Способ получения производных карбостирила или их галогенводородных солей

 

Изобретение касается производных карбостирила (КС), в частности соединений общей формулы I Ш- СН с - СН, гггг СН2 I-11I - -URi- С 0 CiH2 CR где А группа: -N-CH -CH -N(Rp-CHi- СНг., RI водород, метил, аллил, . пропаргил, бензил, RT. Н, OCHj; Rj Н, алканоил, сС-фуроил; - пиридилкарбонил, метансульфонил, этоксикарбонил, этоксикарбонилметил; п - толилсульфонил, низший алкил, низший алкенил, пропаргил, бензоил (всгйможно замещенный моно-, дии три-OCHj; моноили ди-ЫОг или , или мо - ноили ДИ-С1, -СН, , -Вг, -CN, -NH,, -SCHj, -ОН, ацетилокси-, ацетиламинеили 3,4 метилендиоксигруппой), фенил -С -С -алкил; бензил (замещенный монои диметоксилом, монои дихлором, -CHi; -CN; -NHj; -NOj.; -ОН или 3,4-метилендиоксиг.руппой) , фенилпропаноил , фенилацетил (замещенный -ОСНд или ОН-группой); связь между 3- и 4-положением карбостирильного ядра может быть одинарной связью в случае, когда R CHj,0, то R Н, а R:, бензоил, замещенный диметоксилом, а когда между положениями 3 и 4 карбостирильногб ядра имеется двойная связь, то R Н, или их галогенводородн.ых солей, КС обладают карботоническим действием и могут быть использованы в мeдиц шe. -Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез КС ведут из соответствующего карбостирипа, замещенного группой А NH, или N(CH СН,) , где X галоген или ОН. и соединения формулы -RjB, где В N(,) или RJ, X указано выше, при условии, что, когда А NH , то В должно быть N(CH.) , а когда В то А должно быть N(CH2- ), . Синтез ведут при 40-1 5-30 ч преимущественно в присутствии основного конденсирующего агента (K2.COj, , KHCOj или NaHCOj, .гидроокиси щелочного металла, алкоголята натрия, триэтиламина, пиридина ) или в присутствии дегидроконденсирующего агента - HjPO/5 (когда X ОН) . В случае необходимости проводят превращение КС, где Я Н, в другие производные обработкой соединением формулы -RjX, где X С1, Вг, ОН. Целевые КС в основном кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Они .оказывают лучшее влияние на сердечный темп си-; нуса и на поток крови через коронарную артерию сердца, чем известные папаверин или амринон. 3 табл. со .4; to О5 ел ю ы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСА 2УБЛИК (292 (21) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3349303/23-04 (22) 29.10.81 (31) 154071/80 (32) 31.10.80 (33) JP (46) 23.09 .88. Бюл. Р 35 (71) Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд (л) (72) Митяки Томинага, Юнг-Хсиунг Янг, Хиденори Огава и Казуюки Накагава (JP) (53) 547.831.7.07(088 ° 8) (56) 12атент США М 3910924, кл. 424-258, опублик..1975. (54) СПОСОБ 110ЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБОСТИРИЛА ИЛИ ИХ ГАЛОГЕНВОДОРОДНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных карбостирила (КС), в частности соединений общей формулы I

СН- СН -/- С- СН "-. СН

А

I сн =си — — — с — мк — — с=о

2 где А = группа: -N-CH -CH -N(R )-СН

-СНа R = водород, метил аллил, пропаргил, бензил, R. = H, ОСН

R = Н алканоил, (.-Фуроил; р- пиридилкарбонил, ме тансульфонил, этоксикарбонил, этоксикарбонилметил; п —толилсульфонил, низший алкил, низший алкенил, лроларгил, бензоил (возмож-. но замещенный моно-, ди- и три-ОСН, моно- или ди-NO или -ОС Н, или мо но- или ди-С1, -СН, -С Н, -Вг, -CN

-NH, -$СН,, -ОН, ацетилокси-, ацетиламино- или 3,4 метилендиоксигруппой), фенил -С„-С -алкил; бензил (замещенный моно- и диметоксилом, моно- и дихлором, -CH3, -СИ; «NHg «NOg, -ОН или 3,4-метилендиоксигруппой), фенип(59 4 С 07 D 295/22 //А 61 К 31/495 (С 07 D 295/22, 215:04, 215:22)

ВЩ;gy., .,:;., :-.:

И%." :: г:,; пропаноил, фенилацетил (замещенный

-ОСН или OH-группой); связь между 3и 4-положением карбостирильного ядра может быть одинарной связью в случае, когда R = СН О, то R) Н, à R„.бензоил, замещенный диметоксилом, а когда между положениями 3 и 4 карбостирильногб ядра имеется двойная связь, то R Н, или их галогенводородных солей, КС обладают карботоническим действием и могут быть использованы в медицине, .Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез КС ведут из соответствующего карбостирила, замещенно- го группой А = NH или N(CH СН Х), . 3 где Х = галоген или ОН. и соединения д,д формулы -R В, где В = N(CH -СН -X) 1/Ф или NH ; R> Х = указано выше, при

/ условии, что, когда А = NH то В = должно быть N(CH, -СН -Х), а когда

В = МН, то А должно быть 12(СН—

-СН -Х) . Синтез ведут лри 40-120 С

5-30 ч преимущественно в присутствии основного конденсирующего агента (К СО, 11а СО, КНСО„ или ИаНСОз, гидроокиси щелочного металла, алко- © голята натрия, триэтиламина, пиридина) или в присутствии дегидроконден — О 1 сирующего агента — Н РОд (когда Х = ЬЭ

= ОН), В случае необходимости проводят превращение КС, где К = Н, в другие производные обработкой соединением формулы — R X где Х = С1, Br. ОН. Целевые КС в основном крис- (, таллические вещества с высокой температурой плавления. Они .оказывают лучшее влияние на сердечный темл си-. нуса и на поток крови через коронарную артерию сердца, чем известные папаверин или амринон. 3 табл.

1426452

Изобретение касается способа получения карбостирильных соединений или их галогенводородных солей общей фор, мулы О р

1 где 14

R 2 !

Кьводород, метил, аллил, про- 15 паргил, бензил, водород, метоксигруппа; водород, низшая алканоильная группа, о(.-фуроильная

rpyrma 5 пиридилкарбониль — 20 ная группа, метансульфонильная группа, этоксикарбонильная группа, этоксикарбонилметильная группа, паратолилсульфонильная группа, низ- 25 шая алкильная группа, низшая алкенильная группа, пропаргиловая, бензоильная груп" па, возможно замещенная 1-3 метоксигруппами, 1-2 нитро- 30 группами, этоксигруппой, 12 атомами хлора, метильной или этнльной.группой, или атомом брома, циано-, ами- ко- ацетиламино- метилтиоЭ

35 ацетилокси-, 3,4-метилендиоксигруппой или гидроксигруппойв фенил С -С -алкильная. группа, бензильная группа, за- 40 мещенная 1 -2 метоксигруппами, 1-2 атомами хлора, ме гильной группой, цианогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, 3,4-метилендиокси- 45 группой, или гидроксигруппой, - фенилпропаноильная группа, фенилацетильная группа, замещенная метокси- или гидроксигруппой, связь между

3 и 4 положениями карбостирильного ядра является одинарной или двоййой связью; причем в случае, если Rz— метоксигруппа, то R во55 дород„ а R — бензоил, замещенный диметоксигруппой, а если между положениями 3

| ! !

++ R3 и 4 карбостирильного ядра имеется двойная связь, то

R - водород, или их галогенводородных солей, обладающих кардиотоническими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных карбостирила, обладающих ухудшенным кардиотоническим действием в сравнении с известным аналогом, Пример 1, Смесь 9,36 г

6-амино-3,4-дигидрокарбостирила, 18 г монобромгидрата, бис(А-бромэтил) амина и 70 мл метанола нагревают с обратным холодильником 15. ч при перемешивании. После охлаждения добавляют 3,06 r карбоната натрия и образующуюся смесь нагревают с обратным холодильником 8 ч при перемешивании.

Реакционную смесь охлаждают, в результате чего осаждаются кристаллы, которые затем собирают путем фильтрации, кристаллы промывают метанолом, в результате чего получают 9,1 г бромгидрата 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл.) 289293 С (метанол-вода),, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 50,00; Н 5,77;

М 13,46.

Найдено, %: С 49,95; Н 5,82;

N 13,50.

Пример 2. Осуществляя процессы таким же образом, как и в примере 1, получают моногндрат монохлор» гидрата 5 -(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. выше 300 С (метанол), бесцветные иглы.

Пример. 3. Смесь 9,36 г 6-амино-3,4-дигидрокарбостирила, 18,3 г N,N-(ди-ф-бромэтил)-3,4-диметоксибензамида и 70 мл метанола нагревают с обратным холодильником 15 ч с при перемешивании. После охлаждения добавляют 3,06 г карбоната калия и смесь нагревают с .обратным холодиль" ником 8 ч при,перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, в результате чего осаждаются кристаллы, которые затем собирают путем фильтрации. В результате перекристаллизации из сме си этанол-хлороформ получают 8,5 г б-f4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т.пл., 238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 66, 84; Н 6, 33;

N10,63.

1426452

Найдено, Ж: С 66,71; H 6,51;

N 10,52.

