Способ получения кормовой композиции

 

Изобретение относится к области сельского хозяйства, а именно к способам получения кормовых композиций. Целью изобретения является повышение активности композиции и понижение отложения жира. Животным в качестве ростостимулирукндего вещества вводят соединение структурной формулы CH-CH-NRi s R RI где X - водород, галоген или группа -CN; Y - водород, NHCORy или группа , Z - водород, галоген, OHCN, CF , COOR,, С,-С,-алкшт; R,- водород, С(-С4 -алкил водород, С,-С -алкил , с -сJ-алКения или R, - водород, С,-Сб-алкил, С5-С4-циклоалкил, диметилфенетил, бензил, 3- фенилпропил R4- водород, ОН; Rg- водород. С,- С4-алкил,- Rg- хлор, метил или нитрогруппа, а смешивание его с питательными компонентами осуществляют из расчета 3-200 г на 1т. Корновая композиция способствует стимуляции роста животного и препятствует образованию жира. 3 табл. О) с 05

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 А 23 К 1/16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY (<3 „

°;< <.:

СН-CH-NBPs

1 t

Н ß1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3328205/30-15 (22) 24,08,81 (31) 181254; 181255 (32). 25.08.80 (33) US . (46) 07.08.88. Бкл. У 29 (71 Американ Цианамид Компани (US) (72) Памела Кениг Бейкер и Джейн .Знн Кернан (US) (53) 636.085.57..547(088.8) (56) Патент СССР У 317176, кл. А 23 К 1/1.6, 1970.

Патент США II< 3839557, кл.424-115, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ KOPMOBOA KOMIIOЗИЦИИ (57) Изобретение относится к области сельского хозяйства, а именно к способам получения кормовых композиций.

Целью изобретения является повышение активности композиции и понижение отложения жира. Животным в качестве ростостимулирующего вещества вводят соединение структурной формулы.Л0 „„1416046 А 3 где Х вЂ” водород, галоген или группа

-CN; Y — водород, NHCOR или группа

NH, Z — водород, галоген, OHCN, СР

СООТГ <, С, -С <-алкил; R, — водород, С,-С< алкил; R - водород, С<-С6-алИ кил, С -Сз-алкенил или

СО

К, — водород, С < -С -алкил, С -С4-циклоалкил, диметилфенетил, бензил, 3фенилпропил; R4- водород, ОН; Rg водород, С, — С4-алкил; R6- хлор, метил или нитрогруппа, а смешивание его с питательными компонентами осуществляют из расчета 3-200 r на 1 т. Кормовая композиция способствует стимуляции роста животного и препятствует образованию жира. 3 табл.

1416046 где Х— водород, галоген или группа

CN, водород, NHCOR< или группа х водород, галоген, OHCN, CF> 20

COOR С,-С -алкил; водород, С, -С -алкил, Y

36. алкенил или /

Ф

R — водород, С„-С -алкил, С -С циклоалкил, диметилфенетил, бензил, З-фенилпропил, водород, OH, од о род > C< C< алкил > хлОр метил или HHTpoI руппа а его смешивание с питательными компонентами Осуществляют из Расчета 35

3-200 r на 1 т.

Пример 1. Оценка испытуемых соединений как ускорителей роста животного.

Для испытания самок мьппей С из 40

Карвортского питомника в возрасте

6 нед,сажали по 10 шт. в клетку, помещаемую в комнатные условия с коно диционированным воздухом (72 -76 Ф, о

22-24 С} с автоматически регулируемым освещением, 14 ч они находились под освещением и 10 ч без освещения.

Основной рацион, используемый в этих исследованиях, рацион Purina Laboratory Chov, который подавался по же- 50 ланию, вода подавалась по желанию в любом количестве.

Через 13 дн,мьппей взвешивали группами по. 10 шт. и подвергали произвольно обработкам при разной концентрации соединений указанной общей формулы в рационе. Спустя еще 12 дн. мышей взвешивали, и на этом эксперимент прекращался.

Изобретение относится к сельскому хозяйству, а именно к способам получения кормовых композиций.

Цель изобретения - повышение актив5 ности композиции и понижение отложе- ния жира.

Животным в качестве ростостимулирующего вещества вводят соединение структурной формулы 1l0

Данные испытаний приведены в табл.1, в которой дан процент привеса IIo сравнению с контрольными данными, Для каждого испытания использовались различные контрольные животные.

Рацион, в который вводились ускоряющие рост соединения включал,%:

Сырой белок Не менее 23,0

Сырой жир Не менее 4,5

Сырые волокна Не более 6,0

Зола Не более 9,0

Ингредиенты рациона: мясная и костная мука, сухое снятое молоко, мука семян пшеницы, рыбная мука, мука печени животных, высушенная свекольная мякоть, измельченное экструдированное хлебное зерно, толченая овсяная крупа, мука соевых бобов, дегидратированная мука люцерны, тростниковая меласса, животный жир, предохраняемый посредством бутилгидроксианизола, витамин

В, как кормовая добавка, пантотенат кальция, хлористый холин, фолиевая кислота, рибофлавиновая кормовая добавка, высушенные пивные дрожжи, тиамин, никотиновая кислота, витамин А как кормовая добавка, D-активированный растительный стерни, витамин Е как кормовая добавка, карбонат кальция, вторичный кислый фосфорнокислый кальций, иодированная соль, двойная соль лимоннокислого железа (3-валентHoI o) и лимоннокислого аммОния 9 Окись железа, окись марганца, карбонат. кобальта, окись меди, окись цинка.

Пример 2. Оценка испытуемых соединений как продуктов, препятствующих образованию жира (изучение на мышах). Самок мьппей CFJ 55-дневного возраста взвешивали группами и распределяли по клеткам так, чтобы снизить до минимума весовое различие между клетками. Обработку клеток с мышами осуществляли произвольно. Каждую обработку в ходе испытания воспроизводили 3 раза, т.е. Осуществляли обработку 3 клеток по 10 мышей в кажцом испытании. Данное испытание включало 10 клеток с 10 контрольными, мышами в каждой, Испытуемые препараты смешивали с рационом в указанных дозах. В течение 12-дневного периода мышам подавали корм и воду произвольно. В ходе испытательного периода рассыпаемый корм собирали. В конце испытательного периода собранный корм взвешивали и определяли среднее потребление корма мышами в каждой клет1416046

Аллил о вый

4-Метоксибензил

4-Нитробензил т.пл., С

Масло сная

Спирт:

Этанол

С,й, 1-Пропанол

2-Пропанол

1-Бутанол

2-Бутанол

1-Гексанол

Бензиловый

1-С Н. э 7

2-Сз Н

1-С Н

2-С Н

Сьн з

Бензил спирт ке для каждой обработки. Мьппей взвешивали группами по 10 шт. и определяли средний привес, затем умертвляли путем смещения шейного поэвон5 ка. У каждой мыши удаляли маточное жировое утолщение. Эти жировые утолщения мышей из каждой клетки (включающей по 10 шт.) взвешивали как единое целое. 10

Полученные данные представлены в табл.2 как процент уменьшения веса жирового утолщения. Уменьшение веса жирового утолщения животного является показателем снижения общего жироного количества животного, подвергаемого указанной обработке.

Пример 3. Хлоргидрат N-третбутил-3 5-дихлор- -метокси-4-метиламинoheнетиламина. 20

Вводят 7 г oL — - ((трет-бутиламино)метил)-3,5-дихлор-4-метиламинобензилового спирта в 70 мл хлористого тионила в атмосфере азота (N ) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Избыток 25 хлористого тионила отгоняют в вакууме и стеклообраэный остаточный продукт отгонки растворяют в 50 метанола.

Раствор перемешивают в течение 1,5 ч и выпаривают досуха. Остаточный про- ä0 дукт выпаривания растворяют в 100 мп

Н 0 и экстрагируют двукратно порциями по 50 мп СН С1 . Водный слой нейтрализуют твердым NaHCO> и экстрагиРуют СН С1 . ЭкстРакт высушивают над

МяЯ04 и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получается 4,1 r полутвердого продукта, который после перемешивания с этиловым эфиром образует 1,07 г конечного соединения

40 т.пл. 220-221 С.

