Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности феноксиалкиловых эфиров (ЭФ) или их солей общей формулы I : Е - (СН,), - -C(0)NH - (СН)к -п-СуН -О - (СН,)- -С RjRj C(0)OR,, где Е - имидазолил или пиридилоксигруппа; Н или С,- С5-алкшт; R и R одинаковы или различны - С1 -С 3 -алкил; k О или 1 - 5; т 1-6; , обладающих гипохолестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов , что может быть применено в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса . Синтез ЭФ ведут из кислоты об.щей формулы II: Е - (CHj)-COOH или ее производных и аминосоединения o6meii формулы III: NH2-(CH,),(CH,)- -С К21Ц-С(0)ОН,, затем выделяют целевой продукт в виде основания или соли или гидролизуют соединение 1, где R( - Cf-Cf-алкил, в соединение I, где R, - Н. Выход, %:, т.пл., с; брутто-формула: 1) 80; 92-93; ,, 2) 87; 109 - 110; CzjHj, N,04; 3) 89; 80 - 82; C,., 4) 83; 78; CjjH,,N504; 5) 86; 71-72; 6) -; 89- 91; C,,04; 7) -; 64 - 66; 8) -; 149,5 - 150)5; C,,H,N,04; 9) -; 131-132; Cj,H,N504Cl.Токсичность соединения 2 LDjo 2 г/кг (для клофибрата 1,65 г/кг). Липидопонижающая доза для соединений 3, 7 к 8 равна 100мг/ /кг. 4 табл. со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

09) (1)) 98 А3 (Sl) 4 С 07 D 233/61, 213/40, А 61 К 31/44 31/505

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ВИБЛ.-;.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2i) 3943999/23-04 (62) 3753901/23-04 (22) 26.08.85 (23) 22.06.84 (31) 113988/ 1983; 248928/1983 (32) 24.06.83; 26.12.83 (33) JP (46) 07.09.88. Бюл. М- 33 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко, ЛТД (л) (72) Тадао Кодзима,. Сундзи Кагаяма, Минору Окада, Исао Охата и Нобору

Сато (.< Р) (53) 547.821.2.07 (088.8) (56) Вейг )нд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - M:.:

Химия, 1968, с.445. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности феноксиалкиловых эфиров (ЭФ) или их солей общей формулы I : Š— (СН )„

-C(0)NH — (СН,)„ -и-С Н -Π— (СН ),„-С К К вЂ” C(0)OR< где Š— имидазолил или пиридилоксигруппа; R,- H или С<С -алкил; К и R> одинаковы или различны — С<-C --алкил; k = 0 или 1 - 5;

m = 1 — б; n = 1 — 6, обладающих гипохолестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов, что может быть применено в медицине ° Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ЭФ ведут из кислбты общей формулы II Š— (СН )„-СООН или ее производных и аминосоединения общеи формчлы III МН -(СН )<, -С Н,<-О-(СН,)-С R Н -C(0)ÎR,, затем выделяют целевой продукт в виде основания или соли или гидролизуют соединение 1, где R< — С,-С -алкил, в соединение

I, где R< — Н. Выход, Е:, т.пл., С; брутто-формула: 1) 80; 92-93;

С Н N Og 2) 87; 109 — 110;

С2.<Н N,,Î, 4) 83; 78; CQ3Hqg N30g, 5) 86; 71-72; С qq Н И. О,<, 6) —; 89С < Н 9Ny0g, 9) - ; 131 — 132;

С Н, N 0 Cl . Токсичность соединения

2 LDq 2 г/кг (для клофибрата

1,65 г/кг). Липидопонижающая доза для соединений 3, 7 и 8 равна 100 и)/

/кг. 4 табл.

Изобретение относится к способу получения новых феноксиалкиловых эфиров или их солей, обладающих ценными гипохолестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов и которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых феноксиалкиловых эфиров, обладающих

1О более высокой способностью понижать агрегацию тромбоцитов в сочетании со способностью понижать содержание холестерина и триглицеридов, Синтез исходных соединений.

Пример 1. Этиловый эфир 5-(иаминофенокси)-2.,2-диметилвалериановой кислоты ф

В 40 мл этанола растворяют 3,22 r натрий-и-нитрофенолята и 4,74 г этилового эфира 5-бром-2,2-диметилпентановой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 24 ч.

Растворитель отгоняют дистилляцие:";

25 при пониженном давлении и к остатку добавляют ледяную воду и экстрагирую"..хлороформом, После промывки хлороформного слоя водой, хлороформный слой сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении и получают этиловый эфир 5-(n-нитрофенокси)2,2-диметилвалериановой кислоты в вице масла..Его растворяют 2 100 мл этанола и к раствору добавляют 0,3 г .7-ного палладия на угле. Затем гид".ируют при перемешивании при нормаль ом давлении до поглощения теоретиаеского количества водорода.