Пример ы 4-48. Осуществляя процессы таким же образом как описаУ 5 но в примере 3, получают оледующие соединения с использованием соответствующих исходных продуктов:

6- (4-(4-метоксибензил)-1-пиперазинил)-$,4-дигидрокарбостирил, т. пл, !О

196-198 С (этанол), бесцветные иглы (пример 4); о- (4-(пара-толуолсульфоннл)-1"пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 302-304 С (дйметилформамид), 15 бесцветный порошок (пример 5); полугидрат монохлоргидрата 6-(4-бутил-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с раэл.) 279281 С (метанол) (пример 6);

5-(4-бензоил-1-пиперазинил)-3 4О

-дигидрокарбостирил, т. пл. 248-251 С (этанол), бесцветные иглы (пример 7);

6-. (4-бензоил-1-пиперазинил)-3 41

-дигидрокарбостирил, т. пл. 221 ° 25

222,5 С,этанол), бледно-желтые грао нулы (пример 8);

5-(4- (3, 4-диме ток сибен зоил) -1-пипераз нил)-3,4-дигидрокарбостирил, т.-пл. 207-208 С (этанол), бесцветный 30 порошок (пример 9);

5- (4-(3,4 5-триметоксибензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил

О

1 т. пл. 250-251, 5 С (изопропанол), бесцветные гранулы (пример 10)

6- j4-(3,4 5-триметоксибензоил)-1-пиперазинил - 3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 180-182 С (изопропанол), бесцветные гранулы (пример 11); полугидрат 6-(4-(4-метоксибенэо 40 ип)-1-пиперазинил 1-3,4-дигидрокарбо-. .стирил, т. пл. 212-213 С (метанол), бесцветные иглы (пример 2);

6»(4-ацетил-1-пиперазинил)-3 4-диta гидрокарбостирил, т. пл. 203-205 С . (изопропанол), бледно-желтовато-коричневые иглы (пример !3);

6-(4-фуроип-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т, пл. 206,5—

207,5 C (этанол), бледно-желтые гранулы (пример 14);

6-(4-(2-пропинил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 174тр

176 С (изопропанол) (пример 15);

6- 4-(4-хлорбензоил)-1-пиперази- .

55 нил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

233-235 С (метанол), бледно-желтые иглы (пример 16);

5"(4-(3,4-дихлорбензоил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирип, т. пл.

250-252 С (метанол), бесцветный порошок (пример 17);

5-(4-(3,5-дихлорбензоил) -1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 255-257 С (метанол — хлороформ) бесцветные иглы (пример 18);

6- 4-(4-бромбензоил)-1-пиперазинил)-3,4-ригидроаарпостирил, т. пп.

233-234,5 С (метанол-хлороформ),. бесцветные гранулы (пример 19);

5-(4-(4-цианобензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

266-269 С (метанол — хлороформ), бесцветные гранулы, (пример 20);

6-(4-(4-нитробенэоил)-1-пипераэинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

235-236,5 С (метанол — хлороформ), желтые чешуйки (пример 21); .

6-(4-(3,5-динитробенэоил)-l-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 262-264 С (метанол — хлороформ), красновато-черные иглы (пример 22);

6-!4-(4-аминобензоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

244-246 С (этанол}, бледно-желтые иглы (пример 23);

5-(4-(4"оксибенэоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирип, т. пл. выше 300 С (метанол — хлороформ), бесцветные гранулы (пример 24);

6-(4-(3,4-метилендиоксибензоил)-l-пиперазинил|-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 191-)92,5 С (метанол), бесцветные иглы (пример 25);

5- (4-(4-метилбензоил)-1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил,. т. пл.

239,5-240 С (хлороформ — йростой эфир} бесцветный порошок (пример 26); .

6- 4-(метансульфонил)-1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

24),5-243 С (метанол), бесцветные гранулы (пример 27); ! монохлоргидрат 5-(4-этил-!-пйперазинил-)3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл.},293-296 С (метанол), бесцветные гранулы (пример 28);

6- (4-аллил-1-пиперазинил) «3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 175-176 С (хлороформ — простой эфир), бесцветные чешуйки (пример 29);

5-(4-(2-пропинил) — 1-пиперазинил)—

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 2252Ы С (хлороформ), бледно-желтый порошок (пример 30);

1426452

6- j4- (2-бутенил) -1-пипе разин ил j—

-3,4-дигидрокарбостиркп, т, пл. (с разл.) 242-245 С (пример 31); полугидрат 1"бензил-6- (4-(3 4-дир 5 метоксибензоил)-l-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 131,5132,5 Ñ (этанол), желтый порошок (пример 32); полуг идрат 1-аллил-5-1 4- (3, 4-диме-10 токсибензоил).-l-пиперазинил) -3 4-диЭ идрокарбостирила, т. пл. 1 20-1 22 С (метанол — простой эфир), бесцветные ранулы (пример 33);

1 (2-пропинил) -6- Г4-(3 4-диме ток- 15

Э ибензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидокарбостирил, т. пл. 15 .-154 С (этаол), бледно-желтые иглы (пример 34);

1-метил-б- (4-(3,4-диметоксибензо)-l-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбо- 20 тирил, т. пл. 146,5-147,5 C (изопроанол), бледно-желтые гранулы (приер 35);

8-метокси-6- j4-(3,4-диметоксибеноил) -I-nanepaszzmzg-3,4-дигидрокаростирил, т. пл. 162,5-163,5 С (изоропанол), бесцветные иглы (пример 36)

6-L4-(3-хлорбензоил) -l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл„

195-197,5 С (метанол), бесцветные 30 чешуйки (пример 37);:

5-L4-(4-метоксибензоил)-l-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

19-220 С (метанол — хлороформ), бесетные иглы (пример 38);

5-(4-этоксикарбонилметил-1-пипера инил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

206-208 С (метанол), бесцветные иглы (пример 39);

5- j4-(4-формил) -1-пиперазинил j-3, 4-40

-дигидрокарбостирил, т. пл. 263-265 С (метанол), бесцветные гранулы (пример 40);

6-(4-этоксикарбонйл-1-пиперазикил)— 3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 182,5-45

184 С (изопропанол), бесцветные иглы (пример 41);

5-(4-(4-метоксибензил) -1-пиперазиНил)-3,4"дигидрокарбостирил, т. пл. о

194-196 С (метанол), бесцветные иглы 50 (пример 42); монохлоргидрат 6- (4-(2-Фенэтил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл.) 274-276 -С (ме-, танол), бесцветный порошок (пример 43);55

° ° ° ° ° ° б-(4-(4-хлорбензил) -1-пиперазинил)—,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 1901 1,5 С (хлороформ — метанол), бесетные иглы (пример 44); моногидрат монохлоргидрата 5-j4-(3,4-дихлорбензил)-l-nmtepasva zj-3,4-дигидрокарбостирила, т, пл. (с разл.) 298,5-300 С (метанол), бесцветные гранулы (пример 45);

5- (4-(4-нитробензил)-1-пиперазинил)

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. (с разл .) 268-271 С (метанол), бледножелтый порошок (пример 46); моногидрат дихлоргидрата 5- (4-(4-аминобензил)-l-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл.)

224-227 С (метанол — простой эфир), желтые гранулы (пример 47); дихлоргидрат 6- 14-(4-метилбензил)—

-1-пиперазинил)-3 4-дигидрокарбостиЭ

Ф рила, т. пл. ("с разл.) 272-273 С (метанол — вода), бесцветный порошок (пример 48); дихлоргидрат 5-, 4- (3,4-диметоксиб ен з ил) -1-п ипе ра зинил /-3, 4-диг идрокарбостирила, т, пл. (с разл.) 270272 С (пример 49); б-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил) карбостирил, т. пл. 223-224 С (метао нсл), желтые иглы (пример 50);

6- (4- (3-хлорб ен зоил) -1-пиперазинил) карбостирил, т. пл. 250,5-252 С (метанол — хлороформ), желтый порошок (пример 51); б-f4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 265-266 С (метанол — хлороформ), бесцветный порошок (пример 52);

6"14-(4-метоксибензоил)-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 230-233 С (метанол — хлороформ), желтые иглы (пример 53);

6-(4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил)-карбостирил, т. пл. (с разл.) 265-266,5 С (метанол — хлороФорм) желтые гранулы (пример 54);

6-44-(3,4,5-трииетаесибеиесии)-1-пиперазинил карбостирил, т ° пл.

249,5-250 С (метанол — хлороформ), желтые иглы (пример 55); б-14"(4-цианобензоил)-1-пиперази нил1 карбостирил, т. пл. (с разл.)

300-301 С (метанол - хлороформ)р желтый порошок (пример 56);

6-(4-(3,4-метилендиоксибензоил)-1-пиперазинил карбостирил, т. пл. (с разл.) 266-267 С (метанол — хлороформ), желтый порошок (пример 57); б-14-(4-нитробензоил)-1-пиперазинил| кярбостирил, т. пл. (с разл.) 265266 С (метанол — хлороформ), желтые иглы (пример 58);

7 1

6-(4-(4-аминобензоил)-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 287-290 С (хлороформ — метанол), желтый порошок (пример 59);

6 (4-бензоил-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 264-265 С (этанол— хлороформ), желтые иглы (пример 60);

5-(4-(4-ацетиламинобензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, о т. пл. выше 300 С (хлороформ — метанол), бесцветный порошок (пример 61);

6- (4-(4-фермер) -1-пипер ар им им) марьь бостирил, т. пл. 286,5-288 С (метанол), желтые чешуйки (пример 62);

6-(4-(4-метилтиобензоил)-1-пиперазинил)карбостирил, т. пл. 247,5—

249,5 С (хлороформ — метанол), желтые иглы (пример 63);

6- (4-(3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 250-252 С (этанол), желтые иглы (пример 64);

6- 4-(4-метоксифенилацетил) -1-пиперазинил J-3,4-дигидрокарбостирил еа р т. пл. 266-268,5 С (метанол), желтый порошок (пример 65);

6-(4-фенилпропионил-1-пиперазинил)

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

189,5-191 С (хлороформ — метанол), желтые гранулы (пример 66);

8- 4-бензоил-1-пиперазинил карбостирил, т. пл. 244-245 С (этанол), бесцветный порошок (пример 67);

8- 4-(4-хлорбензоил)-1-пинеразинил карбостирилр т, пл. 255,5-257 С (этанол — хлороформ), бесцветный порошок (пример 68);

8- (4-(3-хлорбензоил) -1-пиперазинил7карбостирилр т. пл. 208-209 С (этанол), бесцветные гранулы (пример 69);

8- (4-(2-хлорбензоил) -1-пиперазинил карбостирил, т. пл. 239-240,5 С (этанол), бесцветные иглы (пример 70);

8- (4-(4-метоксибензоил) -1-пипео разинил)карбостирилр т. пл. 208-210 С (этанол), бесцветные чешуйки (пример 71);

8-(4-(3,4-диметоксибензоил) -1-пи- . перазинил) карбостирил, т. пл .. 197

198 С (этанол — простой эфир), бесцветные чешуйки (пример 72);

Я-f4-(3,4-метилендиоксибензоил) -1-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 195-197 С (этанол), бесцветные чешуйки (пример 73);

8-14-(3-хлорбензоил)-1-пигеразинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

426452 8

О

152-154 С (этанол), бесцветные чешуйки (пример 74);

8- (4-(3, 4-диме ток сиб ен зоил) -1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 145-148 С (этанол), бесцветные чешуйки (пример 75);

8- (4-(4-метилтиобензоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

178-179,5 С (этанол), бесцветные гранулы (пример 76);

7-(4-(2-хлорбензоил)-1-пиперазинил

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 194195,5 С (метанол), бесцветные иглы

15 (пример 77);

7-(4-(3-хлорГензоил)-1-пиперазинил1

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

136,5-138,5 С (этанол), бесцветный порошок (пример 78);

20 7-1 4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. о

289-291 С (хлороформ-метанол) бесцветный порошок (пример 79);

7-(4-(4-метоксибензоил) -1-пипера- ." зинил -3,4-дигндрокарбостирил, т. пл.