Аналогичным образом получают следующие простые эфиры:

СНСН2ХН В Й

О-8, спирт Аллил

4-Метоксибензиловый спирт

4-Хлорбенэиловый спирт 4-Хлорбензил

4-Нитробенэиловый спирт

4-Метилбензиловый спирт 4-Метилбензил

3,4-Диметилбензиловый спирт 3,4-Диметилбенэил

3,4-Диметокси- 3,4-Диметоксибензиловый спирт бензил

3,4-Дихлорбензиловый спирт 3,4-Дихлорбензил

2-Хлорбензиловый спирт 2-Хлорбензил

2-Метилбе нэиловый

CITHPT 2-Метилбензил

Пример 4. Осуществляя процесс как в примере 3, получают следующие простые эфиры путем замены метанола соответствующими спиртами:

СН вЂ” CH2 — NH — C(CH )

Бензил 190-193

Аллил 57-59

4-Метоксибенэил

4-Хлорбензил

4-Нитробензил

4-Метилбенэил

3,4-Диметилбензил

3,4-Диметоксибензил

3,4-Дихлорбензил

Фенил

4-Хлорфенил

4-Метоксифенил

4-Метилфенил

2-Хлорфенил

4-Нитрофенил

II p и м е р 5. Хлоргидрат N-третбутил-3-хлор-5-циано-р-метокси-4-аминофенетиламина.

Осуществляя процесс,как в примере

3, о -((трет-бутиламино)метил) -4 амино3-хлор-5-цианобенэиловый спирт превращают в конечное соединение и аналогичным образом получают следующие соединения:

Ar-СН-СН -NH-R HC1

Оснз

1416046 трет-Бутил трет-Бутил

20 трет-Бутил

4-Амико-3. 5-дицианофенил трет-Бутил

4-Амико-3-хлор-5- 5 трифторметилфенил трет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5трифторметилфенил Изопропил

4-Ацетамидо-3 5-дихлорфенил трет-Бутил

4-Ацетамидофенил трет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5Н N-СО-фенил

4-Амино-3-хлор-5НО-СО-фенил трет-Бутил

4-Амин о-3-хлор-5" метилфе нил трет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5метоксифенил

4-Амино-3-хлор-5нитрофенил трет-Бутил

4 -Амина-3-хлор-5СН О-О-СО-фенил

4-Амино-3-хлор-525 диметилами нометилфенил трет-Бутил

4-Амино-3-цианофенил трет-Бутил

Пример 6. 5-(4-Амино-3,5дихлорфенил)-3-трет-бутил-2-оксазо30 лидинон, 0,5 г 4-амино-o|; ((трет-бутилами но)метил) -3,5-дихлорбензилового спирта в 10 мл СН С1 перемешивают с

1 мл Et>N (Et — этил) при температуре -5 С и 2 мл 12,57-ного СОС1 в бенэоле/5 мл СН С3 добавляют в течение 15 мин. Полученную суспенэию пео ремешивают в течение 20 мин при 1 С и нагревают до комнаткой температуры при одновременном перемешивании в течение 1,5 ч. Смесь выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания подвергают хроматографическому разделению на силикагеле, осуществляя элюирование смесью гексан/СН С1 в соотношении 1:1, в результате чего получается О, 1 г масла, которое кристаллизуется с образованием конечного соединения, 97-103 С.

При осуществлении процесса таким же образом oL- ((аллиламино) метил)-4амина-3,5-дихлорбензиловый спирт химически взаимодействует с фосгеном, в результате чего получается 5-(4амино-3,5-дихлорфенил)-3-аллил-Е-ок- 55 сазолидинон.

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следующие соед ннения: трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил

3, 5-Дихлорфенил тр ет-Бутил

3, 5-Дихлорфенил трет-Бутил

4-Ацетамидофенил трет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5цианофенил трет-Бутил

4-Амина-3-хлор-5трифторметилфенил

3-Хлор-4-ацетамидофенил трет-Бутил

3,5-Дихлор-4-метиламинофенил трет-Бутил

3,5-Дихлор-4-этиламинофенил тр ет-Бутил

3, 5-Дихлор-4-из опр опиламинофенил трет-Бутил 3,5-Дихлор-4-ацетамидофенил

3,5-Дихлор-4-метоксикарбониламинофенил трет-Бутил

3,5-Дихлор-4-бензилоксикарбониламинофенил

3,5-Дихлор-4-метилкарбамоиламинофенил трет-Бутил

4-.Амино-3-хлор-5метилфенил

4-Амино-3-цианофенил

4-Амино-3-трифторметилфенил трет-Бутил

4-Амнно-3-хлор-5NH СО-фенил

4-Амино-3-хлор-5НООС-фенил трет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5С Н эООС-фе нил

4-Амин о-3-хлор-5(СН / NCH -фенил . трет-Бутил

4-Амино-3,5-дицианофенил трет-Бутил

П р и м е p 7. Ацетат 4-амино-Ыj.(трет-5утиламино) метил) -3, 5-дихлорбензилового спирта.

Осуществляют перемешивание смеси, содержащей 1 г 4-амико-о -((трет-бутиламнно)метил)-3,5-дихлорбензилового спирта в 35 мл СН С1 при температу ре 10-15 С и к смеси добавляют по каплям 0,37 г АсО {Ас — ацетил) и

0„5 мл Et>N. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и

7 14160 подвергают тонкослойному хроматографическому разделению. Смесь выпаривают досуха в вакууме и получаемую желтую вязкую жидкость (1,5 r) перемешивают с 50 мп этилового эфира, в результате чего получается желтое твердое вещество (0,84 r) с т;пл, 128-131 C.

Данное соединение, определяемое по . ЯМР-спектру и путем нейтрализации ще- 10 лочью, представляет собой соль уксусной кислоты. При обработке 100 мг этой соли в 30 мп СН С1 30 мп

10Х-ного водного раствора NaOH она нейтрализуется. Раствор CHzC1 высу- 15 шивают посредством M@SO и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получается вязкое конечное соединение.

Найдено,Х: С 52,38; Н 6,51, 20

N 8,88.

С14 Н ОО С1z

Вычислено,7.: С 52,67 Н 6 ° 32

N 8,78.

Таким же образом ангидрид пропионовой кислоты, ангидрид масляной кислоты, ангидрид пиваловой кислоты и ангидрид бензойной кислоты химически взаимодействует с 4-амино-Ы.— ((трет-бутиламино) метил) -3, 5-дихлор- 30 бензиловым спиртом (А) и 0L — ((третбутиламино) метил) -3, 5-дихлор-4-метиламинобензиловым спиртом (В), в результате чего получаются пропионат, бутират, пивалат и бензоаты соединений А и В, Пример 8. По способу, опи-; санному в примере 7, с использованием соответствующего ангидрида кислоты . получают следующие сложные эфиры: 40 сн-сн,-хн-с(сн,), t

- 16

ll о 18 9 с

Rs

Н

Н

Н

Н

Н

СНэ

Н

Н

6

СН з

ССН Нэ

ССННэ

СНЗ

СН сн

С2нэ

СН

Нэ

CH 3 .С Н q .н-с,н, 2-С Н

Бензил

Аллил

CCHHç

СН3

СН О-СОСНэNH-СО

55

46 н-Сф Н9

СН, СН

Снэ с н

-C,H, Н с,н, н-С 4н9

Ар-СН- CH — NH-С(СНз)3 г

О- С вЂ” В8

О

СН

СН сн

3, 5-Дихлорфенил 2-С Н„

4-Амино-3-хлор-5-цианофенил

4-Амин о-3-хл ор-5-трифт орметилфе нил CH

4-Амино-3-хлор-5-Н NCO2 фенил

4-Амино-3-хлор-5-НООС-фенил ССННэ

4-Амнно-3-хлор-5-метилфенил СН

4-Амино-3-бром-5-цианофенил

4-Амино-3-хлор-5СН ОСО-фенил э

4-Амико-3-хлор-5(Снэ) -NCH-фенил СН, 4-Амино-3,5-дицианофенил Снэ

4-Амино-3-цианофенил трет-С Н

4 9

Пример 9 . Ацетат N-(4Ä-амино-3,5-дихлор- -оксифенетил)- -третбутилацетамида, Смесь, содержащую 2,5 г 4-аминоoL ((трет-бутиламино) метил)-3, 5-дихлорбензилового спирта, 25 мн лиридина и 10 мп ангидрида уксусной кислоты, перемешивают в течение 3 ч. и.выпаривают досуха в вакууме с нагреванием до 70 С. Остаточный продукт выпаривания обрабатывают льдом, 100 мя

СН С1 и 50 мл 10Х-ного раствора

NaOH. Фазу Сн С1 отделяют и водную часть дополнительно экстрагируют

СН С1 (двукратно порциями по 50 wt).