После удаления катализатора фильт-40 рацией растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с. силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (100, 1 по объему). Растворитель удаляю из элюата дистилляцией при понижен:oM давлении и получают этиловый эфир 5-(и аминофенокси)-2,2-диметилвалериановой кислоты в виде масла. ,, 1

Пример ы 2 и 3, Соединение,, ".де m = 4 или 5, получают аналогично, .используя в качестве исходного вещес.."ва соответствующие исходные кислоты.

Результаты в табл. 1.

Пример 4. 6-(3-Пиридилокси)

-.. апроновая кислота.

В смеси 5 мл этанола и 15 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия (СВС1,) (внутренний р млн : 1,25 (т,, 7,2 Гц)„ 1,20 (с, 6Н, 6-1,8 (м, 4Н, N-C-СН—

2,0-2,2 (м, 4Н, СHNP спектр ::тандарт: ТИ)

3Н, СН -, Т =

СН С СН ), -С,-О-C-CH-С) вас гворяют 2,5 г этилового эфира 6(3-пиридилокси)-капроновой кислоты, полученного из 3-оксипиридина и этилового эфира 6-бромкапроновой кислоть;

После перемешивания смеси в течение 3 ч при комнатной температуре эта нол отгоняют при пониженном давлении, затем промывают водный слой эфиром.

К водному слою добавляют 15 мл соляной кислоты, выпадают кристаллы, кри< таллы отфильтровывают, промывают их водой и перекристаллизовывают из этанола, получают 6-(3-пиридилокси)капроновой кислоты, т.пл. 89 С.

Синтез целевых соединений.

Пример 1. Раствор 1,6 г 4-(1 имидазолил)масляной кислоты и 1,4 г

1-гидроксибензотриазэла в 100 мл дио, метилформамида нагревают при 40-50 С и к раствору при перемешивании доt бавляют 2,1 r N,N -дициклогексилкар-бодиимида. После перемешивания в течение 30 мин к смеси медленно по ка1 лям добавляют раствор 3,0 г этиловог .

:;:ôèðà 5- (п-(2-аминоэтил)фенокси)-2,2диметилвалериановой кислоты в 15 мл сухого диметилформамида и перемешивание продолжают еще 1 ч при той же температуре. По окончании реакции выпавшую в осадок дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием и фильтрат конденсируют дистилляцией при пониженном давлении, Полученнсе маслянистое вещество растворяю в хлороформе. Раствор по"ледовательно промывают 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным

= îäíûì раствором хлористого натрия, после чего, сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и осашщееся маслянистое вещество подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (9:1) °

- астворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении и получают целевой продукт — этиловый эфир 5-(и- j2- (4-(1-имидазолил)бутил амидо этил) фенокси (-2, 2-диметилвалериановой кислоты в виде маслянистогс зещества.

14229 о-сн,— c);

Оэ

Π—, 30

Пример 2. В 20 мл диметилформамида растворяют 0,62 г 4-(1-имидазолил)масляной кислоты и 0,59 г 1гидроксибензотриазола. При перемешиО вании к раствору при 40-45 С добавля35 ют 0,91 г дициклогексилкарбодиимида.

После. осаждения дициклогексилмочевины при той же температуре по каплям добавляют раствор этилового эфира 5-(пэе аминофенокси) -2, 2-диметилвалериановой 40 кислоты в 5 мл диметилформамида.Смесь перемешивают при той же температуре

1 ч. После удаления дициклогексилмочевины фильтрованием фильтрат упаривают при пониженном давлении. К остатку приливают ледяную воду с последующим экстрагированием хлороформом.

После промывки хлороформного слоя последовательно насыщенным водным растворои бикарбоната натрия, водой и на- 50 сыщенным водным раствором хлористого натрия, хлороформный слой сушат безводным сульфатом магния. После удаления хлороформа отгонкой при пониженном давлении остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем.

Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ:метанол (40:1 по объему). После удаления растворителя и=

-СН -(-N, С-СН -С-СО;) 2,75 (т, 2Н, О

С СН, I = 7,2 Гц); 3,49 (кв,1

t 2Н, CONH-СН -С., I = 7,2 Гц); 3,8А

4,1 (м, 4Н

4,12 (к, 2Н, СООСН,-С, I = 7,2 Гц);

5,60 (широкий т, 1Н, 15

-CONH-С); 6,8 (g . 2Н, 1 = 9 Гц); 7,8 (g 2Н вЂ” С

I 9 Гц); 6,85, 7,03, 7,36 (с, 1Н

Н Н

N N ). о <з

4 элюата дистилляцией при пониженном давлении полученное белое твердое вещестас перекристаллизовывают из смеси эфир/бензол, получают этиловый эфир

5-(и-(4-(1-имидазолилбутиламидо)1 ieнокси)-2,2-диметилвалериановой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 9293 С, выход 80Х.