231-233 С (этанол), бесцветные иглы (пример 80);

7- (4-(3,4-метилендиоксибензоил)—

-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбости30 рил, т. пл. 207-208 С (этанол), бесцветный порошок (пример 81);

7- Г4-(4-нитробензоил)-1-пиперазинип)-3,4.-дигидрокарбостирил, т. пл.

О

240-242 С (хлороформ — метанол), жел35 тые гранулы (пример 82);

7- (4-(3,4 5-триметоксибензоил)-1

-пиперазинил -3,4-дигндрокарбостирил, т. пл 195-196,5 С (метанол), бесцветные ромбовидные кристаллы

4p, (пример 83);

7-(4-бен зоил-1-пиперазинил)-3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 264,5—

265,5 С (хлороформ — метанол), бес,цветные иглы (пример 84);

45 7- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-,пиперазинил)-3,4-дигицрокарбостирил, т. пл. 118-120 С (этанол), высушенные при пониженном давлении при 80 С в течение 5 ч бесцветные гранулы, 5р (пример 85);

7- (4- (4-метилтиобензоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил. т. пл.

О

258-260 С (хлороформ — метанол), бесцветные ромбовидные кристаллы (при55 мер 86);

7-(4-фенилпропионил-1-пиперазинил)

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 183о

184 С (этанол), бесцветные иглы (пример 87);

ДМФ. После добавления 296 мг карбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения исходного соединения в 6-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил. Затем к смеси добавляют

0,62 мл триэтиламина и осуществляют перемешивание при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 5 мл раствора ДМФ, содержащего

532.мг метахлорбензоилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и затем водой сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовываю1 из метанола в результате чего получают 0,4 г 6- 14-(3-хлорбенэоил)-1-пиперазинил )-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 197-197,5 С, бесцветные о чешуйки.

Вычислено, %: С 65,04; Н 5,42;

N 11,38.

Найдено, %: С 64,99; Н 5 35;

N 11,45.

Пример 94. Монобромгидрат

6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила (3,5 г) суспендируют в 40 мл

ДМФ. После добавления 960 мг бикарбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения в 6-(1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил. Затем к смеси добавляют 2,34 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,5 r 4-хлорбензоилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из метанола, в ре- зультате чего получают 0,7 г 6-f4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 233

235 С, бледно-желтые иглы.

Вычислено, %: С 65 04; Н 5 42;

N 11,38.

9 1426452

6-(4-(4-метоксифенилацетил}-1-пиперазинил карбостирил, т. пл. 224 о

225 С (этанол), желтые иглы (пример 88);

6-(4-(4-оксифенилацетил)-1-пиперазинил) карбостирил, т. пл. выше а

300 С (диметилформамид) желтый порошок (пример 89);

5- (4-(4-нитробензоил}-1-пиперази- 10 нил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. (с разл.) 292-294 С {метанол - хлороформ) желтые гранулы (пример 90); о-t4 (4-аиииобеиаоип) -1-пиперааи: нил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 15. (с разл.) 285-287 С (метанол - хло, роформ), желтые гранулы (пример 91).

Пример 92. Монобромгидрат

6-(1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирила (3,5 r) суспендируют в 40 мл 20 диметипформамида (ДМФ). После добавIëåHèÿ 960 мг бикарбоната натрия сус, пензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращео ния исходного соединения в 6-(1-пипе- 25 .разинил) 3,4-дигидрокарбостирил. 3а-! тем к смеси добавляют 2,34 мл три этиламина и осуществляют перемешивание при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 1О мл раствора ДИФ, содержащего 2,9 r 3,4 диметоксибензоилхлорида. После завер— шения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в ,.большое количество насыщенного соле- 35

,вого раствора и экстрагируют хлоро1 формом. Экстракт промывают насыщен1, ,ным раствором бикарбоната натрия, за тем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, 40 и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ — этанол, в результате чего получаюr 3,8 r 6-,j4-(3,4-диметоксибензоил) -1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т.пл. 45

О

238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 66,84;. Н 6,33;

N 10,63.

Найдено, %: С 66, 69; H 6,49;

N 10 51. 50

Осуществляя процессы таким же образом, как описано в примере 92, и используя соответствующие исходные материалы, получают такие же, соединения, как в примерах 7-14, 32-36, 41, 55

50-61 и 63-91.

Пример 93. Монобромгидрат

6-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила (1 r) суспендируют в 15 мл

1426452

Найдено, Х: С 64,89; Н 5,30;

Л Ilу51, Пример 95 ° Монобромгидрат

5-(1-пипераэинил) †.3,4-дигидрокарбостирила (2,6 г) и триэтиламин (2,34 мл) растворяют в 40 мл ДИФ.

Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ,,содер- >0 жащего 2,5 г 4-метоксибензоилхлорида.

После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия.

Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из сме- 20 си хлороформ — метанол в результате чего получают 1,1 г 5-(4-.(4-метоксибензоил)-1-пиперазинил )-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 219-220 С, бесцветные иглы. . 25

Вычислено, Х: С 69,04; Н 6,30;

N 13,15.

Найдено, Ж С 68у951,Н бу21„у

N13,,24 .. 30

Пример 96. Монобромгидрат 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила (3,5 r) суспендируют в 40 мл

ДМФ, После добавления 960 мг бикарбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения исходного соединения в 5-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил. Затем к смеси добавляют

2,34 мл триэтиламина и смесь переме- 40 шивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 3,0 г 3,5.дихлорбенэоилхлорида После завершения добавления реакционную смесь пе- 45 ремешивают 40 мин, выливают ее в большое количество насыщенного солевого раствора и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем во- 50 дой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллиэовывают из смеси метанол — хлороформ, в результате чего получают 55

l,8 r 5-(4-(3,5-дихлорбензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 255-257 С, бесцветные иглы.

Вычислено, Х; С 59,55; H 4,71;

N 10 42. .Найдено, Ж: С 59,43; Н 4,83;

М 10,31, Пример 97. 6-(I-Пиперази-. нил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и бикарбонат натрия (1 r) добавляют в 50 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при охлаждении льдом при медленном добавлении по каплям

20 мл раствора диметилсульфоксида, содержащего 3,2 г 4-бромбензоилхлорида. По окончании добавления реако ционную смесь перемешивают при комнатной температуре 60 мин,. вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ — метанол, в результате чего получают 0,8 r 6-14-(4-бромбензоип)-l-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 233-234,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, : С 57,97; Н 4,83;

N 10,14.

Найдено, 7.: С 57,79; Н 4,71;

N 10,23.

Пример 98. 5-(1-Пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и триметиламин (2 мл) побавляют к

40 мл ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медлен- . ном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,4 г

4-цианобензоилхлорида.,По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при 40-50 С 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и затем водой сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристал.лизовывают из смеси метанол-хлороформ получая 1,9 r 5- (4-(4-цианобензоил)-1-пиперазинил)-3 4-дигидрокарбостиЭ рила, т. пл. 266-269 С, бесцв етные гранулы.

1426452

Вычислено, %: C 70,00; Н 5,56;

N 15,56, Найдено, %: С 7(1,14; Н 5,7 1;

N 15,43, П р и и е р 99. 6-(1-Пиперазинип)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и пиридии (2 ил) добавляют к 40 мл

ДИФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 1О мл раствора ДМФ, содержащего 2,2 г 4-нитробензоилхлорида . По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при той же температуре 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллиэовывают из смеси метанол - хлороформ, получая 2,4 г 6- 14-(4-нитробенэоил)-1-пигеразинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 235,5-236,5 С.

Вычислено, %: С 63,15; Н 5,30;

N 14 73.

Найдено, %: С 63,09; Н 5,35;

N 14,77.

Пример 100. 6-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и триэтиламин (2,34 мл) добавляют к

40 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям

10 мл раствора диметилсульфоксида, содержащего 3,3 г 3,5-динитробензоилхлорида, После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, влива, ют ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают.из смеси метанол — хлороформ, получая 0,3 r

6- 4-(3,5-динитробензоил)-1 -пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл, с

262-264 С, красновато-черные иглы.

Вычислено, %: С 56,47; Н 4,47;

N 16,47.

Найдено, %: С 56,34; H 4,61;

N 16.35.

Пример 101. 5-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 r) и 1,5-диазабицикло j5,4,0jóíäeöåí-5 мл) добавляют к 40 мл ДКФ. Смесь .

10 из метанола, получая 1,2. r 5-14-(3,415 -дихлорбенэоил) -1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 250— о

252 С, бесцветный порошок.

