Способ получения замещенных производных имидазола или их нетоксичных аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных произЛ)дных имидазола формулы 2ч Н где R, - водород или низший алкил С,- X - , -CHjCH или -0-, Rj- И, СИ, или Hal, R, - Н, СИ,, или их нетоксичных аддитивных солей с кислотами. Цель - разработка нового способа получения новых соединешп. Получение их ведут из соединения формулы Б О В С-СНз II О где RO К, R имеют указанные значения , галогенированием и последунлцим взаимодействием полученного соединения с формамидом. Полученное соединение подвергают либо гидрогенизации в присутствии в качестве катализатора Pd/C, либо взаимодействию с НаВЙ4 с последующим гидрированием с помощью Pd/C. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ВСЕС

"м ПА:

) tj

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

О с — сн

II

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3979907/23-04 (22) 22.11.85 (3 1) 8429.578 (32) 23.11.84 (33) GB (46) 15.09.88. Бюл. Ф 34 (71) Фармос-Ихтюмя Ой (РТ) (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Раймо Эйнари Виртанен, Аря Леена

Карьялайнен, Кауко Ойва.Антеро Куркела (РТ) (53) 547.781.785.07(088.8). (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения, т. 5. М., Изд. ЦП, 1954, с. 177. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИИИДАЗОЛА ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С KHGJIOTAMH (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению эамещенных производных имидазола формулы 2 5 5р 4 С 07 D 405/04//А 61 К 31/415 где R — водород или низппш алкнл

С,— С„

Х вЂ” -СН -, -СН СН или -О-, R - Н, СН или На1, R — Н, СН или их нетоксичных аддитивных солей с кислотами. Цель - разработка нового способа получения новых соединений.

Получение их ведут из соединения формулы где R,, К, R> имеют указанные значения, галогенированием и последующим взаимодействием полученного соединения с формамидом. Полученное соединение подвергают либо гидрогениэации в присутствии в качестве катализатора Pd/Ñ, либо взаимодействию с ИаВЙ4 с последующим гидрированием с помощью Рй/С. 3 табл.

1424736

Изобретение относится к способу получения новых 4(5)-замещенных произ водных имидаэола и его неядовитых солей, которые являются новыми эффек- 5 тивными и селективными антагонистами еС-рецепторов.

Цель изобретения †получение новых соединений, обладающих более высокой активностью, чем структурный аналог.

В приведенных ниже примерах значения химических сдвигов в Н и С ЯМРспектрах определены на приборе Брюкер WB 80 DC с применением в качестве внутреннего стандарта триметилсилана, 15 от которого и велся отсчет представленных химических сдвигов (5, ч. на мпн). Соединения, показанные как основания, исследовали в дейтерированНоМ метаноле, дейтерированном ацетоне 20 или дейтерированном хлороформе, в то время как значения для соединений, указанных как хлоргидраты, определяли в окиси дейтерия или дейтерированном метаноле. Масс-спектры по25 лучали на приборе Kratos MS 80 Autocouson.

Пример 1. 1. Получение 4(5)— †(2,3-дигидро-2-этил-1-окси-1Н-инден-2-ил) имидазола. а). Получение 4(5) †(2,3-дигидро-2-этил- 1-оксо-1Н-инден-2-ил) имид30 азола.

2-Ацетил-1-инданон (62, 2 r) (Liebigs Ann. Chem, 1906, 347, 112) алкилируют этилбромидом (41,9 r) в ацетоне (370 мл) в присутствии карбоната натрия (18,9 г) с образованием 40

2-ацетил-2-этил- 1-инданона (выход

)39 4 г). Ацетил бромируют бромом (39,4 г) в метаноле (390 apx) и подвергают конденсации до имидаэола путем нагревания в формамиде (195 мп) -4 нагревают при 170-180 С 4 ч. Затем реакционную смесь самопроизвольно охлаждают до комнатной температуры и переносят в охлажденную льдом разбавленную соляную кислоту. Смесь дважды промывают толуолом, водный слой подщелачивают добавлением аммиака и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические растворы сушат над безводным суль55 фатом магния и испаряют. Температура плавления полученного продукта реакции в виде основания составляет 126о

127 С (иэ этилацетата) . Выход 25,6 г. в). Получение 4(5)-(2,3-дигидро-2-этил- 1-окси-1Н-инден-2-ил) имидазола.