Соединенные растворы СН С1 высуши-, вают (посредством Na SO ) и выпаривают досуха, в результате чего получается твердый продукт, который промывают гексаном и извлекают. Получают

2,61 r конечного соединения, т.п.

126-136 С.

Осуществляя процесс аналогичным образом, используя соответствующие ангидриды кислот, получают следующие соединения:

16046 10 добавляют 10Х-ную НС1 для подкисле". ния, Смесь выпаривают досуха в вакууме, и остаточный продукт выпаривания выкристаллизовывается из смеси ацетон/

5 гексан (30 мп/5 мл) . В результате получается 1,35 r конечного соединения, т.пл. 254-257 С.

Осуществляя процесс аналогичным

10 образом, но используя вместо ангидрида уксусной кислоты ангидрид пропионовой кислоты, ангидрид масляной кислоты, ангидрид пиваловой кислоты и ангидрид бензойной кислоты, получают соответ15 ствующие сложные эфиры пропионата, бутирата, пивалата и бензоата.

Пример 11. Ацетатс — ((третбутиламино) метил) -M îêñèáåíçèëîâîãо спирта, 20 Таким же образом, как в примере

10, м- (бензилокси)-g- ((трет-бутиламино)метил1бенэиловый спирт превращается в ацетат м-(бензилокси) - ; ((трет-бутиламино)-метил) бенэилового

25 спирта. Этот продукт затем подвергается дебенэилированию, в результате чего получается ацетат 2 — ((третбутиламино)-метил -м-оксибензилового спирта °

СН-СН,— И вЂ” С (СН,), 1

Π— СОВ, ÑÎÂ6 8 Э

CH

CH

СН

СН

СН, СН з

СН гн ь. н-С, Н, М

СН

30.С Н

4-Амино-3-хлор-5-Н NCO40 фенил Снз

Пример 10. Ацетат 4-ацетамидо-К- ((трет-бутиламино) метил)-3, 5дихлорбенэилового спирта

1,57 г 4-ацетамидо-f- ((трет-бутил- 45 амино)метил)-3,5-дихлорбензилового спирта суспензируют и перемешивают в 15 мл СН Cl при одновременном добавлении 1,2 r триэтиламина в 30 мл

СН С1, после чего добавляют 0,7 г 50 ангидрида уксусной кислоты в 15 мп

СН Cl . Смесь перемешивают в течение

20 ч и затем промывают 100 мп 10%-ного раствора NaOH. Органическую фазу отделяют, высушивают (посредством Na<804) 55 и выпаривают досуха в вакууме. Остаточный продукт выпаривания растворяют в 30 мл этанола и добавляют Н О в ничточжно малых количествах, после чего

9

Н СНз

Н С,й, Н C Н

Н -С,Н, СН СН

Н СН,О-СО

Н СН,НН-СО

Н CH CO

Н CH 3 сгн6 С,Н, А — СН-СН,— ж — с(! I

О-СОВ СОЯ6

Ах

4-Амино-3 5-дицианофенил

4-Амино-3-хлор-третдиметиламинометилфенил

4-Амино-3-хлор-5-СН ООСз фенил

4-Амино-3-хлор-5-метилфенил

3,5-Дихлорфенил

4-Амино-3-хлор-5-цианофенил

4-Амико-3-хлор-5-трифторметилфенил

Пример 12. 5-(и-Аминофенил)3-трет-бутил-2-оксаз олидинон.

12, 97 r <- ((-трет-бутиламино)метил)-п-нитробензилового спирта растворяют в 270 мл СН С1, Раствор охо лаждают до температуры -5 С и медленно добавляют 54 мл 12,5Х-ного фосгена в бензоле. После прекращения добавления смесь перемешивают в течение 3,5 ч и вливают в лед. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют СН С1 (двукратно порциями по 100 мл). Соединенные органические слои промывают и насыщают раствором

NaHCO> (двукратно по ?50 мл), 100 мл Н О и высушивают над M@SO<.

Раствор выпаривают досуха, в результате чего получается 16,3 r продукта, который нерекристаллизовывается из

ИеОН (метиловый спирт), В результате получают 12,58 r 3-трет-бутил-5-и-нитрофенил)-2-оксазолидинона, т.пл.123125 С. Этот продукт (10 г) растворяют в 200 мп NeOH и подвергают гидрогениэации над никелем Ренея под давлением

51 psig (3,57 кг/см ) при 40 С, После фильтрации и выпаривания получают

8, 21 г 5-(и-аминофенил) -трет-бутил2-оксазолидинона, т.пл . 125-129 С.

141 6046

5

ЭО

40

Пример 13, о — ((трет-Бутиламино) -метил) -3, 5-дихлор-4-диметиламинобензиловый спирт .

Смесь, содержащую 50 r и-фторацетофенона и 150 мл 40Х-ного водного раствора диметиламина, нагревают под о давлением в колбе при 90-100 С. После 2 ч образуется бледно-желтое масло. Смесь охлаждают, и масло отверждается. Твердый продукт извлекают и тщательно промывают водой, в результате чего после перекристаллизации из гептана получается 54 93 r п-диЭ

О метиламиноацетофенона т.пл. 101-103 С, Порцию в количестве 72 г ацетофенона нагревают с 129 r N-хлорсукцинймида в 700 мл толуола до температуры образования флегмы и подперживают при этой температуре в течение 35 мин.

Смесь охлаждают и фильтруют. Отжатый осадок промывают 200 мл толуола, фильтрат и промывной раствор выпаривают досуха в вакууме, в результате чего, получается 66 r масла. Это масло подвергают хроматографическому разделению на SiO с использованием для элюирования смеси 407 гексан! !

CHzClz, в результате получают 38,9 г

3,5-дихлор-4-диметиламиноацетофенона в виде желтого масла. Порцию этого масла в количестве 5,22 г добавляют отдельными частями к 2,75 г SeOz в 20 диоксана и 0,7. m Н20 при

55-60 С. Эту смесь нагревают при температуре обратного флегмообразования в течение 4,5 ч, охлаждают и фильтруют через кремнистую землю.

Отжатый осадок промывают 20 мл диоксана. Растворы диоксана охлаждают о до 15 С, к ним добавляют по каплям

2,77 r трет-бутиламина, в результате. чего получается осадок рыжевато-коричневого цвета. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь разбавляют 200 мл этао нола, охлаждают до 5 С и добавляют отдельными порциями 7 r NaBH По прошествии 15 ч смесь обрабатывают

300-400 г льда и 200 мп воды при

S температуре ниже 10 С. Смесь перемешивают для рас т вор е ния вс ех тв ердых веществ и экстрагируют 300 мл

СН С1 . Слой СН С1 промывают 100 мл воды, высушивают (над MgSO4) и выпаривают досуха в вакууме, в результа- те чего получается 5,6 r оранжевого масла. Это масло растворяют в этиловом эфире, обесцвечивают активированным углем и выпаривают до объема

15 мл. После охлаждения получается кристаллический продукт, Конечный продукт извлекают в виде белых кристаллов, т.пл, 96-99 С.

Пример 14. 5-(4-Лмино-3,5дибромфенил)-3-трет-бутилоксазолидин, Смесь, содержащую 2 r 4-амино3,5-дибром-k-((трет-бутиламино)метил)бензилового спирта и 5 мл 377-ного раствора формалина в 20 мл толуола, содержащего несколько кристаллов паратолуолсульфокислоты, нагревают с обратным холодильником при температуре постоянного кипения воды. После нагревания в течение 3 ч смесь охлаждают, разбавляют до 75 мл

CH C1 и промывают 107. ным водным раствором NaOH (двукратно порциями по 20 мл). Водную порцию затем экстрагируют 10 мп СН С1, соединенные органические экстракты высушивают над М8ЯО и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получается

1,6 г прозрачного коричневого масла.

Масс-спектрографический анализ (метод химической ионизации) показывает массу +Н 377, которая отвечает данному соединению. Протонный спектр

ЯМР показывает синглет при о 4,53 в CDC1>,÷òo говорит о наличии группы

Π— СН -N в конечном соединении.

Осуществляя процесс аналогичным образом, но используя соответствующие арилэтаноламины вместо 4-амино3,5-дибром-<- ((трет-бутиламино)метил) бензилового спирта, получают соответствующие оксазолидины: где Ar — 4-амино-3, 5-дихлорфенил, 4-метиламино-3 5-дихлорфенил, 4-амино-3-хлор-5-цианофенил, 4-амино-3-, хлор-5-трифторметилфенил, 4-аминоЗ-хлор-5-метилфенил, 4-амико-3-бром5-NH -СО-фенил, 4-амино-3-бр ом-5НООС-фенил, 4-ацетамидо-3, 5-дихлорфенил, 3, 5-дихлор-4-метоксикарбониламинофенил, 3, 5-дихлор-4-метилкарбамоиламинофенил, 4-амино-3-цианофенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 4-амино-3,5-дицианофенил.