Л р и м е р 102. 6-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил (g,á г)

25 и триэтиламин (2,34 мл) вводят в

40 мл ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медлеНном

45 перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям

10 мл раствора ДМФ, содержащего 3,0 г

3,4-дихлорбенэоилхлорида. После завершения добавления реакциониую смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают

Вычислено, %: С 59,55; Н 4,71;

N 10,42.

Найдено, %: С 59,38; Н 4,82;

N 10,34. добавлении по каплям 10 мл раствора

ДМФ, содержащего 2,7 r 3,4-метилендиоксибензоилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

30 мин, вливают ее в большое .количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и. затем водой и .".ушат над безводным сульфатом натрия.

Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанол — хлороформ, получая 1,6 г

6- f4-(3,4-метилендиоксибензоил)-1—

-пипераэинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 191-192,5 С, бесцветные о иглы.

Вычислено, %: С 66,49; Н 5,54;

N 11,08.

Найдено, %: С 66,35; H 5,67;

N 10,94.

Пример 103. 5-(1-Пиперази- . нил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и триэтнламин (2,34 мл) добавляют к

50 мл хлороформа. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 1О мл раствора хлороформа, содержащего 2,3 r

4-метилбензоилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин„ По окончании реакции добавляют 100 мл

23!

426452

24 .

Вь.числено, %: С 56 98; Н 7 03;

Ч )1,73.

Найдено, %: С 56,92; Н 6,72;

И 11,77 .

Пример 123. Смесь 14 5 r

6-(бис(2-хлорэтил)амино -3,4-дигидрокарбостирила, 8,0 г 4-метоксибензиламина и 70 мл метанола перемешивают при нагревании с обратным холодильни- 10 ком 15 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 3,06 г карбоната натрия и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником

Ь ч. После охлаждения выпавшие в оса- 15 док кристаллы собирают путем фильтрации и перекристаллнзовывают.из этано- ла, получая 8,1 г 6- (4-(4-метоксибензнл)-1-пиперазинил 1-3,4-дигидрокарбостирила, т. нл. 196-198 С, бесцветные 20 иглы э

Вычислено, %: С 71,79; Н 7,12;

N 1),97.

Найдено, %: С 71,62; Н 7,21;

N. 11,82.

Прим ер 124. а) Смесь 81 г б-амико-3,4-дигидрокарбостирила и 82 r этиленхлоргидрина перемешивают при температуре примерно

160 С 10 ч. После охлаждения к реак- 30

Ф ционной смеси добавляют 100 мл водного 10 н.раствора ЖаОН для отделения органического слоя, который затем сушат над КОН. После удаления КОН путем фильтрации маточный раствор 35 отгоняют при пониженном давлении, получая 90 г 6- (лис(2-оксиэтил) яииио)-3,4-дигидрокарбостирила. Образование.данного соединения подтверждает» ся данными инфракрасного и ЯИР-спект- 4О ров.

Вычислено, %: С 62,40; Н 7,20;

N 11,20.

Найдено, %: С 62,27; Н 7,09;

N 11,34. . 45 б) Смесь 9 г 6-)бис(2-оксиэтил) амино -3,4-дигидрокарбостирила, 4,1 r

4-метоксибензиламина и ?,6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 r пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при 160170 С примерно 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют по каплям примерно 500 мл воды с целью растворения. Раствор нейтрализуют водным 48%-ным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют хлороформом. . После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ отгоняют. После перекристаллизации остатка из этанола получают 8 Г 6-(4-(4-метоксибензил)-1-пиперазинил) -3, 4-дигидрокарбостирила, т, пл. Й 6-198 С у бесцветные иглы.

Зычислено, %; С 71,79; Н 7,12;

Ы 11, 97.

Найдено, %: С 71, 91; Н 7, 01;

N 11,86.

Пример 125. Смесь 2 7 г б-амино-3,4-дигидрокарбостирила, 5,9 r N,N-бис(2-оксиэтил)-3,4-диметоксибензамида и 8„6 r 85%-ной фосфорной кислоты вводят и реакцжо при

165-175 С 4,5 ч при перемешивании.

После охлалдения к реакционной смеси добавляют по каплям примерно 50 мл воды с целью растворения. Раствор нейтрализуют водным 48%-ным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта карбонатом калия хлороформ отгоняют.

После.перекристаллизации остатка из смеси этанол — хлороформ получают

4,7 г 6-(4 (3,4-днметоксибензоил)-1-пилеразинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено„ %: С 66,84; Н 6,33;

И 10,63.

Найдено, Ж; С 66,95; Н 6,23;

N )0,51.

Пример 126, Смесь ангидрида уксусной кислоты (1,22 мл) и муравьиной кислоты (0,5 мл) перемешивают при

50-60 С 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляют порциями ),0 г 5-пиперазинил-3,4-дигидрокарбостирила, и в процессе этой операции происходит отверждение продукта. К образующимся твердым веществам добавляют 5 мл дихлорметана и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем к ней добавляют большое количество воды и смесь экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, а затем хлороформ удаляют путем перегонки. Перекристаллизация остатка из метанола дает 420 мг 5-(4-формил-1-пиперазинил)-3,4-дигицрокарбостирила, т. пл. 263-265 С, бесцветные rpa4> нулы.

Вычислено, %: С 64,84; Н 6,61;

N 16,21.

Найдено, %.: С 64,64; Н 6,57;

N 16,22 °

25 1426452

Приме 127 ° К сУспензии 1,9 r 6-14-(3,4-метилендиоксибензо1,0 r моноб омг р идрата 6-(1-пиперази- ил)-1-пиперазинил карбостирила, т. пл нил)-3,4- дигидрокарбостирила в 10 мл 266-287 С (с разл.), желтый порошок.

ДМФ добавляют 296 мг бикарбоната нат- П р и м е 130 С 23 7

5 р и м е р . Смесь 23 г 7рия и перемешивают при комнатной тем- -амино-3,4-дигидрокарбостирила, 48 г пературе 30.мин с целью предотвраще-„ бромгидрата бис(бета-бромэтил)амина ния данного соединения в 6-пипераэи- и 200 мл метанола н бр метанола нагревают с обратнил-3,4-дигидрокарбостирил, к которо- ным холодильником при перемешивании осле охлаждения до комнатной

Затем к смеси медленно..по каплям до- температуры к смеси добавляют 7,52 г бавляют аство 605 мг 4р р ацетил-окси- карбоната натрия с последующим нагребензоилхло а в 5 мл ЧФ П

Рид мл ЧФ. После за- ванием с обратным холодильником при вершения добавления смесь перемешнва- перемешивании,еще 8 ч. После отгонки ют при комнатной температуре 1 ч. 15 метанола при пониженном давлении к

Реакционную смесь вливают в большое остатку добавляют изопропанол. После количество воды и экстрагируют хлоро- охлаждения кристаллы которые выпадафор ом. Экстракт последовательно про- ют в осадок, собирают с помощью фильi мывают насыщенньм водным раствором трования и перекристаллизовывают из бикарбоната натрия и водой и затем 20 этанола три раза, давая 15 г бромгидсушат над безводным сульфатом натрия. рата 7-(1-пиперазинил) 3 4-дигидроХлороформ отгоняют, получая 6- j4-(4- карбостирила, т. пл. 174-177 сСь бес-ацетилоксибензоил) -I -ïèïåðàýèíèë)- цветные гранулы.

-3,4-дигидрокарбостирил. Пример 131. К раствору

Вычислено, Х: С 67,16; Н 5,89; 25 800 мг гидробромида 7-(l-пиперазинил)-.

;N 10 68. ь °

-3,4-дигидрокарбостирила в 10 мл ДМФ

Найдено; Х: С 67,04; Н 5,98; добавляют 1,2 мл триэтиламина, а за,N 10 49. ь ° тем к смеси при перемешивании добавПример !28. Смесь 25 r ляют по каплям раствор 730 мг 4-хлор 6-амикокарбостирилаь 50 г бромгидра- 30 бензоилхлорида в 2 мл ДМФ. После эата бис-бета-бромэтиламина и ДИФ пере- вершения добавления смесь перемешивамешивают при 80-90 С 3 ч. После ох- ют при комнатной температуре 30 мин. лаждения до комнатной температуры Реакционную смесь вливают в большое к смеси добавляют 8,2 r карбоната нат- количество воды. Кристаллы, которые рия и смесь перемешивают при 80-90 С 3> образовалисьь собирают фильтрованием, 4 ч. После охлаждения до комнатной промывают водой и сушат. Кристаллы температуры кристаллы, которые осаж- очищают с помощью хроматографии на дались, собирают фильтрованием, про- колонке, заполненной силикагелем, и мывают этанолом и сушат. Получают перекристаллизовывают из смеси хлоро22 г бромгидрата 6-(1-пиперазинил) 40 форм — метанол, получая 700 мг 7-f4карбостирила, т„пл. выше 300 С, блед- -хлорбензоил-(l-пиперазинил)-3,4-. ино-желтые ромбические кристаллы (Bo» гидрокарбостирила, т. пл. 289-291 С, да — этанол). бесцветный порошок.

Пример 129. Гидробромид 6- Пример 132. 8-Амино-3,4-(1-пиперазинил)-карбостирила (2,0 г ) 45 -дигидрокарбостирил (7,Ъ г, 46,2 ммоль) суспендируют в 20 мл ДМФ. После добав- и бромгидрат бис(бета-бромэтил)амина пения 2 34 мл триэтиламина к смеси по (15,9 г, 50,8 ммоль) суспендируют в каплям добавляют раствор 1,43 г 3,4- метаноле и суспенэию нагревают с об»метилендиоксибензоилхлорида в 2 мл ратным холодильником при перемешива,gNe. По завершении добавления реак- 50 нин 9 ч. После добавления 2,5 г карцнонную смесь перемешивают при ком- боната натрия реакционную смесь донатной температуре 30 мин и вливают полнительно нагревают при кипячении ее в большое количество воды. Крис- с обратным холодильником 8 ч при петаллы, которые образовалнсьь собира Ремешиванииь а затем пеРемешивают на ют с помощью фильтрования и сушат. 56 ледяной бане .1 ч. Кристаллы, которые

Затем кристаллы очищают с помощью .выпадают в осадок, собирают с помощью х!роматографии на колонке, заполненной фильтрования. Неочищенные кристалг ыь силикагелем, и перекристаллизовывают полученные таким образом, перекристалИз смеси хлороформ — метанол, давая лизовывают из смеси метанол — эфир.

