Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

 

Изобретение касается производных 1,4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей ф-лы NH-CX,СХ -СНа-СХэ СХ, где R 2,3- -дюшорфенил, 2-хлор-З-трифторметилфенил или 2-хлорпирид-З-ил, Х CH5,0(CHj) 2-ОН; Xj С(0)ОС2Н5; Х .С(0)ОСНз; Х CHj, которые обладают Са-антагонистической активностью и могут быть использованы в медицине . .Цель - создание новых более активных веществ. Их синтез ведут восстановлением соответствующего оксазина с помощью боргидрида натрия ,s среде органического растворителя (в этаноле). Новые вещества обладают активностью 1,58-10- 2 10 мг/мл. 1 табл. СО с

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3901005/23-04 (22) 11.05.85 (31) 8412208 (32) 12.05.84 (33) СВ (46) 15.08.88. Бюл. 9 30 (71) Пфайзер Корпорейшн (РА) (72) Давид Алкер, .Симой Фрейзер Кэмпбелл и Петер Эдвард Кросс (53) 547.822.3.07(088.8) (56) Европейский патент N 0100189, кл. С 07 D 401/ 12, опублик. 1984.

Патент Швейцарии N 634g52, кл. С 07 D 211/86, опублик. 1982.

Европейский патент N 0164247, кл. С 07 D 401/12, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1, 4-ДИГИДРОПИРИДИНА

„„SU ÄÄ 1417795 А 3 (59 4 С 07 Р 211/82 // С 07 D 211/86, А 61 К 31/44 (57) Изобретение касается производных

1, 4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей ф-лы

Н-СХ;=СХ -CHR-CX3= Х, где R 2,3-дихлорфенил, 2-хлор-3-трифторметилфенил или 2-хлорпирид-3-ил, Х, =

СН О(СН ) OH; Х С(О) ОС+g>

Х = C(0)OCH, Х < = СН, которые об ладают Са-антагонистической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых более активных веществ. Их синтез ведут восстановлением соответствующего оксаэина с помощью боргидрида натрия:,в среде органического растворителя (в этаноле). Новые вещества обладают активностью 1,58 10 — 2 10 мг/мл.

1 табл.

1417795

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, в частности к новому способу получения производных 1,4-дигицропиридина

5 общей формулы

Cooc H, 10

0-(СЩ2-0Н сн

Н где R — 2,3-дихлорфенил, 2-хлор 3трифторметилфеннл, или 15

2-хлорпиридо-3-ил, обладающих Са-ачтагонистической активностью.

Целью изобретения является разработка нового способа получения новых 20 соединений, которые могут быть использованы в качестве гипотензивнык средств, а также в качестве полупродуктов для синтеза гипотензивных средств. 25

Пример 1. А. Раствор 2- ((4(2, 3-дихлорфенил} -3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-1„4-дигидропирид-2-ил1метокси уксусной кислоты (9,16 г), 3,60 r карбонилдиимидазола 30 и N-метилморфолина (3,5 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем .упаривают. Остаток переносят в дихлорметан и полученный раствор

55 промывают 2 М соляной кислоты, Т.пл., Элементный анализ, Ж

С (в скобках теория) При мер

С Н N

52,05 4„80 2,96 (52,77) (4,82) (2,93) 55,07 5,77 6,52 (55,54) (5,60) (6,80) 123-4

3 2-Хлорпирид-3-ил 76-8

Исследование фармакологических свойств соединений указанной общей формулы. !

Способность соединений ингибировать движение кальция в клетку демонстрируется их эффективностью в отношении понижения сокращения сосудистой ткани in ч Сго, которое является

2 2-Хлор-3-трифторметилфенил

10Х-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Перекристаллизацня остатка из этилацетата дает 7(2,3-дихлорфенил)-8-этоксикарбонил-бметоксикарбонилметил-3-оксо-2,3„7 9тетрагидропиридо (1,2-с)-1,4-оксазин (4,70 г),т.пл. 172-173 С.

Найдено, 7: С 53 27; Н 4,27;

N 3,15.

С ОН gg N0{;

Вычислено „7.: С 53, 27; Н 4, 44;

N 3,27.

Б. Смесь боргидрида натрия (1,52 г) и 7-(2,3-дихлорфенил)-8-этоксикарбо-, нил-6-метокснкарбонил-5-метил-3-оксо"

2,3,7,9- тетрагидропнридо (1,2-с)1,4-оксазина (9,00 r) в этаноле (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем упаривают. Остаток переносят в дихлорметан и раствор промывают водой, 2 N соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из эфйра„ получают 4-(2,3-дихлорфенил)-3этоксикарбонил-2-(2-гидроксиэтоксиметил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4дигидропиридин (6,00 r), т.пл. 120121 С.

Пример ы 2 и 3. Следующие соединения получают аналогично мето- дике примера 1, части (А) и (В) из соответствующих исходных веществ. Результаты приведены в таблице. следствием притока кальция, вызываемого высокой межклеточной концентрацией ионов калия. Такое испытание проводят путем закрепления одного конца спирально нарезанных полосок аорты крысы„ другой конец присоединяют к силовому датчику. Ткань погружают в баню с физиологическим раствором, содержащим 2,5 ммоль Са и Ф

1417795

5,9 ммоль К+. В баню пипеткой добавляют хлористый калий до достижения конечной концентрации К, равной

45 ммоль. Наблюдают изменение натяже5 ния, происходящее в результате сокращения ткани. Содержимое бани сливают и заменяют на свежий солевой раствор и через 45 мин испытание повторяют в присутствии конкретного соединения в условиях испытания в солевом растворе. Регистрируют концентрацию соединения, требующуюся для того, чтобы понизить сокращение на 507 (?С ).

Величины ХС „ (мг/мл), для соедине- 1В ний укаьанной общей формулы приведены ниже:

2,3-Дихлорфенил 3,5 ° 10

2-Хлор-3-трифторметилфенил 1,58 10

2-Хлор-пирид3-ил 2,0 ° 10 сн оос

СООС2Н5 с

СН3 д СН2 0 (CH2j2 OH

Н где R — 2, З-дихлорфенил, 2-хлор-3трифторметилфенил или 2-хлорпирид3-ил; отличающийся тем, что производное оксазина общей формулы ((),Н, сн оос сн, д

0 где R имеет указанные значения; подвергают восстановлению боргидридом натрия в среДе органического растворителя.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4- >6 дигидропиридина общей формулы

Составитель Н. Банникова

Редактор О. Спесивых Техред Л. Олийнык Корректор C. Шекмар

Заказ 4081/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4