Пример 15. 4-Бензиламиноо - ((трет-бутиламино)метил)-3,5-дихлорбензиловый спирт.

Осуществляя процесс таким же о6разом, как в примере 13, получают указанное соединение, т.пл, 86-.89 С.

Пример 16, 4 -(2-(трет-Бу(5 тиламино) — 1-оксиэтил) -2, 6 -дихлор,бензанилид.

Смесь, содержащую 2,04 r 4-амино,;3,5-дихлорацетофенона и 0,25 мл три этилямина в 10 мл хлористого бензои- 10 ! ,ла, перемешивают и нагревают при

,130-135 С в течение 2 ч. Эту смесь охляждают, фильтруют и продукт промы, вают простым эфиром, Амид дополнительно окисляют БеО таким же образом 15 .как в примере 13, в результате чего

:получается конечное соединение, т.пл. . 177-182 С.

Пример 17, о ((трет-Бутил; амино) метил) -3, 5-дихлор-4-метиламино- 70 бензиловый спирт. и-ИетиламиноацетоАенон приготав,ливают и хлорируют, в результате чего

,получается 3,5-дихлор-4-метиламино,. яцетоАенон. Этот,кенон (18 г) переме- 25

:шивают в 200 мл СНС1 и добавляют ,по каплям 4,65 мл в 50 мл СНС1 . Пос( ле прекращения добавления смесь перемешивают дополнительно в течение

20 мин и нагревают при температуре обратного флегмообразования в течение

25 мин. Смесь охлаждают, добавляя

100 мл Н О и осторожно вводят насыценный раствор Na C03 до тех пор, по- . ка смесь не становится нейтральной. З5

Слой СНС1 отделяют и водный слой дополнительно экстрагируют 100 мп

СН .С1, Соединенные экстракты высуши2 вают (над.MgSO<) и выпаривают досуха в результате чего получается 16,3 r 40 бромистого фенацила. Этот материал (16 r) перемешивают при 12-15 С в б

80 мп этилового спирта и добавляют по каплям 40 мп трет-бутиламина. После прекращения добавления смесь пе- 45 ремешивают в течение 10 мин при 1215 С и затем охлаждают до 5 С и осторожно добавляют 4 r ИаВН4. После перемешивания в течение 0,5 ч смесь нагревают до комнатной температуры и 50 перемешивание продолжают в течение

0,75 ч. Смесь вливают в 300 мл льда при перемешивании и образующуюся смесь экстрагируют 300 мл СН Сl .

Экстракт СН Сl высушивают (над

MgS04) и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получается желтое масло. После перемешивания этого остаточного продукта выпаривания с эти-, б 14 ловым эАиром получается 7,45 r конечного соединения (после перекристаллизации из этилового спирта} т.пл, 98-101 С.

Пример 18. 5-j2-(трет-бутилямино)-1-оксиэтилянтравилонитрил, Смесь, содержащую 48,86 г и-аминоацетоАенпна, перемешивают в 490 мл толуола и одновременно в виде отдельных порций добавляют 64,5 r N-бромсукцинимида в течение 0 5 ч ITpH темо

У пературе ниже 40 С. По прошествии

15 мин смесь промывают водой (4х х100 мл). Раствор высушивают (над

М8804) и выпаривают досуха, в результате чего получается 70,53 г 4-аминоо

З-бромацетоАенона, т.пл. 59-62 С.

Порцию этого продукта в количестве

35 г в 180 мл сухого диметилформамида перемешивают и нагревают при температуре Алегмообразования с 17,57 г

C /Ñ/ в течение 6 ч в атмосфере N, Затем добавляют 180 мп раствора FeC1 /

/НС1 (40 r FeCl э 6Н О/10 мл концентрированной НС1/60 мл Н О}, и смесь нагревают в течение 20 мин при 6070 С и вливают в 350 мл воды. Водную смесь экстрагируют СН С1 и экстракты промывают водой, насьппенным раствором

NaHC0 è водой. Раствор СН С1 выпаривают досуха в вакууме и остаточный продукт выпаривания перекристаллизовывают из 957-ного этилового спирта, в результате чего получается 14,25 г

4-амино-3-.цианоацетоАенона, т.пл.

155-159 С. Порцию этого продукта в количестве 4, 8 r в 100 мл Е ОАс (Etэтил, Ас — ацетил) и 100 мп CHCl

3 ) содержащего 13,32 г CuHr, нагревают с обратным стеканием флегмы в течение

20 мин. После добавления 20 мл EtÎH смесь дополнительно нагревают и после этого Аильтруют в горячем состоянии. Отжатый осадок Аильтрования про- i мывают 50 мл горячей смеси MeOH/CH Cl (МеОН -кэтиловый спирт} и соединенные органические растворы выпаривают досуха в вакууме. Остаточный продукт выпаривания перемешивают в 25 мл

СН С1 и твердый продукт извлекают и промывают СН С1, в результате чего получается 8,08 r бромистого фенацила.

Этот продукт добавляют к 50 мл третBuNH> (Bu — бутил) в 100 мл EtOH при 5 С в ятмосфере N После перемешивания в течение 10 мин смесь нагрео вают до 30 С, в результате чего получается раствор. Этот раствор охлаж15! 6046 16

Смес ь выпаривают дос уха и остаточный продукт выпаривания суспензируют вместе с СН С1, извлекают и промывают СН С1, в результате чего получается 2,84 r бромистого фенацила. Этот продукт химически взаимодействует с трет-BuNH и восстанавливается NaBH< при осуществлении процесса, описан10 ного в примере 18, в результате чего получается конечное соединение, т.пл. 128-138 С.

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следующие соедине15 ния:

Ra

Н

Н

СН

Н

25

30!

Н

Н

ССННЗ

Н

Н

Н

Н

Н

Н 2-С Н

СНЗ трет-Бутил

СН трет-Бутил

С Н трет-Бутил н-С Н7трет-Бутил

2-С Натрет-Бутил н-С<Н трет-Бутил

СН& 2-С &Н, Бен- трет-Бутил зил

С Н С Н трет-Бутил С1 н-С Н н-С На трет-Бутил С1 н-С4 Н н-С4Н тРет-Бутил С1 45

Пример 19. З-Хлор-5-t2-. (трет-бутиламино)-1-оксиэтил)-атранилонитрил.

5 r 4-амино-3-цианоацетофенона в 100 мл толуола нагревают при температуре стекания флегмы в течение

20 мин с 4,2 r N-хлорсукцинимида.

Смесь охлаждают,и фильтруют. Фильтрат дополнительно нагревают при температуре стекания флегмы в течение 2 ч.

Осадок извлекают и промывают водой.

Оставшийся твердый продукт обрабатывают 0,75 мл Br /14 мл СНС1» добавляют к 75 мп CHC1& и 4,9 мл ЕВОН.

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н 40

Н дают до 10 С и отдельными порциями добавляют NaBH< По прошествии 45 мин смесь нагревают (до 42 С) и выдержиО вают при 20 С до снижения изотермы.

Затем смесь выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания промывают

Н О. Этот остаточный продукт выпаривания высушивают и обрабатывают

200 мп кипящего МеОН и горячий раствор МеОН фильтруют. Отжатый осадок фильтрования дополнительно промывают горячим МеОН и соединенные фильтраты концентрируют, в результате чего получается кристаллический продукт.

Этот твердый продукт перекристаллизовывают из смеси МеОН/2-PrOH (PrOHпропиловый спирт), в результате чего получается 2,08 г конечного соединения т,пл. 184-186 С.