15 14264 хлороформа, а затем большое количество воды с целью отделения хлороформа, и хлороформный слой промывают раствором бикарбоната натрия и затем во5 дой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают. из смеси хлороформ — простой эфир, получая 1,8 г 5- (4-(4-метилбензоил)- 10

-1-пиперазинил )-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 239,5-240 С, бесцветный порошок.

Вычислено, %: С 72,21; Н 6,59;

N 12,03, 15

Найдено, .: С /2,34; H 6,44;

N 11,94.

Пример 104. К смеси 1,2 r

6-(1-пиперазинил)-3 4-дигидрокарбостирила, 1,17 r карбоната калия и 20

20 мл ДМФ добавляют 720 мг 4-метоксибензилхлорида и смесь перемешивают при 80 С 2,5 ч. Реакционную смесь . выливают в большое количество насыщен- ного солевого раствора и экстрагируют 25. хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и

Ъ остаток очищают, пропуская его чеpea хроматографическую колонку, на- 30 полненную силикагелем. После перекристаллизации из этанола получают

950 мг 6-((4-метоксибензил)-1-пипе. разинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 1 96-198 С, бесцветные иглы.

Вычислено, : С 70,00; Н 7,22;

N 11,67.

Найдено, : С 69,91; Н 7,15;

N 11,71, Осуществляя процесс таким же об- 40 разом, как описано в примере 104, получают такое же соединение, как и в примере 44, с использованием соответствующих исходных материалов.

Пример 105. Смесь 1,0 r 5-(1-пиперазинил)-3 4-дигидрокарбостирила, l,ll г карбоната калия, 760 мг 4-метоксибензилхлорида и 20 мл

ДМФ перемешивают при 70-80 С 4 ч.

Реакционную смесь вливают в большое 50 количество воды и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия.

Хлороформ отгоняют и остаток очищают пропуская через хроматографическую 55 колонку, наполненную силикагелем.

После перекристаллизации из метанола получают 60 мг 5-(4-(4-метоксибензил)-1-пиперазинил)-3,4-дигйдрокарбости52 16 рипа, т. пл. 194-196 С, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 71,79; Н 7,12;

N 11,97.

Найдено, %: С 71,84; Н 7,05;

N 11,89.

Пример 106. К смеси 1,2 г

6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,17 r карбоната калия и

20 мл ДИФ добавляют 646 мг 2-фенэтилхлорида и смесь перемешивают при 80 —

100 С 2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После превращения данного продукта в хлористоводородную соль с использованием метанола — хлористоводородной кислоты продукт.перекристаллизовывают из метанола, получая 0,6 r хлоргидрата 6-(4-(2-фенэтйл)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. (с разл,) о

274-276 С, бесцветный. порошок.

Вычислено, %: С 67,82; Н 7,05;

IN 11,30.

Найдено, : С 67,85; Н 6,93;

М 11 39.

Пример 107. К смеси 1,2.г

-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарботирила, 1,17 r карбоната калия и

20 мл ДИФ добавляют 858 мг 3,4-диетоксибензилхлорида и смесь перейешивают при 70-80 t 2 ч. Реакционную смесь вливают в большое количестso воды и экстрагируют хлороформом.

После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская «го через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем.

Остаток превращают в хлористоводородную соль, получая 610 мг дихлоргидрата 5-j4-(3 4-диметоксибензил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостири-. ла, т. пл. 270-272,5 С (с разл.) .

Вычислено, : С 58,15; Н 6,43;

N 9,25.

Найдено, Х: С 58,08; Н 6,51;

N 9,14.

Пример 108. К смеси 1,0 г

6-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, l,ll г карбоната калия и

20 мл ДМФ добавляют 780 мг 4-хлорбензилхлорида и смесь перемешивают при 70-80бС 4 ч. Реакционную смесь

" вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформ .отгоняют и остаток очищают, пропусБ кая его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После перекристаллизации из смеси хлороформ " метанол получают 500 мг 6- f4"" . -(4-хлоробензил)-1-пиперазинил -3,4- 1р -дигидрокарбостирила, т. пл. 190—, 191,5 С, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 67,5I; Н 6,23;

М 11,81 .

Найдено, %: С 67,31; Н 6;17;

Пример !09. К смеси 1,2 r

5-(I -пиперазинкп) -3, 4-дигидрокарбо стирила, 1,17 г карбоната калия.и !

20 мл ДМФ добавляют 895 мг .3 4-ди- 20 хлорбензилхлорида и смесь перемешивают при 60-70 С 3 ч. Реакционную смесь выпивают в большое количество воды и

,экстрагируют хлороформом. После про мывки водой экстракт сушат над беэ- 26 водным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и.остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. Цосле превращения в хлористоводородную . 30 соль c ïîìîùüþ смеси метанол — хлористоводородная кислота продукт пе рекристаллизовывают из метанола, в результате чего получается 0,17 г оногидрата-монохлдргидрата 5-! 435

1=(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил1" .3,4-дигидрокарбойтирыла, т. пл.

298,5-300 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 54,00; Н 5,44;

Й 9,45. . !0

Найдено, %: С 53,73; Н 5,5?;

М 9,29.

Пример 110. К смеси 1,2 г

5-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбоСтирила, 1,17 r карбоната калия и . )О мл бензола добавляют 789 мг 4-нит. робензилхлорида и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником 4 ч. После окончания реакции бензол отгоняют и остаток растворяют В0 в хлороформе. Хлороформный слой промывают водой и сушат над безводным с-;ульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполнен-. 55 ную силикагелем, После перекрвсталлизации из смеси хлороформ — эфир получают 0,26 г 5-!4-(4-нитробензил)-1-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостириI? 1426452 !8 ла,. т. пл. 268-271 С (с разл.), бледно-желтый порошок.

Вычислено, %: С 65,57; Н 6,01;

N 15,30.

Найдено, %: С 65,43; Н 5,89;

N 15,42.

Пример 111, К смеси 1,2 г

5-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, l,!7 г карбоната калия и

20 мл диметипсульфоксида добавляют

650 мг 4-аминобензилхлорида и смесь е перемешивают при 80 С 2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлорофор-. мом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом на трия. Хлороформ отгоняют и остаток отгонки очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После превращения в хлористоводородную соль посредством метанола - хлористоводородной кислоты продукт перекристаллизовывают из смеси метанол — простой эфир, получая

0,4 г моногидрата-дихлоргидрата 5- f4-(4-аминобензил)-1"пиперазинил 1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 224—

227 С (c разл.), желтые гранулы.

Вычислено, %: C 56,20; Н 6,60;

N 13,11.

Найдено, %: С 56,19; Н 6,57;

N 13,31.

Пример 112. К смеси 1,2.r

6-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,17 г карбоната калия и

20 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты добавляют 651 мг 4-оксибензилхлорида и смесь перемешивают при

90 С 2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, и остаток очищают через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, получая 0,8 r 6- (4-(4-оксибензил) 1-пиперазинил1 -3,4-дигидрокарбостирила.

Вычислено, %: С 14,24; Н 6,82;

N 12,46.

Найдено, %: С 14,33; Н 6,74;

N 12,37.

Пример 113. К смеси 1,2 r

6-(1-пиперазинил)"3,4-дигидрокарбостирила, 1,17 r бикарбоната натрия и 20 мл ДМФ добавляют 646 мг 4-метил" бензилхлорида и смесь перемешивают при 80 С 2,5 ч. Реакционную смесь

19

14264 вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После в хлористоводородную соль посредством метанола — хлористоводородной кислоты продукт церекристаллиэовывают из смеси метанол — вода, получая 0,17 r дихлоргидрата 6-!4-(метйлбенэил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирнла, т. пл. 272-273 С (с разл.), бес- 15 цветный порошок.

Вычислено, : С 61,91; Н 6,63;

N 10,31.

Найденб, .: С 61,86; Н 6,59;

N 10,39. 20

Пример 114. К смеси 1,2 r

5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,17 г карбоната калия и

50 мл бензола добавляют 688 мг 4-цианобензилхлорида и смесь перемешива- 25 ют при нагревании с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество насыщенного солевого раствора и экстрагируют хлороформом, После промывки водой экстракт gp сушат над безводным сульфатом натрия, Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, получая 105 мг 5-t4-(4-цианобензил)35

-l, 1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирила.

Вычислено, : С 72,83; Н 6,36;

N 16,18.

Найдено, %: С 72,92; Н 6,51;

N 16,07, Пример 115. К смеси 1,2 г

6-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,17 r бикарбоната калия и 45

20 мл диметилформамида добавляют

785 мг 3,4-метилендиоксибензилхлорида и смесь перемешивают при 80-90 С

3,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество насыщенного солевого раствора и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия.

Хлороформ отгоняют и остаток очищают,: пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, получая 0,2 г 6-(4-(3,4-метилендиоксибензип)-l-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирила.

52 2А

Вычислено, %: С 69,04; Н 6,301

N 11,51.

Найдено, .: С 68,89; Н 6,43;

Н lls42 °

Пример 116. 5-(l-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил (1,0 г) добавляют к смеси 10 мл диметилформамида и 0,85 мл триметиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям

5 мл раствора ДМФ, содержащего 1,07 г пара-толуолсульфонилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь вливают в большое количество насыщенного со-, левого раствора.и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия.

Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из диметилформамида, получая 800 мг 5- 14-(пара-толуолсульфонил)-1-пиперазинил 1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл.

302-304 С, бесцветный порошок.

Рассчитано, : С 62,34; Н 5,97;

N 10,91 °

Найдено, : С 62,43; Н 5,89;

N 10,79.

