Способ получения производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК,
С(о) Аа К 1 -С(010Н
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3765004/23-04 (22) 13.07,84 (31) 513545 (32) 14.07,83 (33) US (4б) 07.07,88. Бюл. У 25 (71) Синтекс (N.С.А) Инк. (US) (72) Джеймс Патрик Данн (US) (53) 547.738.07(088.8) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. — М,, 1954, т, 2, с. 131. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АРОИЛБЕНЗОФУРАН-(ТИОФЕНИЛ)УКСУСНОЙ
ИЛИ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СЛОЖHbK ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается кислородоили сероорганических веществ, в частности получения аронлбензофуран(тиофенил)уксусной или пропионовой кислоты общей ф-лы
„.SU „„1409130 А 3 (51) 4 С 07 D 307/78, 333/52//
// A 61 К 31/34, 31/38 где Ar " фенил, не- или замещенный низшими алкоксилом, тиоалкилом, алкилсульфонилом или галогеном; Х кислород или сера; R — Н или СН, или их сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для лечения боли, воспаления и лихорадки ° Цель создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Их синтез ведут дегидрогениэацией соответствующего производного .2,3-дигидробенэофуран-5-ил-уксусной или пропионовой кислоты с помощью н-бромсукцинимида или 2,3-дихлор-5, б-дициано-l,4-бензохинона в галоидированном углеводороде или диоксане при кипячении. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли или эфира. Новые вещества относятся к среднетоксичным веществам, и они проявляют анальгетическое и противовоспалительное действие. 2 табл.
1409130
Из(бретение относи гся к способу получения новых производных ароилбензофуран(тиофенил) уксусной или пропионовой кислоты обшей формулы
СООН
10 где Ar - неэамещенный или замешенный низшим алкоксилом, низшим тиоалкилом, низшим алкилсульфинилом, низшим ал- 15 кнлсульфонилом или галогеном фенил;
Х вЂ” кислород или сера;
R — в одо род или ме тил, или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы для лечения боли, воспаления и лихорадки.
Пель изобретения — получение новых соединений обшей формулы (T), которые проявляют свойства, не присущие их структурным аналогам.
Пример 1. Этиловый эфир
7-(4-метилтиобенэоил-2,3-дигидробенэофуран-5-ил)уксусной кислоты.
К раствору этилового эфира 2,3дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты (10, 0 г) в дихлорметане (l 20 мл) 35 и 4-метилтиобензоилхлориде (9,0 г) прибавляют 12 мл четыреххлористого олова ° Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 3 ч, охлаждают и прибавляют в воду, 40
Водный раствор экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, вып ривают и получают целевой продукт, т. пл. 64-66 (;, 8,6 r. 45
Аналогичным образом, но с использованием соответствующего ароилхлорида вместо 4-метилтиобензоилхлорида можно получить соответствующие 750 ароилзамещенные 2,3-дигидробензофурановые и 2,3-дигидробензотиофеиовые аналоги этилового эфира 7-(4-метилтиобенэоил-2,3-дигидробенэофуран5-ил)уксусной кислоты либо алкоксильные или алкильные 6-замешенные бенэофураны.
Пример 2. Этиловый эфир
d,1-2-(7"(4-метилтиобенэоил) -2,3лиг идробенэофуран-5-ил пропионовой кислоты, К раствору изопропилциклогексиламина (4,15 мл) в сухом тетрагидрофуране при О С прибавляют н-бутиллитий (16,6 мл 1,6 M раствора). Через
30 мин этот раствор охлаждают до о
-78 С и прибавляют к раствору этилового эфира 7- (4-метилтиобензоил) -2, 3-дигидро6 е н зофу ран-5-ил ук с ус ной кислоты (9, О r) в тетрагидрофуране (1 00 мл) при -78 С. Через 30 мин в этот раствор прибавляют 4, О мл иодметана, поддерживая температуру -78 С ° о
Еще через 30 мин раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в смесь воды и этилацетата и экстрагируют этилацетатом.
Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, хроматографируют, выпаривают и получают целевое соединение ниде масла, выход 72Х.
Согласно такой же методике другие ацетатные соединения, полученные rro примеру 1, преврашают в соответствующие пропионаты.
Пример 3. 7 †(4-Метилтиобензоил)-2,3-дигидробензофуран-5-илуксусная кислота.
Раствор этилового эфира 7-(4-метилтиобензоил)-2,3-дигидробензофуран5-илуксусной кислоты (10,0 r) 50 мл метанола, 200 мл воды и 4 r гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно
2 ч. Реакционную смесь охлаждают и промывают диэтиловым эфиром. Промытый эфиром водный остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом.