Аналогичным образом получают следующие родственные соединения, используя в качестве исходного продукта соответствующий ацетофенон:

В8ВцИ СН- С Н2 — NHH

Бв 9N CH — CH2-NH R3

CN

Н 2-Пропил

ССН Н3 трет-Бутил

СН трет-Бутил

С2Н, трет-Бутил

2-Пропил трет-Бутил

Н н-Бутил трет-Бутил

Н Бензил трет-Бутил

Пример 20. Хлоргидрат яетилового эфира 5-С2-(трет-бутиламино)-1-оксиэтил) — 3-хлорантраниловой кислоты, Смесь, содержащую 1,36 г 5- С2 (трет-бутиламино) — 1-оксиэтил) -3хлорантранилонитрила в 21 мп 507.-нЬго водного раствора NaOH и 21 мл

Е ОН, перемешивают в атмосфере N в течение 0,5 ч. Смесь выпаривают с целью удаления EtOH и подкисляют до РН З,,затем выпаривают досуха в вакууме. Остаточный продукт выпаривания обрабатывают несколько раз метиловым спиртом и выпаривают досуха. Твердый продукт затем обрабатывают раствором, который приготавливают из 40 мл МеОН и 2 мл хлористого ацетила. После выдержки в течение ночи смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Отжатый осадок фильтрования также промывают метиловым спиртом (MeOH) и добавляют к полученному ранее фильтрату. Осадок растворяют в ацетоне, фильтруют и выпаривают досуха. Твердый -продукт перемешивают с EtO и фильтруют, в результате чего получается 1,49 г о конечного соединения, т.пл.95-115 С.

14«6046

R8R9N

СООН сохн, 8 9

Х

Н8

Н

Н

Н

СН

Н

Н

С1

Cl

Сl

Cl

Cl

Cl

СН

Н

СтН

2-С Н я-С4Н

СНЗ

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следующие родственные сложные эфиры:

СН вЂ” СН вЂ” NH-R

2 3

0Н соосн

10 в 9

R3

Н Н 2-Пропил

Н СН тр ет-Бутил

СН

СН з трет-Бутил 15

Н С тРет-Бутил

Н н-Пропил трет-Бутил

Н н-Бутил трет-Бутил

Н Бензил трет-Бутил

Н Аллил трет-Бутил 20

С Н С Н трет-Бутил н-С 4Н9 н-С4Н> трет-Бутил

" CCçН н-С з Н трет-Бутил

Пример 21. 2-Амино-3-бром-52-(трет-бутиламино) -1-оксиэтил) -бен25 з амид, Смесь, содержащую 1,02 r 3-бром-5(2-(трет-бутиламино) -1-оксиэтил1 антранилонитрила в 25 мл Н О, 5 мл 50%-ного раствора NaOH и 30 мл EtOH перемеши- 30

1 вают и нагревают при .55-65 С в атмосфере N< в течение 1,25 ч. Эту смесь выпаривают, удаляя EtOH, экстрагируют

СНС1» промывают 25 мл 2%-ного NaOH, высушивают (над И8804)и выпаривают досуха, в результате получается 0,74 г продукта. Этот твердый продукт перемешивают с пентаном и фильтруют, в результате чего получается 0,6 r конечного желаемого соединения т.пл. 40

135-145 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

СН- 0Hz — ЯН С(((4 (0Н

18

Н Бензил Cl

Сl

-СьHr н-CçH 01 нС4Н нСН Cl

Пример 22. 3-Бром-5-«2-(третбутиламино) -1-оксиэтил1 -антраниловая кислота.

Смесь, содержащую 2 г 3-бром-5(2-(трет-бутиламино) -1-оксиэтил) антранилонитрила в 10 мл 50%-ного NaOH, 50 мл Н О и 60 мл EtOH перемешивают и.нагревают лри температуре обратного флегмообразования в атмосфере азота в течение 1 ч. EtOH выпаривают и водную смесь смешивают с 50 мл Н 0 и 50 мл СНС1>. Слой СНС1> удаляют и межфазное масло коричневого цвета извлекают, добавляют к 10 мл МеОН

5 мл воды, эту смесь подкисляют до величины РН 5. После леремешивания в течение 1 ч извлекают беловатый твердый продукт, промывают его водой и высушивают, в результате чего получается 0,8 г конечного соединения т.пл. 221,5 С.

Аналогичным образом получаются следующие соединения:

Сн СН2 NH С(снз)3

ОН

9

Х

Н Н Сl

H СН Cl

СН СН Сl

Н СН Br

Н с ЗН 7 Cl

Н н-С4Н7 Cl

Н Бензил Cl

С2Н, С Н Cl

С3Н7 н-С Н Сl н С0Н9 н-С4Нз Сl

Пример 23, 5-(3-Оксифенил)3-трет-бутил-2-оксаз олидинон, Как описано в примере 8, (м-бензилокси) -<- ((трет-бутиламино) метил бензиловый спирт превращаются в оксазолидиноновое соединение путем обработки фосгеном, Затем осуще твляются дебензилирование, в результате чего образуется конечное соединение.

Пример 24. 5-(3-ок ифенил)—

3-тр ет-б утилокс аз олиди н, Как описано в примере 12, м-(бензилокси) -g- ((трет-бутиламино)метил) 19 141 60 беизиловый спирт химически взаимодействует с формальдегидом, в результате чего получают . оксазолидиновое произ— водное которое подвергают дебензили3 5 рованию способом, описанным в примере 10, в результате чего образуется конечное соединение.

Пример 25. Хлоргидрат 4-амино-N-трет-бутил-3,5-дихлор-Р-(метилтио)-фенетиламина.

Как описано в примере 3, получают хлоргидрид N-трет-бутил-3,5-дихлор- хлор-4-аминофенетиламина. Порцию этого продукта в количестве 11 r отдель- 15 ными частями добавляют в 5 мл метилмеркаптана в 100 мл сухого этилендио хлорида при температуре от -10 .до О С, Смесь перемешивают и постепенно доводят до комнатной температуры в течение О

4 дн. Смесь фильтруют, отжатый осадок фильтрования промывают этилендихлоридом (порциями по 500 мл, двукратно), Твердый продукт диспергируют в 200 мл о воды, охлаждают до 5 С и подщелачива- 25 ют .6 н. раствором NaOH, в результате чего образуется белое масло, - которое экстрагируют СН С1 (трехкратно порциями по 100 мп). Экстракт СН,С1 высушивают (над MgSOq) и выпаривают до- 30 суха, в результате чего получают

6,41 г темно-зеленого масла, Это масло перемешивают в смеси НС1-изопропанол и смесь выпаривают досуха.,Остаточный продукт BblIIBpHBRHHH пер емешива- ЗБ ют в 35 мл этилового эфира в течение

16 ч и фильтруют, в результате чего получают 3,63 r твердого продукта, т.пл. (с разложением) 178-181 С. Этот твердый продукт нагревают при температуре флегмообразования этилацетата и фильтруют, в результате чего получают 2,07 r продукта с т.пл, 188- о

193 С. После перекристаллизации из

75 мл этилендихлорида получают 1,45 г 4> конечного соединения, т.пл. 191-196 С, о

Конечное соединение получают также путем введения 5-10-кратного избыточного количества меркаптида в тетра". о гидрофуране при 0-10 С и последующей указанной выше обработки.

Пример 26. Осуществляя процесс как описано в примере 25, получают следующие простые эфиры путем . использования соответствующих меркап55 танов вместо метилмеркаптана:

Cl

HgN СН-CH -NH-Â

1 3

С1 SH HCl

R3

Ar-ÑÍ-CH -NH-R +RSH-Ar-СН-СН -NHR т з

I z

С1 SR

R3

4-Амино-3-цианофенил 2-Пропил

4-Метиламино-3 5— дихлорфенил Метил

4-Амино-3-хлор5-трифторметил Метил

4-Амино-3-хлор5-цианофенил Метил

4-Амино-3-хлор5-цианофенил Метил

4-Ацетамидо-3,5дихлорфенил Метил

4-Амино-3-хлор5-Н ИСО-фенил Метил

4-Амино-3-хлор5-НОСО-фенил Метил

4-Амино-3-хлор5-метилфенил Этил

4-Амино-3-хлор-5метоксифенил

4-Амин о-3-хл ор—

5-нитр офенил Метил

4-Амино-3-хл ор—

5-СН О-СО-фенил Метил трет-Бутил з

Пример 28. 3,5-Дихлор-4-(N, N-диэтиламино)ацетофенон.

