2,5,11,17-тетраоксатетрацикло 16,30 @ ,0 @ ,0 @ генэйкозан, проявляющий гипотензивную и противосудорожную активность

 

Изобретение касается краун гетероциклических систем, в частности 2/ 5.11,1 7-тетраоксатетрацикло l6,3,0 , генэйкозана, проявляющего гепотензивную и прстивосудорожную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создат1е вого более активного вещества указанного класса. Его синтез ведут из окиси цнклопентена и окиси этилена в среда CH,jCl При (-1)С Я атмосфере аргона в присутствии BF, в тетр агидрофуране . Выход 20%,. г. кип. 1Т1- 113 С/О, 2 мн рт.ст., брутто-ф-ла ,, противосудорожная доза 105 мг/кг, гипотензивный эффект при дозе 122 мг/кг, токсичность 7 1000 мг/кг, 2 табл.

СОЮЗ СОЕЕТСНИХ социАлистичесних

РЕСПУБЛИН

„.ЯО 1410476 А1 (5!)5 С 07 D 323/00 А 61 К 31/34

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ОО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТИРЫТИ1

Н АВТОРСИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ! (46) 30.10.92. Бюл. и 40 (21) 4124718/04 (22) 11.08.86 (71) Научно-производственное об ьединение "Полимерсинтез" и Институт физиологически активных веществ

АН СССР. (72) В.С. Лебедев, Т.И. Костенко, Н.В. Лукоянов, Г.И. Ванькин, Б.К.Безноско, Л.В. Журавлева и О.А.Раевский (53) 547.841.03(088.8} (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, .ч.1, 1984, с. 450, с. 153, r (57) Изобретение касается краун гетероциклических систем, в частности 2, "

5 11,17-тетраоксатетрацикло (16,3 0 а <о

0 0 J генэйкозана, проявляющего гепотенэивную и противосудорожную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание но вого более активного вещества укаэанного класса. Его синтез ведут из окиси циклопентена .и окиси этилена в среде CH

Э рофуране. Выход 203,. >., кип. 111 113 C/0,2 мм рт. ст., брутто-ф-ла

С 1д И О противосудоромная доза

105 мг/кг, гипотензивный эффект при дозе 122 мг/кг, токсичность 1Э 7

7 1000 мг/кг. 2 табл. (54) 2,5 11, 17-ТЕТРАОКСАТЕТРАЦИКЛО

116,3,0 < 0 1 1,0 3ГЕНЭЙКОЗАН,ПРОЯВЛЯЮЩЗЙ ГИПОТЕНЗИВНУЮ И ПРОТИВОСУДОРОЖНУН АКТИВНОСТЬ ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1410476

Изобретение относится к новому химическому соединению 2,5,11 17-тетраоксатетрацнкло (16,3,0,0,0 1 1 генэйкозану (Х), проявляющему гипо» тенэивную и противосудорожную активностЬ. указанные свойства дают возможность использования его в медицине, Цель изобретения » выявление гипотен- 10 зивной и противосудорожной активности в ряду производных 12-краун-4.

Пример 1. К смеси 84 r (1 моль) окиси циклопентена и 44 r (1 моль) окиси этилена в 100 мл метиленхлорида при постоянном перемешивании и.охлаждении до -1 С в токе . а аргона по каплям добавляют раствор

5,1 г ВРу ТГФ в 20 мл метиленхлорида.

Перемешивают при этой температуре в 20 течение.4-5 ч. затем температуру подо нимают до 5 С и перемешивают до полного завершения реакции. Катализатор нейтрализуют газообразным аммиаком.

После отгона легколетучих компонен- 25 тов полученная реакционная смесь со- держит 35% трициклопента (b,е,h)-1,4, 7,10-тетраоксациклододекана.Реакционную смесь разгоняют в вакууме и получают 15,8 г (20%) соединения I c jp т.кип. 111-113 С(0,2 мм рт..ст.),, и ь 1,4793, d 1, 123 г/см .

Найдено, %: С 68,64; Н 9,82.

С1у Н О .

Вычислено, 7.: С 68,92; Н 9,46. 35

В ИК-спектре отсутствуют пики,соот" ветствующие частотам поглощения функ« циональных групп (OH, СНО, СО).Отсутствие функциональных групп подтверждено и химическим путем,, 40

Иаксимальные частоты поглощения в

ИК-спектре (НВт): 2850, 2950, 1120, 1360 ° 1440е 1070 ° 1030э 920 ° . Иол.м. (определенная методом .массспехтрометрии), составляет 296, 45 мол.м. (вычисленная) 296,41 ° .. . Фрагментация молекулярного иона при электронном ударе m/å (относительная интенсивность) 296(30);

278(29); 212(33); 129(41); 85(100);

67(58); 45(5) согласуется со струк, турой соединения 1.

Пример 2. К смеси 84 r (1 моль) окиси циклопентена и 35,2 r

{0,8 моль) окиси этилена в 100 мл кетмленхлорида при постоянном переь меаивании и охлаждении до -2 С s то1 ке аргона по каплям добавляют раствор 4,9. r BFg ТГФ в метиленхлориде, перемешивают при -2 С в течение 5 ч до полной конверсии эпоксидных групп, Выход соединения I составляет 30%.

Целевой продукт выделяют из реак- ционной смеси перегонкой под вакуумом.