Объединенные органические экстракты промывают водой, выпаривают и получают остаток, который перекристаллиэовынают иэ смеси ацетон/гексан и получают 7-(4-метилтиобензоил)-2,3дигидробензофуран-5-нлуксусную кислоту, т. пл. 150-152 С. Выход 94Х.
По аналогичной методике, но с использованием другого соединения вместо этилового эфира 7-(4-метилтиобенэоил)"2,3-дигидробенэофуран-5-илуксусной кислоты любое из 2,3-дигидросоецинений, полученных по примерам 1 и 2,,можно превратить в свободную кислоту:! б00!
7-бензоил-2, 3-дигидробензофуран5-илуксусная кислота, т. пл. 148150оС;
7-(4-хлорбензоил)-2,3-дпгидробенэофуран-5-илуксусная кислота, т. пл. 170-17!о С;
7-(2,6-дифторбензоил)-2,3-лигицробенэофуран-5-илуксусная кислота, т. пл. 161 †1 С; о
7- (тиофен-2-илкарбонил) -2, 3-дигидробензофуран-5-илуксусная кислота о, Ф т. пл. 111 †1 С;
7-бензоил-2,3-дигидробензотиофен5-илуксусная кислота, т. пл. 167169 С.
7-(4-хлорбензоил) -2,3-дигидробенэотиофен-5-илунсусная кислота, т, пл. 137-138 С.
Пример 4.(7-(4-1 !етилтиобен- 20 зоил)бензофуран-5-ил)уксусная киспота.
А. 1,0 г 7-(4-м-.тилтиобензоил)-2, 3-дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты нагревают при кипении с обратным25 холодильником в 100 мл четыреххлористого углерода, содержашего 0,54 r и-бромсукцинимида и каталитическое количество перекиси бенэоила. После выдерживания реакционной смеси в те- 3р чение примерно 2 ч ее охлаждают и экстрагируют разбавленным водным раствором карбоната натрия. Водный экстракт подкисляют соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, сушат и
35 отгоняют растворитель, получая остаток, который кристаллизуют из смеси ацетона и гексана, получая в результате 7-(4-метилтиобензоил)бензофуран-5-илуксусную кислоту, име»шую т. пл. 151-153 С. Выход 557,.
Б. 1,0 г 7-(4-метилбензоил)-2,3дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты растворяют в 20 мл диоксана. К раствору добавляют 1,2 г 2,3-дихлор- 45
5,6-дициано-1,4-бензохинона (ДДХ) и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение l ч.
Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, 5"после чего сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель досуха, Йстаток пропускают через колонку с силикагелем, используя для элюирования смесь этилацетата и гексана, получают в результате этил (7-(4-ме55 тилбензоил) бензофуран-5-ил)ацетат.
Указанный ацетат гидролизуют согласно описанному в примере 3 способу, 130
4 получая (7- (4-м тилбензоил) бсн ««Ьyран5-ил 1-уксусную кислоту с со< тветствуюшей температурой плавления. Данный
c:погоб является предпочтительным в том случае, когда исходный продукт (2,3-дигидросоединение) содержит алкильную группу.
При использовании любого из двух списанных 110cобов, но при замене (7 †(4-метилтиобензоил)бензофуран-5— ил )уксусной кислоты на соединения, полученные согласно примеру 3, или при замене (7 †(4-метилбензоил) бензофуран-5-ил |уксусной кислоты на соответс гвуюшие 2,3-дигидропроизводные согласно примерам 1 и 2 могут быть получены следуюшие соединения:
7-бензоилбензофуран-5-илуксусная кислота, т. пл. 147-150 С;
7-(4-метоксибензоил)бензофуран-5илуксусная кислота, т. пл. 154-155 (. ;
7 †(4-хлорбензоил)-бензофуран-5илуксусная кислота, т ° пл. 159-160 С.
7-(2,6-дифторбенэоил)бензофуран5-илуксусная кислота, т. пл. 135137оС
7-(4-метилсульфинилбензоил)бензофуран-5-илуксусная кислота, т. пл.
145-146 С;
d,1-2-(7-бензоилбензофуран-5-ил) пропионовая кислота, т, пл. 114116 С;
d,1-2-(7-(4-метоксибензоил) бензофуран-5-ил)пропионовая кислота о
t т, пл. 185-193 С;
d,1-2-(7- (4-метилтиобензоил) бензофуран-5-ил) пропионовая кислота, т. пл. 132-134 С;
d,1-2-(7-(4-хлорбензоил)бензофуран-5-ил )пропионовая кислота, т. пл .