4-Амино-3,5-дихлорацетофенон (2,5 г) в 10 мл ангидрида уксусной кислоты и 25 мл пиридина перемешивают и нагревают при температуре флегмообразования в течение 20 ч. Смесь выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания обрабатывают льдом и

107.-ным раствором Na0H и экстрагируют

СН С1 (трехкратно порциями по 50 мл) Метил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил н-Бутил трет-Бутил трет-Бутил Метил 2-Пропил

Этил трет-Бутил

2-Пропил трет-Бутил н-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил н-Гексил трет-Бутил

Фенил трет-Бутил

Бензил 2-Пропил

Пример 27. Осуществляя процесс как описано в примере 25, ис— пользуя соответствующие хлорсодержащие соединения вместо хлоргидрата

N-трет4бутил-3,5-дихлор-/3-хлор-4-аминофенетиламина и добавляя соответствующие меркаптаны, получают следующие простые тиоэфиры:

21 4j 60

Экстракты высушивают (Na SO ) и выпаривают досуха, в результате чего получают 2,42 r полутвердого вещества, которое очищают путем хроматографии с использованием SiO и в качестве элюента СН С1, в результате чего получают 1,06 r 4-(N,N-диацетиламино)3 5-дихлорацетофенона в качестве масла. Этот продукт растворяют в 10 мл 10 тетрагидрофурана (THF) в атмосфере азота и по каплям добавляют 18 мп

1 M BH THF. Смесь перемешивают до прекращения реакции и осторожно вводят воду. Смесь выпаривают с целью удаления тетрагидрофурана и добавляют 20 мл Н О и 10 мл 10%-ного NaOH.

Водную смесь экстрагируют СН<С1> (трехкратно порциями по 25 мл), экстракты высушивают (над Иа БО ) и выпа- 2р ! ривают досуха, в результате чего получают 0,68 г целевого спирта. Этот продукт (0,3 г) в 2 мл CH С1 добавляют к 0,32 r хлорформиата пиридина (РСС) в 2 мл СН С1 . По прошествии 25

1,25 ч вводят дополнительно 0,3 г хлорформиата пиридина, через 0,5 ч раствор декантируют и осадок промывают 10 мп СН С1 . Соединенные растворы СН С1 разбавляют 50-мл СН С1, 30 промывают 10 мл насыщенного раствора

Na СО и 10 мл Н О и высушивают над

Иа SO . Раствор выпаривают досуха, а в результате чего получают остаточный продукт, который подвергают хроматографическому разделению íà SiO< с использованием СН С1 в качестве элюента. В результате получают 0,04.r конечного соединения в виде масла.

К

CSHJ н-С Н

Cl (СН2=СНСН2) ж

СО СН2ВГ н-С Н н-С, Н Сl Cl

С Н н-С Н1 Cl Cl

С Н С Н Сl сн

Сl СР

С1Н5 С2Н5 Сl NO 2

Br

С Н С Н Сl ООССНН

Пример 29. oL — ((трет-Бутиламино) метил -3, 5-дихлор-4-диэ тиламинобензиловый спирт.

Таким же образом, как в примере 13, осуществляют окисление 3,5-.дихлор4-диэтиламиноацетофенона посредством

SeO и восстановительное алкилирование его смесью трет-BuNH

Пример 30. 2-Бром-3,5 ! дихлор-4-диаллиламиноацетофенон и 4

t (аллиламино)-2-бром-3, 5 -дихлорацетофенон.

Спектр ЯКР (CDC1>) В; 1, О (6Н, триплет), 2, 5 (ЗН, синглет), 3, 25 (4Н, квартет); 7,83 (2Н, синглет).

В качестве второго компонента получают моноэтиламиноацетофенон в виде твердого вещества (О, 12 г) .

3,5-Дихлорэтиламиноацетофенон затем химически взаимодействует с ангидридом пропионовой кислоты, восстанавливается и снова окисляется указанным образом, в результате чего получается 3,5-дихлор-N-этил-N-пропиламиноацетофенон.

Аналогичным образом получают следующие 4- (N, N-диалкиламино) -ацетофеноны, которые необходимы для получения 4-(N,N-дизамещенных амино) соединений общей формулы (I) со- CH2Br

Триэтиламин (17, О г О, 168 моль) вводят в виде одной порции в бромид аллила. (105,9 г, 0,875 моль) в атмосфере азота, Полученный белый раствор яО дает экзотермическую реакцию, нагрео ваясь до 70 С, и превращается в плотную твердую белую массу в течение

5 мин. Раствор, образуемый в результате добавления 100 мл диметилформамида, перемешивают в течение 1 ч при о I

70-95 С. К нему добавляют раствор 4—

/ амино-2-бром-3 5 -дихлорацетофенона (25,0 г 0,088 моль) в 50 мл диметилформамида в виде одной порции, и полу23

141 60

55 ченную реакционную смесь коричневого о цвета выдерживают при 80-90 С в течение 2 ч. Протекание реакции очень ! часто ограничивается посредством тон5 кослойной хроматографии (с использованием 8 0 в качестве адсорбента и смеси СН С1 /гексан 1:1 в качестве элюента), поскольку продолжительный нагрев приводит. в результате к раэло. жению как исходного материала, так и продуктов реакции. Реакционную смесь вливают в 1,5 л воды и перемешивают в течение 0,5 ч. После вторичного перемешивания с водой остаточные полу 15 твердые вещества коричневого цвета перемешивают со 150 мл СС1 в течение

0,5 ч до образования суспензии. Желтовато-коричневые твердые вещества извлекают путем фильтрации и высуши- 2р вают в воздухе, в результате чего IIQ лучают 14,9 г (59967) извлеченного бромистого фенацила. Фильтрат СС1 перемешивают с М880 9 фильтруют и конконцентрируют, в результате чего полу-25 .чан т 9,42 r сиропообраэной жидкости коричневого цвета.

При осуществлении градиентной элюационной хроматографии с проявлением (гексан/СН9С19 10 0-8/2) в колонке 30

9"х2" (22,8 .5,08 см) с силикагелем

60 получают две основные фракции.

А. 1,82 r (5,77) желтого наиболее текучего сиропа идентифицируют как

2-бром-3 5 -дихлор-4 -диаллиламино,9

35 ацетофенон.

ИК-спектр (чистый): 1680 см .

Спектр ЯМР (CDC1>) У 7,93 (синглет, 2, AR-H), 6,25-5,55 (комплексный мультиплет, 2 СН), 5,40-.4,95 (комплексный мультиплет, 4, СН =)

4,40 (синглет,2, СН Br), 3,87 (мультиплет, сходный с дублетом, 4, J=6 Гц9

СНР) .

Масс-спектр химической ионизации 45 (М+Н) = 362 и

Б. 3,49 r (12,2X) менее текучего сиропа коричневого цвета идентифици( руют как 4 -{аллиламино)-2-бром-3 5р

9

5 -дихлорацетофеноно) .

ИК-спектр (чистый): 3330, 1670 см, Спектр ЯМР (CDC1 ) 8 7,83 (синглет, 2, AR-H), 6, 35-6, 65 (комплексный мультиплет, 1, СН=): 5,50-5,00 (комплексный мультиплет, 2,СН =), 4,84 (br.триплет, 1, ИН) 4,37 (синглет, 2, СН Вг), 4,20 (br.мультиплет, 2, Сй,).

46 24

Масс-спектр химической иониэации (М+Н) =332.

Пример 31, 4-(Аллиламино)— о - ((трет-бутиламино) метил-) 3, 5-дихлорбензиловый спирт формулы

С1

CH2- СНсн, N í l 3 снсн -инасн,>, Cl он!

Раствор 4 -(аллиламино) -2-бром3, 5 -дихлорацетофенона (2,88 г

8,92 моль) в 10 мл добавляют по каплям в течение 1 ч к перемешиваемому раствору трет-бутиламина (1, 34 г, 18,3 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана.

Температуру реакции поддерживают от

-24 до -13 С путем охлаждения в бане со смесью сухой лед — СС1 . Образуе мую желтую суспензию нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин и перемешивают при 21-22 С в течение 1,5 часов. Добавляют цианоборгидрид натрия (2,80 r9 44,6 ммоль) двумя порциями в течение 5 мин, в ре-! зультате чего получается густая рыже вато-коричневая суспензия с экзотермой от 22-25 С. Добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту (10 мл) до образования желтого раствора, который перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дн. Реакционную смесь вливают в раствор 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора NaC19 величину рН которого затем доводят до

7 посредством 10_#_-ного Иа СО,-, и экстрагируют три раза Ей О. Соединенные экстракты взбалтывают с двумя порциями разбавленного водного раствора

НС1, которые соединяют, нейтрализуют 107.-ным Иа СО до рН S и экстрагируют трехкратно Е О. После перемеши» вания соединенных экстрактов с безводным К СО получаемый бледный желто-зеленый раствор фильтруют и концентрируют, в результате чего получают

2,04 г (72,1X) бледно-желтого сиропа9 идентифицированного как 4-(аллиламино)-g. — ((трет-бутиламино)метился -3,5дихлорбензиловый спирт. ИК-спектр (чистый): 3400 см, Спектр ЯМР {CDC1 ) 3 7,32 (синглет, 2, Ar-Н), 6,35-5,60 (комплексный мультиплет, 1, СН=) 9 5,45-4,95,/

2, СН =), 4, 52 (дублет дублета, 1, Br-СН), 3, 97 (перекрытый мультиплет, 3, Ar-НСН ); 3,03 (br. синглет, 2, 25 141 60

NH и 0H) 2,68 (мультиплет, 2, CHy N)

1,13 (синглет,9, С(СН ) ).