Карбонильную группу оксо-инден-имидазола (14,5 r), полученного s стадии а), восстанавливают до спиртовой группы с помощью борогидрида натрия (1,21 г) в этаноле (100 мл).

Продукт реакции является смесью цистранс-стереоизомеров, очистку которых осуществляют с помощью жидкостной хроматографии.

Цис-изомер в виде хлоргидрата (т, пл. 184-185 С): Н ЯМР (80 МГц, МеОН вЂ” d4): 0,73 (ЗН, триплет), 1,86 (2Н, мультиплет), 3,36 (2Н, мультиплет), 3 6 1 (ЗН, синглет); 5, 15 (1Н, синглет); 7,06 (1Н, дублет), 7,27,4 (4Н, мультиплет), 8,68 (1Н, дублет) .

Транс-изомер в виде хлоргидрата:

Н ЯМР (80 МГц, МеОН вЂ” d<): 0,80 (ЗН, триплет); 1,84 (2Н, мультиплег);

3,15 (2Н, мультиплет); 3,24 (ЗН, синглет); 5, 15 (!Н, синглет), 6,87 (1H, дублет), 7,2-7,4 (4Н, мультиплет);

8,54 (1Н. дублет) .

1. 2. Получение 4 (5) — (2, 3-дигидро-2-этил-1Н-инден-2-ил) имидазола ,(соединение 9).

Оксопроизводное, полученное в при мере 1.1 на стадии а или оксипроиэводное (12,0 r) полученное на стадии в, гидрируют в 2N растворе хло-. ристоводородной кислоты в присутствии 10Х-ного палладия на угле при о

70 С. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь отфильтровывают и подщелачивают. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом, . экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Остаток (7,7 г), который является продуктом реакции в виде основания, превращают в хлоргидрат в этилацетате с помощью сухого хлористого водорода. Т. пл. 211215 С.

Н ЯМР (8 МГц, СРС1, основание):

0,78 (т. 3Н); 1,88 (к. 2И);,3,17 (к ., 4Н); 6 75 (с ., 1Н); 7, 13 (с ., 4Н), 7,53 (с., 1H); 10,01 (с., 1Н) °

Используя методику примера 1 бьцти получены следующие соединения.

Пример 2. 4(5)-(2,3-Дигидро— 1H-инден-2-ил) имилачол (соединение 1) .

Сырой продукт 4 (5) — < 2,3-днгидро— 1Н-инден-2-ил ) n rn, я . с;та очищают

1424736 вытеснительной хроматографией (система растворителей: хлористый метиленметанол 9,5:0,5). Полученный 4(5)†(2 3-дигидро-1Н-инден-2-ил) имидаэол

Э

5 превращают в его хлоргидрат путем растворения основания в этилацетате и пропускания в раствор сухого хлористого водорода. Добавляя сухой эфир

l осалщают хлоргидрат. 10

Хлоргидрат 4(5)-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил) имидазола.

Мс: 184 (100 M ), 183 (71, М-Н);

° 169 (89, М-СН ); 156 (32); 150(10), 147 (t 2); 142 (17); 141 (10); 139 (18), 15

1 29 (20); 128 (24); 127 (15); 119 (12);

116(23); 115(36); 111(10);91(25);77(8)

69(20).

Н ЯМР (80 МГц, МеОН вЂ” d<): 2,933,83 5Н м, Н, Н и Н, 7,08-7,27 20 (4Н, м., ароматика); 7,35 (1H, дц. им-5,4); 8,83 (1Н д4 1 1,37 Гц, им-2) . С ЯМР (2, МГц, МеОН - d4): 36,8 (ОФРв д э С ), 39э71 (2 T ° э С H С ), 25

115,96 (д,, им- 5(4)) 125,32 (2 д., ароматика); 127,86 (2д., ароматика);

134,85 (д., им-2); 138,76 (с., им-4(5)); 142,42 (2с., Сз и Сэ).