Вычислено, 7.: С 65 81р Н 7 78е

N 10,47.

С Н,И О.

Найдено, 7: С 65,80; Н 7,68;

N 10,38.

Пример ы 3-7. Соединения получают аналогично, результаты приведены в табл. 2.

Пример 8. В смеси 25 мл метиленхлорида и 0,71 г триэтиламина растворяют 1,47 r 6-(3-пиридилокси) капроновой кислотой. Раствор охлаждао ют до (-5)-0 С и при перемешивании добавляют 0,96 r изобутилхлорформиата. После перемешивания в течение еще 30 мин rro каплям добавляют раствор 2,05 r этилового эфира 5-(и-аминофенокси)-2,2-диметилкапроновой кислоты в 15 мл метиленхлорида. Пос-. ле завершения добавления температуру .повышают до комнатной и перемешивают еще в течение ночи. В реакционную смесь наливают ледяную воду и отделяют органический слой. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/

/метанол (40:1 по объему). Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси нгексан/эфир, получают этиловый эфир

2, 1 — диме тип — 7-(и- (6-(3-пиридилаипи) гексанамидо) фенокси) капроновой кислоты. Т. пй. 64-66 С.

Вычислено, Е: С 69,39; Н 8,32;

N 5,78 °

С gH4o ИгО

Найдено, Х: С 69,32; Н 8,38;

N 5,75.

Пример 9. 1,0 г этилового эфира 6-(и- (4-(1-имидазолил)бутирамидо) фенокси)-2,2-диметилкапроната перемешивают в 10 мл метанола и 10 мп 1 н. водного раствора гидроокиси нат5 1422 рия при 40 С в течение 16 ч. Отгоняют из реакционной смеси. Полученную смесь промывают хлороформом и нейтрализуют 10 мл 1 н. соляной кислотой. б

Выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из иэопропанола, получают 6-(и-(4-(1-имидазолил)бутирамидо) фенокси -2,2-диметилкапроновую кислоту, белые кристал- 1п лы. Т.пл. 149,5-.150,5 С.

Вычислено, %: С 65,10; Н 7,54;

N 10,84.

Сг) Нг) " О

Найдено, %: 64,97; Н 7,77;

N 10,87.

Пример 10. В 100 мл этанола растворяют 10,0 г этил-6-jn-E4-(1имидазолил)-бутиламидо1 фенокси) -2,2диметилкапроната и добавляют при перемешивании к раствору 5 мл этанола, содержащего 1,42 r хлористого водо, рода. После перемешивания в течение . 1 ч растворитель удаляют при понижен= .;ном давлении, остаток перекристаллизовывают иэ смеси, этанол/этилацетат,, получают гидрохлорид этилового эфира

6-{и- (4-(1-имидазолил) бутиламидо) фенокси)-2,2-диметилкапроната. Т.пл. 131-132 С.

ЗО

Вычислено, %: С 61, 12; Н 7, 58;

N 9,30; С1 7,84.

С„й„Н,О„С1.

Найдено, %: С 61,01; Н 7.75; .N 9,29; С1 7,97.

Липидопонижающая активность.

В течение 7 дн содержали на раци,оне крыс-самцов породы Sprague Daw35

Формула изобретения

Способ получения феноксиалкиловых эфиров общей формулы

К-) СН )„СОХН-(СН )) -()- О )СН2)щ С вЂ” COOR)

Rg где Š— имидазолил- или пиридило>..— сигруппа;

R — водород нли С,-С -алкил;

R и R> — одинаковые или различные и ЯВЛЯютсЯ С) G -алкилом

1с = 0 или 1ево5у ш = 1 ° р ° 6;

n = 1...6, илн их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что кислоту общей формулы

Е-(СН,) „-СООН (zz) где Е и и имеют указанные значения, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с аминосоединением общей формулы

998 6

ley четырехнедельного возраста, годержащем 1,5% холестерина и 0,5% желчной кислоты. Затем им вводили суспензию соединения, полученного по предлагаемому способу в 0,5%-ном водном растворе )1етилцеллюлоэы ежедневно орально через катетер в течение 4 дн. Затем их лишали воэможностй двигаться в течение ночи и под эфирным наркозом забирали кровь для определения количества липопротеидов высокой плотности (ЛВП и холестерина в сыворотке). Измерение холестерина в ЛВП осуществляли по описанной методике.