165 С (разложение);
d,1-2-(7-(4-м тилсульфонилбензоил) бензофуран-5-ил )прапионовая кислота, т. пл. 149-! 51 С;
7 — (4-хлорбензоил) бензотиофен-5о, илуксусная кислота, т. пл. 168- 70 С.
Пример 5. 7 — (4 Метилтиобензоил) бенэофуран-5-илацетилхлорид.
Раствор 10 г 7 — (4-метилтиобензоил) бензофуран-5-илуксусная кислота, 100 мл дихлорметана, 10,0 мл хлористого тионила и 0,2 мл диметилформамида перемешивают при комнатной те..пературе в течение 6 ч. Растворитель затем отгоняют, получая остаток, содержа1 ий целевое соединение, т. пл .
118-123 С. Выход 953.!
409!30 6
Проводя операции аналогичным образом, все кислоты согласно примерам 3 и 4 переводят в соответствующие им хлорангидриды.
Пример 6. 2,2-Диметип-I 3диоксолан-4-илметип(7 †(4-метилтиобенэоил)бензофуран-5-ил 1ацетат.
Раствор 7-(4-метилтиобензоип) бенэофуран -5-илацетилхлорида, 75 мл тетрагидрофурана, 8,0 мп 2,2-диметип1,3-диоксолан-4-метанола и 8,0 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут. Затем реакционную смесь выливают в смесь эфира с водой и экстрагируют эфиром, который промывают шестью порциями воды. Эфирную фазу сушат и отгоняют растворитель, после чего остаток разделяют на силикагеле. Получают целевое соединение, т. пл. 88-90 (:. Выход 78Х.
Все производные ацетил- или пропионилхлорида, полученные согласно примеру 6, могут быть переведены в 2,2диметил-1,3-диоксолан-4-илметиловый эфир. Аналогичным образом, при замене 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола на другие 2,2-ди(низший алкил)3-диоксолан-4-илметанольные произt
30 водные могут быть получены другие соединения.
Пример 7. 2,3-Дигидроксипропан-1-ил(7 †(4-метилтиобензоил) бенэофуран- 5-ил ацетат.
К рас твору 1, 5 r 2, 2-диме тип- I, 3диоксЬлан-4-илметил-7- (4-ме тилтиобенэоил) бенэофуран-5-илацетата в 30 мл ацетона добавляют 10 мл 107.-ной соляной кислоты и перемешивают при ком40 натной температуре в течение 12 ч.
Этот раствор затем добавляют к раствору эфира в воде, экстрагируют эфиром, промывают шесть раэ водой, сушат и отгоняют растворитель, после
45 чего в результате хроматографирования на силикагеле получают целевое соединение, т. пл. 88-90 С. Выход
937..
Проводя операции аналогичным образом, но прн замене укаэанного соединения на 2,2-дналкил-1, 3-дноксолан-4-илметильное производное согласно примеру 6 получают 2,3-дигидроксипропан-1-иловые эфиры.
Пример 8, 7-(4-Хлорбензоил)бензофуран-5-илацетат натрия.
К раствору 250 мг 7-(4-хлорбензоил)бензофуран-5-илуксусной кислоты в 5 мп метанола добавпян т 1 моль-зкв гидрата окиси натрия в ниде О, 1 н. раствора. Затем растворитель отгоняют досуха, а остаток извлекают 2 мл метанола, после чего осаждают эфиром, получая н результате 7 — (4-хлорбензоил) бензофуран-5-илацетат натрия. Выход 897..
Аналогичным способом получают другие соли, например соли аммония и калия 7- (4-хпорбен зоил) бензофуран-5ипуксусной кислоты, в результате замены гидрата окиси натрия на гидрат окиси аммония или гидрат окиси калия.
Аналогичным способом другие производные уксусной и пропиононой кислот, полученные согласно примерам
3 и 4 могут быть переведены в соответствующие соли натрия, калия и аммония.
7-(4-метиптиобенэоил)бензофурано
5-илацетат натрия, т. пл. 130 С (как и тригидрат);
7-(4-метилтиобензоил)бензофурано
5-ипацетат калия, т. пп. 148-151 С.
Пример 9. 7-Бенэоилбензофуран-5-илацетат кальция.