Масс-спектр химической ионизации (M+M) = 317, СН С1 /СН ОН/концентрированный

NH<0H (80: 19: 1) показывает одну основную точку (R =0,6) с девятью примесями в виде следов, При выстаивании данный сироп постепенно выкрис-10 таллизовывается до phDKpBBTQ-êîðè÷íåвого твердого вещества.

Пример 32. Хлоргидрат N-трет- бутил-м-окси-P-метилтиофенетиламина.

Осуществляют процесс,как описано 15 в примере 3,1 и используя метилмеркаптан вместо метанола, как в примере 25, получают конечное соединение.

Пример 33. По способу, описанному в примере 13, получают сле- 20 дующие соединения: 8 8N

С в этом корме.

Кормовые добавки получают путем

- смешивания 10-75 мяс.% фенилэтанового производного или его кислой аддитивной соли с 25-90 мас.% соответствующего носителя или разбавителя. Носители, пригодные для использования с целью приготовления композиций кормовых добавок, включают муку люцерны, муку соевых бобов, муку хлопкового масла, муку хлопкового масла с добавкои хлористого натрия> кукурузную муку, мелассу, мочевину, костную муку, муку из сердцевины кукурузного початка и т.д, Носитель ускоряет равномерное распределение активного ингредиента в корме, в который введена кормовая добавка. Таким образом, гарантируется правильное распределение активного ингредиента в корме.

Если кормовая добавка используется в качестве наружного покрова корма, то она также способствует равномерному распределению активного соединения в корме, заключенном в покров.

Если композиция предназначена для парентерального ввода, фенилэтановое производное может быть приготовлено в форме пасты или таблеток и может вводиться как имплантант, обычно под кожу головы или уха животного, которого подвергают исследованию, определяя его скорость роста и/или улучшенную эффективность использования корма, Т.пл. С

Ra

Н

Н

1-CqH9

1-Сь Н„

С,Н

Масло

62 64 30

209 (НС1с оль)

85-89

Масло

194-198 (НС14

Н

Н

Бензил

Циклопентил

Циклогексил сн-сн,-ин- с(сн,), 1 25

0Н соль)

-СН -СН -СН -СН—

2 2 2 2

Пример 34, о — ((трет-Бутиламино) метил) -3, 5-дихлор-4-диаллилами- 1п нобензиловый спирт формулы

С1 (СНдСНСНд) -Н НСН -НН-С(СНз)з

ОН

Конечное соединение получают, осуществляя процесс, как описано для получения 4-(аллиламино)-Ы;((третбутиламино)метил)-3,5-дихлорбензилового спирта (пример 31). Бледно-желтый сироп, который постепенно кристаллизуется при выстаивании, идентифицируют как целевой продукт, ИК-спектр (чистый): 3300, 1630 см .

Спектр ЯМР (С))С1 ) Х: 7,26 (синглет, 2, AR H) б, 23-5, 54 (комплексный мультиплет, 2,СН=); 5,32-4,87 (комплексный мультиплет,4, СН =);

4,48 (мультиплет, 1, AR-СН), 3, 78

46 26 (мультиплет, имеющий сходство с дублетом, 4, Л-6 Гц, Ar-NCH ); 3,4-2,0 (Ьг.синглет, 2, NH и ОН); 2„62 (мультиплет, 2, СН И); 1, 13 (синглет,9, C(CH ) . Масс-спектр химической ионизации, равный 357, соответствует масс-спектру конечного соединения.

Эффективные и предпочтительные нормы активного ингредиента в кормовом рационе зависят в определенной степени от вида животных и приведены в табл,3.

Кормовые композиции которые обеспечивают желаемое ускорение роста животных и эфАективность использования корма, могут быть получены путем смешивания фенилэтанового производного или его кислой аддитивной соли, или кормовых добавок, содержащих указанное соединение, с кормом животного в количестве, обеспечивающем желаемую норму активного соединения

14! 60

СН- СН-ИВ Яд

КФ 81

Практически парэ нтеральное введение заключается в инъекции достаточного количества укаэанного фенилэтанового производного, например 0,00150 мг/кг веса животного. Предпочтительная доза для крупного рогатого скота составляет 0,001-25 мг/кг веса животного для домашней птицы 0,00135 мг/кг веса, для овец и коз 0,00140 мг/кг веса животного, 0,00135 мг/кг веса кролика.

Рецептуры в виде пасты могут быть приготовлены путем диспергирования активного фенилэтанового производного 1r„ в фармацевтически пригодном масле, таком как масло земляного ореха, кунжутное, кукурузное и т.д.

Таблетки, содержащие эффективную дозу фенилэтанового производного 20 могут быть приготовлены путем смеши- . вания укаэанного активного ингредиента с разбавителем, таким как карбовакс (твердый полиэтиленгликоль), биологически разлагаемые полимеры, 25 каркаубский воск и т.д. B композицию можно добавить смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеарат кальция, с целью улучшения процесса приготовления таблеток. 30

В организм животного можно вводить более одной таблетки для достижения дозы, которая обеспечивает повышенную скорость роста и/или улучшенную эффективность использования корма у животного. Кроме того, установлено, что периодически в процессе данной обработки животного можно вводить дополнительные имплантанты с целью поддержания необходимой скорости выде-4О ления препарата в организме животного.

Кроме того, что соединения, соответствующие изобретению, способствуют увеличению скорости роста и улуч- 4я шенной эффективности использования корма животных, они увеличивают отложение в организме постной части мяса (т,е. мышечной части или белков).

46 28 и улучшают качество туши животного эа счет увеличения отношения постная часть мяса/жир у животного, получившего эти соединения. Таким образом, такая биологическая реакция обеспечи-, вает при введении в организм животных предлагаемых соединений в указанных дозах повышение мясистости животных, а следовательно, их высокую ценность.

Формула иэ обретения

Способ получения кормовой компози- ции, включающий смешивание питательных компонентов с активнодействующим веществом, обладающим ростостимулирующим действием, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повышения активности композиции и понижения отложения жира, в качестве ростостимулирующего вещества используют соединения структурной формулы где X — водород, галоген или группа

СИ;

Y — водород, NHCOR или группа

ИН

Š— водород, галоген, OHCN COOR!, CF> С, — С,! =алкил,"

В! водородр С! С ялкилр

К2 водород Сt С6 алкил Сз„-С4Я

СО

Кз- водород, С! Сб алкилф С,-С4 циклоалкил, диметилфенетил, бензил, З-фенилпропил, R< водород ОН

R — водород, С, — С,! — алкил;

R — хлор, метил или нитрогруппа, а его смешивание с питательными компонентами осуществляют иэ расчета

3-200 r на 1 т.

141 6046

Таблица 1

Соединение

+107,9

+127,7

100

16,8

18,4

100

+27, 1

+20,5

21,1

20,0

12,3

15,8

200

+27,1

+20,5

100

21,1

20,0

200 16,0

50 21,9

О

+36,9

+5,6

+18, 1

200 16,9

50 18,9

200 19,4

50 24,4

+21,3

+52,5

2ОО 14,8

50 20,9

-7,5

+30,6

+30,3

+86,9

15,9

22,8

+22,6

-4,1

200 24,3

50 19,0

+40,8

27,9

+37,1

+47,2

21,8

23,4

+90,9

+83,2

200 27,3

50 26,2

200 22,6

50 22,4

+58,0

+56,6

f Lf

4 - (2-(трет-Бутиламино) -1-окси-этил)—

2 -хлорацетанилид

Хлоргидрат 4-амино-0 - ((трет-бутиламино) метил) -3, 5-дииодбензилового спирта

Хлоргидрат 4-амино-N-трет-бутил-3,5дихлорфенетиламина

Хлоргидрат оС -(аминометил) -м-хлорбензилового спирта

Хлоргидрат 4-амино-<- ((трет-бутиламино) метил)-3,5-дииодбензилового спирта ос- ((трет-Бутилаяино) метил)-3, 5-дихлор4-диметиламинобензиловый спирт

4-Амико-3, 5-дихлор-о ; (((3-фенилпропил) амино| метил) бензиловый спирт

oL- ((тр ет-Б утиламино ) метил) -3, 5-дихлор4-метиламинобензиловый спирт

4-Амино-N-трет-бутил-3, 5-дихлор-8-изопр опоксифенетиламин

Хлоргидрат 4-амино-N-трет-бутил-3,5дихлор-8-этоксифенетиламина

Метил-п- j3- ((4-амино-3, 5-дихлор аксифенетил) амико) пропил) бензоат Метил-4- (2- (трет-б утиламино) -1-оксиэ тил)—

2, 6-дихлоркарбонилат

Хлоргидрат 4 - (2-(трет-бутиламино) -1оксиэтил) -2, 6 -дихлорацетанилида

5- (2- (трет-бутиламино) -1-оксиэтил) -3хлорантранилонитрил

Хлоргидрат 4-амико-8-(бензилокси)-Nтрет-бутил-3,5-дихлорфенетиламина

Доза, Привес, Привес по сравч/мпн r нению с контролем, 7.