Пример 3. 4(5)-Дигидробенэ- 30 фуран-2-ил-имидазол (соединение 2) °

Кристаллизируют иэ смеси толуол— изопропанол и затем в смеси изопропанол-эфир превращают в его хлоргидрат. Получено 1,3 г продукта с т.пл.

Р77-178 С.

МС: 186(46X), 186(13X); 170(157); ! t69(t00X), 159(5X) 158(8X); 157(7X)

146(!6X) 142(43X); 13 1(11X), 1Зо(203);

103(10X).

Пример 4. 4(5)-(2,3-Днгидро-5-метил-1Н-инден-2-ил)имидазол (соединение 4). T.ïë. (НС1) 171-175 С.

Н ЯМР (80 МГц, СБС 1, основание)

2,3 (с., ЗН); 2,8-3,8 (м., 5H);

6,78 (с. ° 1H); 7 7в t (м, 3H); 7 ° 5 (с., 1Н), 9,9 (с., 1Н) .

Пример 5. 4(5)-(2,3-Дигидро-2-этил-5-метил-1Н-инден-2-ил) имидазол (соединение 10) .

Т. пл. 54-57 С (основаиие) .

MC: 226(40X); 211(12X); 197(100X) э

182 (7Х), 128 (1 2X) 98 (17X) 84 (15X) .

Пример 6. 4(5)-(1,2,3,4-Тетрагидронафт-2-ил) имидаэол (со Нение 11) .

Сырой 4 (5)-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил) имидаэол в. виде основания очищают вытеснительной хроматогра-. фией (система растворителей: хлористый метилен-метанол 9,5:0,5). Т.пл. хлоргидрата 4(5) †(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)имидазола 168-177 С.

МС: 198(100,М ); 197(64);183(31);

170(22); 169 (30); 130(22), 129 (18);

128(23) 17(16) 116(10) 115(30) 1

104 (77); t 03 (23); 98 (12); 95 (12);

91(16); 82(30); 81(15) .

Н ЯМР (80 ИГц, МеОН вЂ” d ): о 1,662,46 (2Н, м,, — СН СН. СН), 2;86-3,13 (5H м., 2хА СН и -CH CHCH ) 7, 12 (4Н, с., ароматика) . 7,34 (.1Н, м., им-5(4)), 8,85 (1Н, д., I 1,54 Гц, им-2). С ЯМР (20 МГц, МеОН вЂ” с!4):F 29,23 (ОФР, т.) 29,63 (т.); 32,53 (д);

35, 5 (т .), 15,84 (д .); 126,89 (д.), 127, 19 (д .), 129, 92 (2д .); !34, 7 (д .), 135,43 (с.); 136,52 (с.); 139,45 (с.), Пример 7. 4(5) — (2 5-Дигидро-2-метил-! Н-инден-2-ил) имидаэол (соединение 8) .

Очисткой сырого основания вытеснительной хроматографией (хлористый метилен-метанол 9,75:0,25) получают чистый продукт. Т.пл. основания

167-170 С.

4 (5) — (2, 3-Дигидро-2-метил-1Н-инден-2-ил)имидазол, основание.

МС: 198 (44, М+), 197 (13, М-Н);

183 (100, М-СН ), 129(14); 128(18);

1! 5(22), 91(28), 77(11) °

Н ЯМР (80 МГц, CDClg) h 1,48 (ЗН, с., СН g) АВ квартет: 5 д 298, Вв 3, 32, ? „15 ° 39 Гц (4H, 2хСН ) 6, 78 (1Н, с., им-54), 7, 16 (4Н, с., ароматика), 7,54 (1Н, с,, им-2), 8,74 (tÍ, с., > НН) °

Пример 8. 4(5)-(5-Бром-2,3-дигидробензфуран-2-ил) имндаэол (соединение 3) .

Сырой продукт растворяют в теплой воде, нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат подщелачивают гидроокисью натрия и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт превращают в смеси изопропанол-эфир в его хлоргидрат, т. пл. 187-188 С.