К раствору 200 мг 7-бензоилбензофуран-5-илуксусной кислоты в 5 мл метанола добавляют I моль-зкв гидрата окиси калия в виде 0,1 и. раствора, получая при этом раствор, содержащий 7-бензоилбензофуран-5-ипацетат калия, Раствор 60 м карбоната кальция, растворенного в минимальном количестве 1 н. солянои кислоты, необходимой для образования раствора карбоната кальция, эабуферивают
150 мг твердого хлористого аммония, после чего добавляют 5 мл воды. Полученный таким способом забуференный раствор, содержащий кальций, добав— ляют затем к раствору 7-бензоипбензофуран-5-илацетата калия, образующийся осадок собирают в результате фильтрования, промывают водой и сушат на воздухе, получал в результате
7-бензоилбенэофуран-5-илацетат кальция. Выход 967. °
Аналогично в ре3ультате замены
7-бензоилбензофуран-5-илуксусной кислоты на другие карбоновые кислоты согласно примерам 3 и 4 получают соответствующие соли кальция:
7-(4-метилтиобенэоил) бензофуран5-илацетат кальция, т ° пл. 148 С о . (разложение) .
1 O»10 их по отдельности °
Увеличение размера лапки рассчитывается по следующей формуле:
1 вес левой лапки лапки
Вес правой лапки
I вес правои
Та блица 125
СООН
Противов ос палиAr тельная
35 активность (фенилбутазон — 1) Таблица2
О
Н
СООН
Фенил
1,5
4-СН S-Фенил
4-С1-Фенил
0,5
4-CH S -Фенил
4-С 1-Фе н ил
1,5
Фенил
0 Н
0 СН5
Отборочные испытания для изучения противовоспалительной активности.
Противовоспалительная активность при пероральном способе введения определяется с использованием теста на воспаление лапок крыс, вызываемое каррагинином, согласно способу
Винтера.
Материалы и методика.
Для теста используют самок крыс весом 80-90 г. Испытуемые продукты
Чем меньше процентное увеличение размера лапки, тем меньше степень воспалительного поражения и вьппе противовоспалительная активность испытуемого соединения.
Предлагаемые соединения обладают противовоспалительной активностью при данном испытании, что следует иэ табл. 1.
0 Н
О Н
0 Н
0
S Н
Отборочные испытания на обезболивающую (анальгетическую) активность.
Обезболивающую активность при пероральном спосвбе введения опреплодя н перора п,но в fit> çëõ в воды. Через 1 час в пран ю злднн>ю лапку делается инъекция 0, 05 ьл
17-ного раствора карригинина (в О, 91-ном NaC1) . Указанная и п,< ь доя выэьпзает воспалительный проце сс я лапке. Спустя 4 ч крыс убивают, v валяют обе задние лапки и взвешивают деляют на основании обезболиванппего воздействия (снятия болевой реакции) на мышах согласно способу Хендерпк т» и Форсайта, Материалы и методика.
Испытуемые продукты вводят перорально в воде как носителе мь шамсамцам породы "Суисс-Уэбстер", имен— щим вес 18-20 r. Спустя 20 мин им вводят внутрибрюшинно 0,5 мл, 0,027ного раствора фенилхинона, который вызывает болевую реакцию.
Общее количество мышей, проявляющих болевую реакцию (судороги), и среднее число судорог на одну мьнпь являются характеристиками активности испытуемых соединений, Меньшее количество судорог на одну мышь свидетельствует о большей противоболевой активHocти.
Предлагаемые соединения проявля— ют противоболевую (анальгетическую) активность при проведении указанного теста, что иллюстрируется табл. 2 °
1409130
10 должен не табл. 2
Н
C00H
1О
15
Определение токсичности.
Соединение вводили мышам в одной дозе орально. Клинические наблюдения проводились в течение двух недель после 20 введения, Оральная средняя летальная доза LD y оказалась выше 600 мг/кг.
Н
СООН
Таким образом, соединения обшей формулы (1) обладают выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием и относятся к среднетоксичиым вешествам.
Ф о р м у л а и э о б р е т е н и я 30
Способ получения производных ароилбенэофуран (тиофенил) уксусной или пропионовой кислоты общей формулы
Составитель Т. Власова
Техред М.Ходанич Корректор Л. Пилипенко
Редактор В. Петраш
Заказ 3363/58
Тираж 370 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
4-СНЗЯ-феофил
4-С1-фенил
4-СН S-фенил
4-Cl-феннл
0 Н
0 Н
0 СН
S Н где Ar — незамешенный или замешенный низшим алкоксилом, низшим тиоалкилом,, низшим алкилсульфинилом, низшим алкилсульфонилом или галoreном фенил;
Х вЂ” кислород или сера;
R - водород или метил; или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы а где А, Х и R имеют указанные значения, подвергают дегидрогениэации н-бромсукцинимидом или 2,3-дихлор-5 6дициано-l,4-бенэохиноном в галоидированном углеводороде или диоксане при кипячении с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде сложного эфира или в виде фармацевтически приемлемой соли.