Пример 117. 6-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил (1,0 г) добавляют к смеси 10 мл диметилформамида и 0,85 мл триметиламида и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 5 мл раствора ДМФ, содержащего 440 мг метансульфонилхлорида.

После завершения добавления реакцион. ную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. ХлорЬформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из метанола, получая 0,17 г

6-(4-метансульфонил-1-пиперазинил)—

-(3,4-дигидрокарбостирила), т. пл.

241-243 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 54,37; Н 6,15;

N 13,59.

Найдено, .: С 54,23; Н 6,24;

N 13,43.

Пример 118, К смеси 1 r 6-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, 30 мл диметилформамида и 900 мг карбоната калия добавляют 2 мл бромистого бутила и смесь перемешивают

1426

452

21 при 80 С 2,5 ч. Реакционную ;месь

0 вливают в большое количество насыщенного солевого раствора и экстрагируют хлороформом. После промывки водой

5 экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Затем хлороформ отгоняют ,и остаток очищают, пропуская его че-! рез хроматографическую колонку, на,полненную силикагелем. После превра- 10 ! щения в соль хлористоводородной кислоты посредством метанола — хлористоводородной кислоты продукт перекрис" таллизовывают из метанола, получая

700 мг полугидрата-хлоргидрата 6-(4- 15 бутил-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 279-281 С (с азл.) .

Вычислено, %: С 61,46; H 7 53;

12,65. 20

Найдено, %: С 61,34; H 7,45;

12,51 °

Осуществляя процесс таким же обраом, как описано в примере 114 полуают такое же соединение, как и в римерах 15 и 39, при использовании соответствующих исходных материалов.

II р и м е р 119. К смеси I r

5-(l-пиперазинил)-3,2-дигидрокауйэостирила, 20 мл диметилсульфоксида и

1,7 г карбоната калия добавляют 450 мг ромистого этила и смесь перемешивают ри 70-100 С 4,5 ч. Реакционную смесь вливают в болыпое количество воды н экстрагируют хлороформом. После про- 35 м вки водой экстракт сушат над безв эдным сульфатом натрия. После этого ороформ отгоняют и остаток очищают, и опуская его через хроматографическ колонку, наполненную силикагелем.е40

П сле превращения в хлористоводородную соль посредством метанола — хлористоводородной кислоты продукт перек11исталлизовывают из метанола, получая 0,14 r монохлоргидрата 5-(4-этил- 45

-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирида, т. пл. 293-?96 С (с разл.), бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 61,01; H 7,46;

N 14,24.

Найдено, %: С 61,08; Н 7,41;

N 14,19

Пример 120. К смеси 1 г 6-(1-пиперазинил) -3,4-дигидрркарбостирила, 15 мл ДМФ и 1,82 r карбоната Б5 калия добавляют 500 мг бромистого аллила и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Затем хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, и перекристаллизовывают из смеси хлороформ — этанол, получая 0,43 r б-(4-аллил-l-ниперазинил)-3,4-дигидрокарбостирипа, т. пл. 175-176 С, бесцветные чешуйки.

Вычислено, %: С 70,84; Н 7,75;

N 15,50.

Найдено, % C 70,73; Н 7,81;

М 15,38, Пример 121. К смеси 1 г

5-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, 30 мл ДМФ и 900 мг Кар6оНаТа натрия добавляют 491 мг бромистого пропаргила и смесь перемешивают при о

80 С 3 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество насьпценного солевого раствора и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия.

Затеи хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, и перекристаллизовывают из хлороформа, получая 0 1 r 5- f4-(2-пропадал)-1-пиперааинил1-3,4-дигидрокарбостирипа, т. пл. 225-226,С, бледно-желтый порошок.

Вычислено, %: С 71,38; Н 7,06;

N 15,61.

Найдено, %: С 71,23;. Н 7,14;

N 15,48.

Пример 122. К смеси 1 г б-(l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, 30 мл диметилформамида и 900 мг бикообоната натрия добавляют 600 мг

3-метилаллилбромида и смесь перемешивают при 100 С 2,5 ч. Реакционную

cMecb вливают в большое количество насыщенного солевого раствора и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Затем хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После прев- ращения в хлористоводородную соль посредством метанола — хлористоводородной кислоты продукт перекристаллизовывают из метанола, получая 0,4 г дихлоргидрата,б-(4-(2-бутенил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 242-245 С, бесцветные чешуйки

27 14264

Получают 2,4 г бромгидрата 8-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. выше 300 С, бесцветные иглы.

Пример 133. 8-Аминокарбо5 стирил (15,47 r, 96,6 ммоль) и бром;гидрат бис(бета-бромэтил)амина (33 r 106 ммоль) суспендируют в ДМФ и сус пензию перемешивают при ?0-80 С 10 ч. (После добавления 5,1 г карбоната нат- 10 рия реакционную cMecb перемешивают при той же температуре, как указано выше, в течение 7 ч, После отгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляют метанол для 15 кристаллизации. Неочищенные кристаллы, полученные таким образом, перекристаллизовывают из смеси метанолэфир„ давая 5,1 г бромгидрата 8-(1-пиперазинил)-карбостирила, т. пл. 20 вьппе 300 С, бесцветные чешуйки.

Пример 134 ° 8-(1-Пиперазинил)карбостирил (0,7. r, 2,26 ммоль) . и.бикарбоната натрия (0,2 r) суспендируют в 5 мл ДМФ и суспензию переме- 2Á шивают при комнатной температуре

30 мин. К получающейся смеси добавля-. ют 0,4 мл триэтиламина, а затем по каплям раствор 0,47 г 2-хлорбензоилхлорида в 5 мл ДМФ с последующим пере.30 мешиванием при комнатной температуре

30 мин. Реакционную смесь вливают в насыщенный водный бикарбонат натрия . и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, а затем насьпценным водным бикарбонатом натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя к остатку для ,кристаллизации добавляют эфир. Кристаллы, полученные таким образом, пере-щ кристаллизовывают из этанола. Получают 0,24 г 8-(3-(2-хлорбензоил)-1-пиперазинил)карбостирипа, т. пл.

239-240,5 С, бесцветные иглы.

Пример 135. Смесь 13,5 г .6-(бис(2-бромэтип амико)-3,4-дигидрокарбостирила и 200 мл метилспиртового аммиака (насыщенного при 0 С 7вводят о в реакцию при 110-120 С в течение промежутка времени, равного примерно яО

30 ч, в герметично закрытом сосуде.

После того, как реакционной смеси дали возможность остыть, к ней добавляют по каплям примерно 500 мл воды для растворения. Затем раствор нейтрализуют водным раствором гидрата окиси натрия (48%) и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия отгоняют хлоро52

28 форм. После перекристаллизации осад- ка из этанола получают 3 г Ь-(1-пиперазинил)-3,4-дигипрокарбостирилар т. пл. 289-293 С, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 50,00; Н 5,77;

N 13;46.

Найдено„ %: С 49,93; Н 5,84;

N 13,53 °

Пример ы 136-141, Тем же способом, что описан в примере 3, из соответствующих исходных материалов получают следующие соединения:

6- j4-(3-метокси-4-гидрокснбензо ил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирйл, т. пл. 200-202 С, бесцветные гранулы (пример 136);

6-14-(2,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 228-231 С, слабо окрашенный красно-желтый порошок (пример 137);

6-f4 (2-метоксибензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.

164-165,5 С, бледно-фиолетовый порошок (пример 138);

6- f4-(2,6-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 218-220 С, бесцветные иглы (пример 139);

6-t 4- (4-этипбенэонл)-I-ïèïåðàâèíèë)

-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 188190 С бесцветные гранулы (пример 140)

6- (4- (4- э тон си б е н э пил ) - ) -п иле р а ни" нил -3,4-дигидракарбостирип, т. пл.

232-233 С, бледно-желтые иглы (при- мер 141), П р и м,е р 142. Смесь 9,36 г

Ь-амико-3, 4-диг идро-к арб о стирила, 26,1 г бис-(-иодоэтил)амина моногидроиодида и 70 мл бензола нагревают при 40 С 30 ч при перемешивании. После охлаждения добавляют 3,06 г карбоната натрия и полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником 8 ч при перемешивании. Реа1сционную смесь охлаждают до осаждения кристаллов, которые затем собирают фильтрацией. Эти кристаллы. промывают метанолом с образованием 5,4 г 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил гидроиодида, т. пл. 289-293 С (с разл.) (метанол — вода) бесцветные иглы.

Вычислено, Ж: С 43,46; Н 5 05;

N 11,70.

Найдено, %: С 43,35; Н 5,11;

N 11,58, 29

1426452

3п

Пример 143, Смесь, состоящую из 9,36 г б-амино-3,4-дигHlIDoKBD бостирила, 18,3 r N,N-(ди-1".,-бромэтил)

-3,4-диметоксибензамида и 70 мл диметилформамида нагревают при 120 С

5 ч при перемешивании. После охлаждения добавляют 3,06 г карбоната ка,лия и смесь нагревают с ооратным холодильником 8 ч при перемешивании.

;Реакционную смесь охлаждают до осаждения кристаллов, которые затем собирают филь трацией. Перекристаллизацией из смеси этанол — хлороформ получают 7,8 r б-j4-(3,4 -диметоксибензоил)-1-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, 7: С 66,82;.H 6,37;

N 10,63

С„Н„N O „

Найдено, /: С 66,72; Н 6,50;

N 10,51.

Пример 144. Смесь 9 г 6— (бис (2-гидроксиэтил) амина)-3,4-дигидрокарбостирила, 4,1 г 4-метоксибензиламина и 7,6 r полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной. кислоты, нагревают при 350 С примерно 3 ч.

После охлаждения к реакционной смеси по каплям добавляют примерно 500 мл воды до растворения. Полученный раствор нейтрализуют 48Х-ным водным раствором .гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ отгоняют. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 4 r

6«(4 (4 -метоксибензил)-1-пиперазинил-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 196198 С, бесцветные иглы.