Найдено, %: С 68,72; Н 9,76;

С47Н ФЭО

Вычислено, %: С 68,92; Н 9,46, Иаксимапьные частоты поглощения в ИК-спектре (HBr): 2850, 2950,1120, 1360, 1440, 1070, 1030, 921), Иол.м. (определенная масс-спектрометрически) равна 296, мол.м. (вычисленная) - 296,41, П р и и е р 3. К смеси 84 r (1 моль) окиси циклопентена и 47,5 г (1,08 моль) окиси этилена в 100 мл метнленхлорида при постоянном перемешивании и охлаждении до -2 C в токе аргона добавляют раствор 5 г комплекса BF> ÒÃÔ в метиленхлориде, переме-. шивают при этой температуре в течение

5 ч до полной конверсии эпоксидных групп. Продукт реакции выделяют перегонкой под вакуумом после нейтрали.зации катализатора и отгонки легколе» тучих компонентов. Выход соединения

I составляет 287..

Найдено, 7: С 68,76; Н 9,79.

С„н „О, Вычислено, 7.: С 68,92; Н 9,46, Мол.м, (определенная масс-спектрометрически) составляет 296, мол.м. (вычисленная) — 296,41.

Максимальные частоты поглощения в

ИК-спектре (НВг): 2850, 2950, 1120, 1360, !440, 1070, 1030, 920.

Гипотензивная и противосудорожная активность и острая токсичность соединения Е.

Влияние соединения I на артериальное давление (ЛД) и частоту сер» дечных сокращений (ЧСС} исследовали в опытах на белых беспородных крысах массой 280-330 г, наркотиэированных уретаном (! 3 г/Kr внутрибрюшинно).

АД измеряли в левой сонной артерии с помощью датчика Р»»23 06. ЧСС регистрировали при помощи тахометра, запуск которого. осуществляли пульсовой волной АД. Все показатели регистрировали на полиграфе Dymograph R-612. Соединение I растворяли в 40%-ной водноацетоновой смеси и вводили в бедренную вену в объеме не более 0,3 мл.

Контрольное введение растворителя вызывало незначительное и кратковремен14 1О

476,О

Таблица 1

Влияние соединения I, бензо-12-краун-4 (TI) и дибаэола (III). на.АД и ЧСС крыс

Уменьшение LDLL+

ЧСС, 7. мг/кг

Веще- Уменьшение . ство (АД), Ж

Ф 500

24,5+6

34,9+5

3,3+3,0

17,4+2,7

7,9 0,6

200

П р и м е ч а н и е. Все препараты вводили внутривенно в дозе 5 мг/кг.

3 ное снижение М (5"1О мм рт.ст,) и уреженне ЧСС (16-20) уд/мнн.

Противосудорожную активность соединения I оценивалн по его способнос5 ти предупреждать тоннческие судороги и смерть, мышей, вызываемые злектростимуляцией (50 мА, 0,3 мс, 50 Гц, 0,5 с) с применением трансаурикальных электродов (злектростимулятор Disa, Дания). Масляный раствор соединения I вводили внутрибрюшинно в объеме 0,1 мп на 10 г массы животных эа 10-15 мин до раздражения. В экспериментах использовапи белых беспородных мышей массой 19-21 г..

Острую токсичность соединения Х определяли в опытах на мышах массой

18- 24 ч. Вещество растворяли в ацетоне и вводили внутрибрюшинно в объеме не более 40 мкл. Срок наблюдения эа животными 14 сут.

Соединение Х в дозе 5 мг/кг вызывает снижение АД на 30-35 мм рт.ст., которое через 2-2,5 мин восстанавли- 25 веется до исходного уровня, Наряду со снижением АД наблюдают снижение

:ЧСС (см. табл, !). При увеличении до зы гипотенэивный эффект усиливается .

Соединение I значительно активнее своего аналога - бенэо-12-краун-4 и примерно в 4 раза активнее широко .применяемого в клинике гипотенэивного препарата - дибаэола, выбранного в качестве эталона. По терапевтической широте соедичение I существенно пре4 восхолнт бензо-12-краун-4 и дибазол.

Так отношение LПур к равнозффектным дозам для соединения I составляет боле 200, а для дибазола - 10, В дозе 105 мг/кг соединение I в

507. случаев препятствует наступлению судорог, вызываемых максимальным электрошоком (МЭШ). Как следует из полученных данных (см. табл. 2),эф- фективные противосудорожные дозы соединения I, бензо-12-краун-4 и валь- проата натрия примерно одинаковы.

В то„же время соединение I существенно превосходит и аналог и эталон по терапевтической широте действия.

Таким образом, соединение Е Обладает выраженным гипотензивныМ .и противосудорожным действием и может найти применение в медицине, Ф о р м у л а, и s о б р е т е и и я

2,5, 11, 17-Тетраоксатетрацикло (16, 3,04,0 < 0 U< J гензйкоэан формулы ! проявляющий гипотензивйую и противосудорожную активность.

14 104 76

Таблица 2.Значения зффективных противосудорожных доз (E3 ), определеннь?х по тесту ИЗШ,летальных доз (Юр ) и терапевтических индексов (ТИ

1Л /ЕД ) соединения I, бензо-12-кфаун-4 (II) и вальпроата натрия (IV), В скобках указаны значения доверительных интервалов, определенных с 957-ной Вероятностью.

LD®, мг/кг

Вещество ЕД, м1 /кг

ТИ

105 (80-138) 106 (79"144) 122 (105"142) >9;5 1000

500

О ° 4

Й р и м е ч а н и е. В скобках указаны значения довегнтельных интервалов, определенных с 95Х-ной вероятностью.

Составитель. И. Дьяченко

Редактор M.Самерханова Техред М.Ходанич Корректор Л. Пилипенко

Заказ 4575 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Произ.родственно-пс?п?графическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4