричневого твердого вешества: 2,4 r (52,2X), т ° пл. 282284ОС. Используя N-бромсукцинимид по" лучают 5,6-диметокси-8-бромхинаэолин"2,4(1Н, ЗН)-дион с выходом 76,3Х, т. пл. 264-266 С.

В дальнейших примерах описывается получение исходных соединений, исходя из О-ванилина.

Пример 5. 2-Бенэолсульфонилокси-3-метоксибензальдегид.

В раствор NaOH (166 г, 4 15 моль) н 2 л воды Bl\o(ят О-BBHHJIHH (350 r, 2 3 моль). В суспензию добавляют бенэолсульфонилхлорид (485 г, 2,74 моль) при 20-25ОС н течение

1 ч. Образующийся твердый продукт отфильтровывают, проМывают 2 л воды и сиона растворяют в CH Cl . Раствор

cymar Haa MgSO4 и sbtrIapHRanT до о6раэонания суспенэии. Твердый продукт отфильтровывают, фильтрат дополнительно выпаривают и отфильтровывают.

Твердое вещество промывают МеОН и сушат в вакууме, получают целевой продукт (511 r, 81,4X), т. пл. 120122 С (МеОН).

Пример 6. 2-Бенэолсульфонилокси-3-метокси-6-нитробенэальдегид ° 20

2-Бенэолсульфонил-3-метоксибенэальдегид (250 г, 0,85 моль) вносят в 90X HNO> (2250 мл) с перемешинанием при -2 C в течение 10 мин, перемешивают в течение 5 мин и выливают в 80 кг измельченного льда. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, Твердое вещество и фильтрат экстрагируют СН С 1 ° экстракты промывают водным раствором З0

КiСОэ, cymaT над MgSO< H выпаривают с добавлением 1 еОН, который вытесняют СН С1 до 400 мл, охлаждают, фильтруют и твердое вещество промывают

МеОН и сушат в вакууме, получают аль- 35 дегид (188 г, 65X) т. пл. 152-155 С.

Спектр ЯМР CDC1 (тетраметилсилан): д. 3,73 (с. 3Н, ОСН ); д. 7

1-8,20 (м., 9Н, ArH, 10,!3) (с. 1Н, Пример 7. 2-Окси-3-метокси6-нитробенэальдегид.

2-Бензолсульфонилокси-3-метокси6-нитробенэальдегид (115 г, 0,39 моль) . растворяют н 6 л МеОН и нагревают с 45 обратным холодильником при одновременном добавлении раствора КОН (68 r, 1 моль) в 145 мл Н О. Полученную густую суспенэию охлаждают до 30 С и ,отфильтровывают. Твердое вещество 50 суспендируют в 1,5 л воды и подкисляют концентрированной НС1 (150 мл).

Суспензию экстрагируют СН С1, экстракты сушат, над MgSO< и выпаривают.

Твердое вещество растворяют с МеОН (1,2 л) и выпаривают до 500 мл. Кристаллы фильтруют и промывают МеОН, получают целевой продукт (20 r) т. Пл. 100-101 С.

Спектр ИК (KBr): 6,08 мк СНО.

Спек тр ЯМР, CDC1> (тетраметилсилан): 4,00 (с. 3Н, ОСН ); 7,03, 7,72 (каждый д. J 9, каждйй 1Н, 4,5H);

l0,48 (с. 1Н, ОН); 12,45 (с. 1Н, СНО) .

Пример 8. Калиевая соль 2окси-3-метокси-нитробензальдегида, Соединение иэ примера 6 (200 г) диспергируют н метаноле (8 л) и нагревают до 60 С, В эту смесь добавляют раствор КОН (127 r) в воде (270 мл) н течение 30-60 мин. Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают

О до 25-30 С, фильтруют и твердое вещество промывают МеОН (I л) . Полученное оранжевое твердое вещество сушат в вакуумной печи, получают целеной продукт (132 r, 95X) .

Пример 9. 2,3-Диметокси-6нитробенэальдегид.

Калиевую соль иэ примера 8 (396 г) суспендируют н диметилформамиде (8 л) и эту суспензию вносят н однолитровую колбу, содержащую 800 r карбоната натрия, Вносят диметилсульфонат (420 мл) в виде отдельных порций при 60 С в течение 1 ч и реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение ночи. К,СО 3 промывают ацетоном промывки вносят в остаток от дистилляции и растворитель снова удаляют в вакууме.

Высушенный остаток обрабатывают водой (l л) и экстрагируют CH С1

Экстракты сушат, выпаривают и продукт кристаллиэуют из метанола, получают продукт (335 r, 94X) с т.пл ° 10911!ОС.

Кардиотоническая активность изучалась на анестеэированиых собаках.

Взрослых собак дворняжек анестезировали пентабарбиталом натрия (45 мг/кг; путем внутрибрюшной инъекции) и делали им искусственное дыхание. Измеряли их артериальное давление через бедренную артерию и пульсовое колебание давление испольэовали для перевода кардиотахометра на частоту сердцебиения (HR). Определяли давление левого желудочка с помощью катетера Миллера и по величине этого давления определяли

dP/6Т д„ ° Осуществляли правую таракотомию и определяли минутный объем сердца (CO) путем измерения восходящего аортного кровотока посредством!

409!29

0R1 электромагнитного датчика для измерения расхода в потоке. Измеряли силу миокардного сокрашения (СР) посредством тензодатчика Вальтона Броуда вшито5 го в правый желудочек. Регистрировали также отведение II в электрокардиограмме ° Вводили стандартную дозу допамина с целью определения миокардной реактивности. Соединения вво- !и дили путем внутривенного вливания, и вызванные введенной дозой эффекты испытываемого соединения на среднее артериальное давление (МАР), частоту сердцебиения (HR), (dP/dTðд„ )ф силу !5 сокращения миокарда (CF) и СО были выражены как процент изменения по сравнению с контрольной предварительной обработкой.

Данные биологической активности 20 (в процентах от контроля) приведены в таблице.

Таким образом, предлагаемые соединения, обладающие высокой кардиотонической активностью и по комплек- 26 су свойств не имеющие аналогов в ряду хинаэолин-дионов, могут найти;применение в медицине.

С О н

N02

R10

С О OH

002

Ri0

С00Н

Формула изобретения

1ЧН 2

0Hi 0 где В.! и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с цианатом щелочного металла.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а— ю щ и Й с я тем, что окисляющий агент представляет собой,перманганат

40 калия.

3. Способ по п. 1, о т л и ч аю ш и и с я тем, что цианат щелочного металла представляет собой цианат калия.

l6 6! 89

2 1,75

4 0,875

2 0,875

1 1,875

СН С1 -14 24

65 148

СН Br -10 10

21 84

СН Cl 4 5

22 28

П р и м е ч а н и е. dp/dt — степень изменения давления со временем.

1. Способ получения замешенных хинаэолиндионов общей формулы в, Н где R - низший алкил;

R - водород или галоген, отличающийся тем, что производное 6-нитробенэальдегида общей формулы где R< и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с окисляюшим агентом, образовавшееся производное 6-нитробенэойной кислоты общей формулы где К„и К имеют указанные значения, подвергают каталитическому восстановлению водородом, полученное производное 6-аминобензойной кислоты обшей формулы