Вычислено, /: С 71,77; Н 7,17;

N 11,96.

С24 HR5 Naos

Найдено, Е: С 71,89; Н 7,02;

N 11,84.

Пример -145 ° Смесь 9 г 6†(б(2-гндроксиэтил)амино)-3,4-дигидрокарбостирила, 4,I г 4-метоксибензиламина и 7,6 r полифосфорной кислоты, приготовленной из 3,8 r .пятиокиси фосфора и 3,8 r фосфорной кислоты, нагревают при 100 С 10 ч.

После охлаждения к реакционной смеси по каплям добавляют примерно 500 мл воды до растворения. Этот раствор нейтрализуют 48/-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Прсле сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ отгоняют. Нерекристаллизацией остатка из

5 этанола получают 5 3 г 6-(4-метокси1 бензил-I-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 196-198 С, бесцветные иглы.

Вычислено, 7: С 71,77; Н 7,17;

10 N 11,96, Сы Н И О

Найдено, /: С 71 90 Н 7 03 °

N 11,87 °

Пример 146 . 1,2 г 3,4-ди15 метоксибензойной кислоты, 1,3 r ДСС и I,Ò4 г 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила суспендируют в 10 мл диоксана и суспензию перемешивают о при 70 С 5 ч. После завершения реак20 ции растворитель удаляют дистилляци" ей, к остатку добавляют эфир и образовавшиеся кристаллы удаляют фильтрацией. После концентрирования маточной жидкости остаток растворяют в хлороформе и хлороформный раствор ,промывают-.водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат с помощью безводного сульфата натрия и растворитель удаляют дистил30 ляцией. Перекристаллизацией из этанола получают 330 мг б-f4-(3,4-диметоксибензоил-!-пиперазинил)-3,4-дигид. рокарбостирила. Бесцветные гранулы, т. пл. 238-239,5 С.

Пример 147 (дополнительный) ° К 10 мл тионилхлорида добавляют 5 r (30 ммоль) п-метилтиобензойной кис-: лоты и смесь нагревают с обратным холодильником 1 ч с последующей дистилляцией при пониженном давлении для получения кристаллов. 8 г (30 ммоль) бромгидрата 6-(1-пиперазинил)-3,4-ди- . гидрокарбостирила и 12,4 r (90 ммоль)

К СО, растворяют в смеси 70 мл ацето45 на и 70 мл воды и к этому раствору добавляют полученные кристаллы, растворенные в 40 мл ацетона, охлаждая льдом и перемешивая.

После перемешивания в течение

30 мин реакционную смесь вливают в ледяную воду и полученные кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой.

Полученные кристаллы очищают хро

55 матографией на силикагеле (этилацетат:метанол = 100:0-100:5 по объему) и перекристаллизовывают из этанол— дийетилформамида и получают 4,0 r б-t4-(4-метилтиобензоил)-I ïèïåðàçè3) 14264 нил)-3,4-дигидрокарбостирил в виде бледно-коричневого порошка, т. пл.

211 "211 5 С.

Пример 148 (дополнительный).

Способом, описанным в примерах 3, 92, 131, 132, 133, 136, 139, 140 илн 142 получают 6-(4-(4-метилтиобензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил в виде бледно-коричневого порошка, т. пл. 211-211р5 С (перекристаллизованный иэ этанол-диметилформамида).

Фармакологические испытания.

Фармакологическую активность соединений предлагаемого изобретения 15 определяют следующим образом.

Препараты изолированного синусно-предсердного узла с перфузированной кровью.

Эксперименты осуществлялись на 2 взрослых нечистокровных Собаках того и другого пола. Препараты синуснопредсердного узла получались от со. бак, весящих 8-13 кг, анестезированных пентобарбитал-натрием (30 мг/кг 25 внутривенно) с введением гепарин-натрия (100 u/êã внутривенно) и обескровленных. Препарат состоял из правого предсердия и помещался в холодный раствор Tyrode.- Препарат помещался z 30 в стеклянный сосуд с водной рубашкой (температура воды около 38 С) и с помощью каннюлированной правой коронарной артерии через него циркулировала кровь от донорской собаки при постоян 35 ном давлении 100 мм рт.ст. Собаки, используемые в качестве доноров, имели вес тела 18-27 кг и анестезировались пентобарбитал-натрием (30 мг/кг внутривенно) . Гепарин»натрий давался им в дозе 1000 u/êã внутривенно. Напряженное состояние, развитое правым предсердием, измерялось с помощью тензометра. На правое предсердие давалась нагрузка весом около 1,5 г.

Синусный темп измерялся с помощью кардиотахометра, запускаемого развитым напряжением правого предсердия.

Поток крови через правую коронарную артерию измерялся электромагнитным 50 расходомером. С помощью чернильного самописца производилась графическая регистрация развитого напряжения, темпа синуса и потока крови. Соединения в количестве 10-30 мкл инъециро5.5 вались внутриартериально через 4 ч .

Ин отропные эффекты соединений выра- жаю тся в виде процента развитого напряжения перед инъекцией соединений;

52 32

Влияние соединений на темп синуса (количество сердцебиений в минуту) или на поток крови (мл/мин) выражается как разница между величинами до и после инъекции соединений.

Полученные результаты представлены в табл. 1.

Ниже приведены испытываемые соединения.

1) 6- j4-(3,4-Диметоксибензоил)-1"пиперазинил)-4,4-дигидрокарбостиPHSI

2) 6- (4- (4-Метоксибен зоил) -1-пиперазиКйл1-3,4-дигидрокарбостирил.

3) 6-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

4) 6-(4-(4-Метоксибензил)-1-пипе раэинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

5) 6-(4-(3р 1,5-ТРиметоксибензоил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

6) 6- (4-(3,4, 5-Триметоксибензоил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостиPHJI °

7) 6-(4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил.

8) 6-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

9) 6-(4-(4-Нитробензоил)-1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

10) 6-L4-(4-Аминобензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

ll) 6-(4-(3,4-Метилендиоксибензоил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

l2) 6-(4-(4-Бромбенэоил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил.

13) 6-(4-(4-Цианобензоил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил.

14) 5-(4-(3 4-Диметоксибензоил)-1-пипер аа ипил) -3, 4-дит идрак арпа с тирил

15) 8-Метокси-б-(4-(3 4-диметоксибенэоил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

16) 1-Метил-б-(4-(3,.4-диметоксибенэоил)-l-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

17) .б-(4-Фуроил-1-пиперазинил)—

-3,4-дигидрокарбостирил.

18) 6-(4-Бензоил-1-пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

19) 1-Бензоил-б-(4-(Зр4-диметоксибенэоил)-1-пиперазинил )-3,4-дигидрокарбостирил-полугидрат.

1426452

20) Монохлоргидрат 6- (4-(2-фенэтил) -1-пипераэинил )-3,4-дигидрокарбо с тир ил .

21) 6-(Формил-1-пиперазинил) -3 45

-дигидрокарбостирил.

22) 6-(4-Этоксикарбонилметил-1 -пипераэинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

23) 6-(4-Этоксикарбонил-1-пипера зинил)-3,4-дигидрокарбостирил. 10

24 6-(4-(3-Хлорбензоил)-1-пипера"

1 зинил )-3,4-дигидрокарбостирил.

25) 6- (4-Метансульфонил-1-пипера-! эинил) -3,4-дигидрокарбостирил.

26) 6- (4-(4-Метилбензоил)-1-пипе- 15 разинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

27) Моногидрат монохлоргидрата 5, — (4-(3,4-Дихлорбенэоил)-)-пипераэи-!

l нил J-3,4-дигидрокарбостирила.

28) 6-(4- (3, 4-Динитробензоил) -1- 20

1 -пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирил, 1

29) 6- (4-Аллил-1-пипер аэинил) -3, 4 -дигидрокарбостирил.

| 30) 5- j4-(2-Пропннил)-1-пиперази,нил)-3,4-дигидрокарбостирил. 25

31) 1 1онохлоргидрат 5-(4-этил-1-пипераэинил) -3,,4-дигидрокарбостирила.

32) Полугидрат 1-аллил-5- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила.

33) 1-(2-Пропинил)-6-(4-(3 4-диИетснсйсенесип)-1-пипераеинип -3,4 ;дигидрокарбостирил.

34) 5-(4-(пара-Толуолсульфонил)-11 -пипераэинил)-3,4-дигидрокарбости- 35

PHJI °

35) 6-(4-(3-Пиридилкарбонил)-1.пиперазинил )-3,4-дигидрокарбостирил.

36) Полугидрат 6- (4-(4-метокси- 40 фенилацетил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила.

37) 6-.(4-Фенилпропионил-1-пипера" зинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

38) 8-(4-(3,4-Диметоксибенэоил) — 45

° -1-пиперазинил)карбостирил.

39) 5- (4-(4-Оксибензоил)-1-пиперазинил)3,4-дигидрокарбостирил.

40) 6-(4-(3,4-Диметоксибензоил)"1-пиперазинил)карбостирил. .50

41) 6-f4-(3-Хлорбенэоил)-1-пиперазинил) карбостирил.

42) б-j4-(3,4-Метилендиоксибензоил)-1-пипераэинил)карбостирил.

43) 6-(4-{4-Нитробензоил)-1.-пиперазинил) карбостирил.

44) 6-f4-(4-Цианобензоил)-1-пипераэинил карбостирил.

34

45) 6- (4-Бен зоил-1-пипера эинил) карбостирил.

46) 6- 4-(4-Хлорбензоил) -1-пиперазинил)карбостирил.

47) 6-j4-(3 4,5-Триметоксибензоил)-1-пиперазинил карбостирил.

48) 5-(4-Этоксикарбонил-1-пиперазинил)карбостирил.

49) 6- (4-(4-Аминобензоил)-1-пипераэинил|карбостирил.

50) 6- j4-(4-Формил)-1-пиперазинил карбостирил.

51) Монохлоргидрат 5-(4-бензил-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила.