Липидопонижающая активность предлагаемых соединений приведена . в табл. 3 и 4.

Активность в отношении агрегации тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получали из веноэной крови белых японских кроликов. Тро) )-боцито-агрегирующую активность измеряли по описанной методике, а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения по изобретению определяли на модели агрегирования тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой (конечная концентрация 0,2 ммоль) с помощью прибора "Агрегометр" фирмы "Пейтон

Ко11 ° "г

HzN — (0Hz)k 3 0-(СHz)H)- C — COOR1 ill

Н где R, -R» k u m имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, или гидролизом соединения общей формулы (I), где R < — С,-С„.-алкил, в соединение общей формулы (l), где R,водород.

П р и о р и т е т и о приз н а к а и

24.06.83 при Е - имидазолил; R

:водород или С1-С -алкил; R н Язв

i 422998 8

26. 12.83 при Š— пиридилоксигруппа.

7 одинаковые или различные и являются

С -С>-алкилом; k = 0 или 1...5; m =

1...6; п = 1...6, или их соли;

Таблица 1

Пример

Исходные соединения

СН, 1

2 02Й ONa В (СН2)4-С-C00C2H)

1н, С"з

H2N 0(CH2)g-С-СООС2Н

5

СН, Маслянистое вещество сн ! о,к- )-он высн,),-с-соос,н, 1 сн, Таблица 2

Целевое соединение Выход, %

3 Этил-6- jn- j4- (1-имидазолил)-бутиламидо) фенокси)2,2-диметилкапронат

109-1 i 0

4 Этил-7-(и-(4-(1-имидазо- 89 лил)-бутиламидо) фенокси)—

2,2-диметилэнантоат

80-82

5 Этил-5-fn-t5-(1-имидазо- 83 лил) -валериамидо) фенокси)—

2,2-диметилвалерианоат

77-78

6 Этил-6-fn-j5-(1-имидазо- 86 . лил) -пе н т а н амид о) фенокси}—

2,2-диметилкапронат

71-72

7 Этил-7- (n- (5- (1-имидазолил)валериамидо)фенокси)—

2,2-диметытэнтоноат

89-91

Полученный продукт Свойства

СН

2 - У-ЩСН2), — С-СООСгН Маслянистое

СН3 вещество о

Т.пл., С Элементный анализ

Вычислено, %: С 66,48;

Н 8,00; N 10,11.

C„,H»N„04.

Найдено, %: С 66,64;

Н 8,21 N 10 12.

Вычислено, %: С 67,11;

Н 8,21; N 9,78.

С t4 Н 3р И ОР °

Найдено, %: С 67, 14;

Н 8, I 7; И 9,75.

Вычислено, %.: С 66,48;

Н 8,00; N 10,11.

C 238 33N304 °

Найдено, %: С 66,30;

Н 7,94; N 10,11.

Вычислено, %: С 67,11;

Н 8,21; N 9,78.

С4н но

Найдено, %: С 67,31;

Н 8,32; N 9 56.

Вычислено, %: С 67,69;

Н 8,41; N 9,47.

С НП Nq04

Найдено, %: С 67,43;

Н 8,37; Ы 9,40.

142299Р.

Та лица 3

При

Соединение мер

СН3

Г 11 1

3 N N (CH2) — С01ЧН 0(СН2) ССООС2Н5 100

I сн, СНЗ

Г=1 I

7 N N-(CH )r„— C0NH О(СН2) -С-СООС2Н 100 г

СН3 сн

8 0(CH2)g CONH 0(CHg}g С СООС2Н сн

100

100

Клофибрат

Таблица 4

Синерлипидемические крысы

Соединение

ЛВП

ИнгибиLD î, /кг пероально) ЛВП

Снижепримера

ЛНП контроль-1 ние холестерин контроль-1 нормы триглицеридов и холестерина,

5,4

100 мк/иоль

100 мк/моль

100 мк/моль

100 мк/иоль .Не активен

52 2,49

4,1

3,11

1,24

2, 00

1,65

2,92

1,27

Клофибрат 56

ВНИИПИ Заказ 4443/59 Тираж 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

ЛВП вЂ” липиды высокой плотности.

" ЛНП вЂ” липиды низкой плотности, рова ние агрегирования тромбоцитов, Г ! Доза перорального, мг/кг/

/сут

Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кислородсодержащим гетероциклам, в частности к производным 4-оксикумаринов (ОК) общей формулы ОН (ОСЪ где k О или 1; X - Н, галоген или CF, которые обладают противокоагулирующими свойствами и используются в качестве родентицидов
Наверх