< 41 6046

32

Продолжение табл, 1

2 3

200 24,4

50 20, 1

+47,9

+21 8

200 26, 1

50 26,4

+58, 2

:+60,0

25,1

+52, 1

200 25,4

50 25,3

+55,8

+55,2

21,5

25,8

+50, 3

+80 4

3-Бром-5 (2-(трет-б утиламино) -1-оксиэтил- антранил онитрнл 200

50 16,1

24,2

+50, 5

+126 ° 2

100 20, 9

+94, 5

+80,4

+81,3

200 19,3

50 19,4

200 17,4

50 19,8

+62,6

+85,0

14,6

19,1

+36,4

+78,5

200 18,2

50 13,6

+70, 1

+27, 1

200 18 0

50 23,1

+68,2

+115,9

19,6

20,7

+83,2

+93,5

g,— ((трет-Бутиламино) метил) -3, 5-дихлор4-изопропиламинобензиловый спирт

5- (2-(трет-Бутиламино) - 1-оксиэтил)-антранилонитрил

Хлоргидрат метил-5-(2-(трет-бутиламино)—

1-оксиэтил) -3-хлорантранилата

4 -(2-(трет-Бутиламино)-1-оксиэтил)2,6 -дихлорвалеранилид

Бенэил-4-f2-(трет-бутиламино)-1-оксиэтил)-2,6-дихлоркарбонилат

Хлоргидрат 4-амино-N-трет-бутиламино3, 5-дихлор-$-(метилтио) фенетиламина

Хлоргидрат N-Oped-бутил-3,5-дихлор-, $-метоксифенетиламина

4-Амино-k- (трет-6 утиламино) метил)-3метилбензиловый спирт

4-(Бутиламино)-4- ((трет-бутиламино)метил)-3,5-днхлорбензиловый спирт

2-Амнно-3-бром-5 (2- (тр ет-б утиламино)1-оксиэтил бенэамил

Ацетат (сложный эфир) 4-амико-с ((трет-бутиламино)метил)-3,5-дихлорбензнлового спирта

3-Бром-5-(2-трет-бутиламино)-1-оксиэтилантраниловая кислота

Хлоргидрат N-трет-бутил-3,5-дихлор-/3-метох си-4-метиламиноф е нетилами на о - ((трет-Бутиламино) метился-3, 5-дихлор4-(гексиламино) бензиловый спирт

200 24,6

50 24,3

13 28,0

3 . 273

200 29,6

50 29,9

+72 0

+69,9

+95,8 +90, 8

+?9,4

+81,2

34

Продолжение табл.1

141 6046

Т ) Х

2 3 4

+34 6

+74,8

14,4

18,7

+46,7

+53,3

+100,9

+83,2

200 21,5

50 19,6

+71,0

+29,9

200 18, 3

50 l3 9

+88,8

+104, 7

200 20, 2

50 21,9

+1 1,1

+51,4

200 25,8

50 16,2

+74,8

+40,2

200 18, 7

50 15,0

100 23,0

+115,0.16,5

19,7

+54, 2

+84, 1

Таблица 2.

Доза, ч. /млн

Соединение

Снижение веса

-46, 1

-14,8

-41, 1

-36,2

-13, 1

-13,9

Ацетат (сложный эфир) 4-амино-ot.- ((третбутиламино) метил -3, 5-дихлорбензилового спирта, ацетат

4-Бензиламино-Ы; ((трет-бутиламино) -метил)—

3, 5"дихлорбензиловый спирт 200 15, 7

50 16,4 !

Р- (Аллилокси) -4-амино-трет-бутил-3, 5i-дихлорфенетиламин

I I

4 -(2-(трет-бутиламино) -1-оксиэтил -2

6 -дихлорбензанилид

4 -(аллиламино) -oL- ((трет-бутиламино) метил)-3, 5-дихлорбензиловый спирт

Ацетат (сложный эфир) 4 — (3-(трет-бутиламино)-1-оксиэтил)-2, 6 -дихлорацетанилида, хлоргидрат

Ацетат (сложный эфир) N-(4-амино-3,5дихлор-P-îêñèÜенетил)-N-трет-бутилацетамида

0L ((трет-Бутиламино) метил) -3, 5-дихлор4-циклогексиламинобензиловый спирт

Хлор гидрат oL — ((трет-бутиламино) -метил)—

4-амино-3-хлор-5-метилбензилового спирта

Ы.-(трет. -Бутиламино)метил)-3,5-дихлор4-диметиламинобензиловый спирт

4-Амино-З, 5-дихлор -(((3-фенилпр опил) - амино) метил бензиловый спирт улоргидрат 4-амино-З, 5-дихлор- Ы,(((a -диметилфенетил) амино) метил бензилового спирта ! жирового утолщения в сравнении с контрольными мышами, 7

141 6046

Продолжение табл. 2

-51, 0

-41, 9

-57,0 — 17,0

-33,7

-15,3

-27, 7

-14, б

50

-23,5

200

-27, 1

-8,8

-45, 9

-10, 4

-24,2

-18, 4

-33,2

-16, 1

-19,6

-5,-9

-5,8

-41,5

-10,3

-28, 9

-16,2

-22,5

-10,4

oL- ((трет-Бутиламино) метил) -3, 5-дихлор

4-метиламинобензиловый спирт

4-Амино-N-трет-бутил-3,5-дихлор- 3-изопропоксифенетиламин

Хлоргидрат 4-амино-N-трет-бутил-3, 5дихлор- -этоксифенетиламина

Метил-4-(3-((4-емино-З, 5-линдор 3- онсифенетил) емино1 лролил) бене лет

Метил-4- (2- (тр ет-б утилами но) -1-ок с из тил)—

2,6-дихлоркарбонилат

Хлоргидрат 4 — (2-(трет-бутиламино)-1-оксиэтил1-2,6-дихлорацетанилида р

5-12-трет- Бутиламино-1-оксиэтил)-3-хлорантранйлонитрил

Хлоргидрат 4-амино-Р-(бензилокси) -Nтрет-б утил-3, 5-дихл орф е нетиламина

М.- ((трет-Бутиламино) метил1-3,5-дихлор4-изопропиламинобензиловый спирт

4 — 2-(трет-бутиламино) -1-оксиэтил1-2, 6— ! I дихлор валер а нилид

Бензил-4- (2- (трет-бутиламино} -1-оксиэтил-2, 6-дихлорк ар б о нилат

Хлоргидрат метил-5- j2-трет-бутиламино) -1оксиэтил 1-3-хлор антранилата

5- (2-(трет-Бутиламино) -1-оксиэтил) -антранитр онитрил

Хлоргидрат 4- Гамино-N-трет-бутил-3, 5-дихлор " (метилтио) фенетиламина

Хлоргидрат N-трет-бутил-3 5-дихлор-P-метоксифенетиламина

12

-52, S

-22,6

-6,8

-25,5

1416046

38

Таблица 3

Норма активного ингредиента (соединение формулы (I) в кормовом рационе, г/т

Животное

Эффективная Предпочтительная

Крупный рогатый скот и свиньи

Составитель М. Велоусова

Техред И.Ходанич Корректор Г.Решетник

Тираж 549

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

О, 1-200

О, 01-50

0,01-50

О, 1-300

Редактор В. Петраш

Заказ 3892/58

1-100

О, 1-10

О, 1-10

1-100

Овцы, козы

Цыплята, кр олики

Индейки