52) 7-f4-(3,4-Метилендиоксибензо- ил)-1-пипераэинил -3,4-дигидрокарбостирил.

53) 7-(4-(3 4,5-Триметоксибензоил

-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостиPHJI, 54) 7-j4-(2-Хлорбензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

55) 7-(4-Фенилпропионил-1-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирил.

56) 7-14-(3,4-Диметоксибензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостиP HJI

57) Папав ерин (для сравнения) .

58 Амринон (для сравнения).

59) 5-(4-(4-Метилоензоил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

60) 5- j4-(4-Ацетиламинобензоил)—

-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостиPHJI °

61) 5- (4- (4-Ацетилоксибензоил) -1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостиPHJI °

62) 5- (4- (4-Цианобензил) -1-пипераз инил 1-3, 4-диг идрок ар б ос тирил.

63) 5-Е4-(4-Нитробензил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил.

64) 5-(4-(4-Аминобензил)-1-пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорид моногидрат, 65} 6-(4- (4-Гидроксибензил) —.1-пиnepasHHHJI) -3,4-дигидрокарбостирил.

66) 6- (4-{3,4-Метилендиоксибензил)-1-пиперазинилJ-3,4-дигидрокарбостири.

67) 6- (4- (4-Гидроксифенилаце тил)-1-пипераэинил)-карбостирил.

68) 6- (4-(3-Метокси-4-гидроксибен. зоил) †.1-пиперазинил1-3,4-дигидроксикарбостирил.

69) 6-(4-(2 4-Диметоксибензоил)

-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

1426452

70) 6-(4-(2-Метоксибензоил)-1-пиперазинил J-3,4-дигидрокарбостирил.

71) 6- 4-(2,6-Диметоксибензоил) -1-nHnepasHmrrj -3,4-дигидрокарбостирил.

72). 6- (4-(4-Этилбензоип)-I-пипера- зинил j-3,4-дигидрокарбостирил.

73) 6-(4-(4-Этоксибензоил)-)-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

74) 5-(4-(3,4-Дихлорбензил)-1-пи- 10 перазинил)-3,4-дигидрокарбостирил мо,ногидрохлорид моногидрат.

75) 5-$4-(3,4-Диметоксибензил)-1-пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорид. 15

76) 6-34-(2-Бутенил)-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорид.

Таблица 1

II. Препараты изолированной папил- 20 лярной мышцы с перфузированной кровью.

Эксперименты осуществлялись на . взрослых нечистокровных собаках каждого пола. Препараты папиллярной мышцы получались от собак весом 8-13 кг, анестезированных пентобарбиталнатрием (30 мг/кг внутривенно) и обескровленных..Препарат представляет собойзаднюю папиллярную мышцу, вырезанную 30 вместе с межжелудочковой перегородкой и он помещался в холодный раствор

Tyrode. Препарат помещался в стеклян.ный сосуд с водяной рубашкой (темпео ратура воды около 38 С) и через него циркулировала кровь с помощью кан-нюлированной артерии задней перегородки от собаки-донора при постоянном давлении 100 мм рт.ст. Собаки, используемые в качестве доноров, имели 40 вес 18-27 кг и анестезировались пентобарбитал-натрием (30 мг/кг внутривенно). Им давали гепарин-натрий в дозе

1000 u/êã внутривенно. Папиллярная мышца приводилась в движение прямо- 4r„ .угольным импульсом мощностью, равной полуторакратному пороговому напряжению (0,5-3 В) с продолжительностью

5 м/с при постоянной скорости 120 толчков в минуту с использованием gp биполярных ступенчатых электродов.

Напряжение, создаваемое папиллярной мышцей, измерялось с помощью тензометра. На мышцу давалась нагрузка весом около 1,5 г. Проток крови через артерию задней перегородки измерялся с помощью электромагнитного расходомера. Регистрация развитого напряжения и протока крови проиэвоДанные по острой токсичности приведейМ в табл. 3. Каждое из испытываемых соединений применяли орально на самцах крыс с целью определения острой токсичности. формула изобретения

Способ получения производных карбостирипа общей формулы

2Я!

1 водород, метил, аллип, пропаргил, бензил, водород, метоксигруппа; водород, низшая алканоильная группа, Х-фуронльная группа,Р -пиридилкарбонильная группа, метансульфонильная группа, этоксикарбонильная группа, этоксикарбонил.метильная группа, паратолилсульфонильная группа низшая алкильная группа, низшая алкеннльная группа, пропаргиловая группа, бензоильная группа, возможно замешенная 1-3 метоксигруппами, 1-2 нитрогруппамн, этоксигруппой, 1-2 атомами хлора, метильной или этильной группой или атомом брома, циано-, амино-, ацетиламино-, метилтио-, ацетилоксн-, 3,4-метилендиоксигруппой или гидроксигруппой; где R

Rq—

3 дилась графически с помощью черннльюго самописца. Соединения объемом

10-30 мкл инъецировались внутриартериально через 4 с.

Инотропные эффекты соединений выражаются в виде процента развитого напряжения перед инъекцией соединений. Действия соединений на проток крови выражаются в виде разницы (мл/мин) между величинами до и поСпе инъекции соединений. Полученные результаты показаны в табл. 2.

37 или R (Ш) ипи К. Йли их ича фение о (ZZ) 30

Таблица .l

Изменение в скоИзменение сокращений сердечной мышцы, 2

И спытываеДоза, Н мол рости протока коронарной крови, мл ° мин мое соединение

100

79,6

1,2

0,8

100

100

300

0,8

100

1,6

300

0,8

35,7

300

8,0

100

1426 — фенил-С„-С -алкильная группа, бензильная группа, замещенная 1-2 метоксигруппами, 1-2 атомами хлора, ме5 тильной группой, цианогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, 3,4-метилендиоксигруппой, или гидроксигруппой; 10

- фенилпропаноильная группа, фенилацетильная группа, замещенная метокси- или гидр° . оксигруппой, связь между Зи

4 положениями карбостирильного ядра является одинарной или двойной связью, причем, в случае, если

Rz — метоксигруппа, то К,1 водород, а R — бензоил, 20 замещенный диметоксигруппой,. а если между положениями 3 и 4 карбостирильного ядра имеется двойная связь, то

R - водород, 25 г алогенв одо родных солей, о тю шийся тем, что.-соедибщей формулы

452 31 где R и К имеют указанные .значения;

-сн сн х

А — ЕН или М +, где Х СН,СН,Х галоген или гицроксигруппа; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Rp имеет указание значения;

 — группа N > или ЛН

Сн Сн Х

Э 2р

СН СН Х где Х имеет указанные значения при услойии что, когда А - NH, то В— группа N а когда А — груп СН СН„Х

-сн сн х па И, то В -NH при 40-120 С в течение 5-30 ч не обязательно в присутствии основного конденсирующего агента, такого, как карбонат калия или натрия, бикарбонат гидроокись, низший алгоголят натрия, триэтиламин, пиридин, или при 100о

350 С в течение 3-10 ч в присутствии дегидроконденсирующего агента, такого, как полифосфорная кислота, когда

Х вЂ” гидроксигруппа, в случае необхо димости с последующим взаимодействием полученного соединения общей формулы (I), где R> — Н, с соединением

I f общей формулы К Х, где Х = С1, Br

OH.

Продолжение табл.1

12

14

16

19

21

23

25

27.

30

32

34

100

100

300

100

300

300.

300

1000

300

100

300

300

500

100

l 000

100

100

100

100

300

300

100

100

100

ЗСО

300

300!

426452

5,7, 60

50,0

46,9

63,2, 65,9

l0,7"

53,8

17,9

18,5

122, 2

15 3

25,0

57,1

24,1

19,0

20,0

14,3

20,3

21,4

20,7

42

0,4

l,0

1,2

1,6

1,6

О,б

1,0

1,2

2i0

1,2

1,6

2,0

0,8

0,4

0 4

0,4

0,2

0,3

0,2

0,2

1,4

0,2

0,3

0,2

1,2

0,8

41

1426452

П допущение табл. I

1,4

145

300

300.42

73,8

100

Таблица 2

Изменение сокращений папиллярной мышцы, Х

1000

1296

1000

0,5

11,5

31

1000

10017,4

0,5

44,4

1000

1,5

18,4

1000

300

60,7

39!

000

27,7

17,6

1000

2в5

300, 43

300

300

32,3

300

45,5

30,0

1,5

200

28,0

1000

38,3

1000

49

300

56,7

3,5

15,8,0,5

100

Испытывае- Доза, мое сое- нмол/л динение

56,0

75,0

Изменение скорости протока ко- ронарной крови, мл/мин

51 53

55

57

60

62

64

66

68

70

72

75

77

1ОО

1000

1000

1000

1000

1000

1000!

000

1000

1000!

000

Ъ, 1000

1000

1000!

000

1000

300

1000

1000

300

300

100

7000

7000

1426452

73,3

l3,2

11,5

17,4

14!

4,2

30,8

12

48,3

1.5

12. 13

16

4l

33

36

33,3

24

Йродолаение табл. 2 3,5

3,5

3,5

0,5 .

0,5

0,5

0,5

0 5

0,5

0,5

2,0

3,2

2,0

2,0

1426452

45

>? 000

>7000

)7000

)7000

)7000

>7000

7000

>7000

)7000

>7000

13

>7000

>7000

>7000

>7000

>7000

)7000

>7000

)7000

38

>7000

>7000

)7000

18

>7000

19

>7000

>7000

)7000

>7000

43

)7000

)7000

)7000

)7000

23 24

>7000

>7000

)7000

>7000

>7000

>7000

>7000

)7000

>7000

>7000

29

>7000

)7000

>7000

30

>7000

31

%7000

>7000

32 е

>7000

)7000

>7000

)7000

Таблица 3

48

1426452

Продолжение табл. 3.

>7000

>7000

3355

>7000

>7000

>7000

56, 77000

>7000

>7000

Составитель В. Белоусов

Редактор Е. Папп Техред М.Ходанич корректор С. Шекмар

Заказ 4786/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного .комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4