Фармакологическая активность предлагаемых соединений определялась следующими методами. о -Антагонизм in vitro, oL< -Антагонизм выявляли с помощью изолированных, стимулируемых электричеством выводов сосудов мыпей (Marshali и др. - Br. I. Pharmac., 1978, 62 ° 147, 151). В такой модели et -аго1424736

20

25 с — сн

О

О

- 2 R1

55 нист (детомидин) блокирует стимулируемое электричеством мышечное сокращение, и действие ы.г антагониста видно при его введении перед введением агониста и определением значения рЛг

Известные ос -антагонисты, такие, как идоэоксан и синтелабосоединение использовали в качестве контрольных соединений (gB. пат. 2068376 и пат.

EZ У 2542 738 соответственно) .

Для получения информации о селективности по отношению к g, — им, -рецепторам антагониста выявляли его способность ингибировать или стимули- 15 ровать о1., -рецепторы с помощью изолированной эаднепроходной мышцы крысы.

Контрольными соединениями в этом случае являлись фенилэфрин — известный Ы -агонист и празосин — известный Ы„ -ангагонист. Для определения

Ы.-антагонизма фенилзфрином вызывали сокращение мьппцы и вышеуказанным способом определяли значение рАг изучаемого соединения. Действие ос, -агониста выражается в значениях Dг (отрицательный логарифм молярной концентрации соединения, вызывающего 50% . максимального сокращения).

Полученные результаты приведены в табл.

Центральный о -блокирующий эффект испытуемых, соединений in vivo выявляется использованием двух методик.

Как известно, О! -антагонисты вызывают сокращение зрачка (Mydriasis) у крыс и этот эффект передается через

Ы -рецепторы центральной нервной системы. Анестезированной крысе внутривенно вводят стандартную дозу детомидина. Затем внутривенно вводят увеличенные дозы испытуемого антагониста и выявляют изменение в сокращении зрачка, вызванное детомидином.

Определяют значение ЕД О, т.е. дозы, вызывающей 50% изменения.

Полученные результаты приведены в табл. 2. ю(2"Антагонизм в центральной нервной системе выявляли исходя из способности антагониста ингибировать вызванное детомидином успокоение у мышей, что проводили измерением увеличения времени сна (действие барбитурата), вызванного детомидином, Действие детомидина, как известно, перерается путем активизации е(-рецептора. Действие антагонйста может быть выявлено его введением перед введением детомидина (150 мг/кг в. б.) .

Полученные результаты приведены в табл. 3.

Формула изобретения

Способ получения замещенных производных имидаэола общей формулы где R, — водород или низший С, -С4-алкил, Х 1-Н2 Ф СН,CHг H 0 э

К вЂ” Н, СН или На1, Ъ или их нетоксичных адцитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы где X„ R< — R имеют укаэанные значения подвергают галогенированию и последующему взаимодействию полученного соединения общей формулы III

R С вЂ” CH2 — Hal

3 lI

О где Х, К,-R имеют указанные значения с формамидом, получая соединение общей формулы IV где Х, К, -К имеют указанные значения р которое либо подвергают гидрогениэации в присутствии в качестве катализатора Pd/Ñ с образованием соединения общей формулы I, либо подвергают . взаимодействию с NaBH с образованием соединения формулы V

ОН

1424736 где Х, R<-R > имеют указанные значения помощью Pd/С. с последукицим его гидрированием с

Таблица 1

at, †Антагонизм эаднеСоединение проходная мышца крыс

6,5

8,0

5 5

7,5

4,5

6,2

6 5

7,7

5,5

8,1

8,3

6,6

6,0 7,7

5,3

6 5

Мэ -Антагонизм in vivo.

ED, мг/кг в.в. о

Соединение

320

Идазоксаи синтелабосоединение

100 вс -Антагонизм (рА относительно детомидина), выводы сосудов мышей

Идазоксан O 1 4 7, 8 ф:0 С„") о(,-Антагонизм (рА относительно фенилэфрина), эадне проходная мышца крыс

1424736

Таблица 3

Доза, мг/кг

Действие, + Х от контроля, соединения

-20

0,1

-30

-60

0,3

-60

-100

-70

Не измерялось

"85

Составитель Г.Жукова

Редактор И.Рыбченко Техред M.уоданич

Корректор И.Муска

Заказ 4699/58 Тиралс 370 Подпис н ое

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4