Способ получения бензоконденсированного гетероциклического соединения

 

Изобретеиие касается бензокоиденсированных гетероциклических веществ , в частности йоединений общей ф-пы где Ед - галоид, NO, низшая алкоксигруппа или низший алкил; Х/, - или S (0)У; или 2; А - СИ-(J 9 или (j CH-lf-R7 при Ra. - Н или низший апкил, обладающий мочегонной , урикозурической и сосудорасширяющей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут окислением соответствующего бензотиопирана ( окисление группы () или - S(0) . Новые вещества , в сравнении с контролем, усиливают вьвделениё объема мочи до 400%, мочевой кислоты до 206% при токсичности мг/кг. 1 табл. СО

СООЭ COBETCHNX

РЕСПУЕЛИН

„SU„„142645

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕ3-ИЙ И ОТНРЫТРЙ (21) 4027213/23-04 (22) 25.03.86 (31} 8507782 (32) 26,03.85 (33) JP (46) 23.09.88. Бюл. У 35 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд (Л ) (72) Икус Уеда, Юити Сиокава, Такаси

Манабе и Юосуке Кацура (JP) (53) 547.781.785(088.8) (56) Сигэру Оаэ. Химия органических соединений серы. М.: Химия, 1975, с. 223, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ (57) Изобретение касается бензоконденсированных гетероциклических веществ, в частности Соединений общей ф-лы (Sl) 4 C 07 D 495/04 А 61 К 31/67 где R„— галоид, NO<, низшая алкоксигруппа или низший алкил, Х вЂ” S 0 или S(0) ; n=l ипи 2; А- R -N=¹CH- =

У низший алкил, обладающий мочегонной, урикозурической и сосудорасширяющей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут окислением соответствующего g бензотиопирана (окисление группы

Х„ †.т($- 0) или - -в Б(0)» . Новые вещества, в сравнении с контролем, усиливают выделение объема мочи до 400Х, мочевой кислоты до 206Х при токсич- ф ности LD O) 1000 мг/кг. 1 табл. . Ф

1426454

Изобретение относится к способу получения нового бензоконденсированного гетероциклического соединения, Цель изобретения — синтез нового соединения, обладающего мочегонной

5 урикозурической и сосудорасширяющей активностью, что является не характерным для данного ряда соединений.

Пример 1. 1) Раствор 6тхлор2,3-дигидро-4H-l-бензотиопиран-4-она (30 r) N,N-диметилформамид-диметилацеталя (80 мл) и триэтиламина (31,4 мл) в 400 мл бензола кипятят

,при перемешивании в течение.l ч и за- )5 тем приблизительно три четверти раст ворителя медленно отгоняют при атмосферном давлении в течение около 1 ч.

В реакционную смесь добавляют 300 мл

:бензола и растворитель снова отгоня- 20 ,ют, К остатку добавляют 150 мл диэти лового эфира и смесь растирают в по рошок, получая 34 г 6-хлор-2,3-дигидро-3-диметиламинометилен-4Н-1-бензотиопиран-4-он (34 r). Температура 25 плавления (т.пл„) 126-127 С.

ИК-спектр (Нуджол-масло): 1630 см, Я))Р-спектр (CDC1> ), б.м.д.: 3,16 (6Н, синглет), 4,01 (2Н, синглет, 7,26 (IН, синглет), 7,27 (IH, дублет, 30

I=1,5 Гц), 7,63 ()Н, синглет), 8,10 (IН, дублет, I=l,s Гц).

2) Смесь б-хлор-2,3-дигидро-3-диметиламинометилен-4Н-1-бензотиопиран4-она (7 r) гидразин-гидрата (2 0l мл) и уксусной кислоты (2,37 мл) в метаноле (140 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выпаривают в вакууме. К остатку добавляют водный 40 раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая 8хлор-1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-с)пиразол (2,85 г). Т,пл. 206205 С.

ИК-спектр (Нуджол): 3155, 3125, .3195 см . 50

ЯМР-спектр (DMCO-dg ) б.м.д. . 4,03

",2Н, синглет), 7, ) 7 (IH, дублет, I=

-"-),5 Гц), 7,22 (IН, сннглет), каждый

7,35 и 7,57 (IH) является синглетом, l2,90 и 13,25 (IH) (каждый является

55 широким синглеroM)..

Пример 2. 1) Раствор мета/ хлорпербензойной кислоты i),72 r) в

30 мл дихлорметана по каплям добавляют к раствору 8-хлор-l 4-дигидро(1) бензотиопирано (4, 3-с) пиразола (2,0 r) в смеси 60 мл дихлорметана и 30 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и этилацетата (40 мл) и смесь интенсивно перемешивают в течение нескольких минут, Образовавший".— ся порошок собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, получая 8-хлор-1,4-дигидро(I) бенэотиопирано (4,3-с) пиразол-5- оксида (0,90 r) в виде слегка желтых призм. Т.пл. 221-222 С, HK-спектр (Нуджол): 3150, 1010 см.

Я))Р-спектр (DMCO-d.g,б): 4,33 (2Н, синглет), 7,58 (!H, дублеты, I=8,5 и

2 Гц), 7,83 (IН, дублет, I=8 5 Гц), 7,90 (IН, синглет), и 7,92 (IН, дублет, I=-2 Гц).

2) 8-Хлор-l 4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5,5-диоксид получают из 8-хлор-1,4-дигидро(l) бензотиопирано (4» 3-с) пиразол-5-оксида по способу, аналогичному рассмотренному в примере 2 (I). T.ïë.

259-260 С (перекристаллизован из смеси тетрагидрофурана и метанола).

HK-спектр (Нуджол): 3255, 1305, 1)50 см

Я)1Р-спектр (DMC0-dc) б.м.д.: 4,72 (2Н, синглет), 7,58 ()Н, дублеты, I=8 5 и 2,0 Гц), 7,85 (IHi синглет), 7,93 (IН, дублет, I=8,5 Гц) и 7,95 (!Н, д, I=2,0 Гц).

Р р и м е р 3, Иодистый метил (4,03 мл) по каплям добавляют к смеси 8-хлор-1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксида (10,15 г) и карбоната калия (8,30 г) в 185 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом после добавления воды. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и раствор очищают хроматографически на силикагеле (780 г).

Элюируют смесью толуола и этилацетата (1:1:l), и первый элюат выпаривают в вакууме. Оставшееся твердое

1426454 вещество перекристаллизовывают из смеси н-гексана и этилацетата, получая 1,27 г 8-хлор-1,4-дигидро-l-метил(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид.

Второй элюат, элюированный этилацетатом, выпаривают в вакууме и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из смеси н-гексана, этилацетата и хлороформа, получая 8-хлор2,4-дигидро-2-метил(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид (6,10 г).

8-хлор-1,4-дигидро-l-метил(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид.

Т.пл. 178-179 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 1040 см

ЯМР-спектр (DMCO-d4) б.м.д.. 4,14 (3H, синглет), 4,27 (2Н, синглет), 7,60 (IH, синглет), 7,69 (IH, дублеты, I=l,5 и 8 Гц), 7,85 Гц (IH, дуб лет, I=S Гц) и 7,93 (IH дублет, I=

=1 5 Гц) °

8-Хлор-2,4-дигидро-2-метил(1) бен- 2S зотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид.

Т.пл. 180-182 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 1040,см

ЯМР-спектр (ГМСО-йь) б.м.д. . 3,91 30 (3H, синглет), 4,14 (IН, д, I=15 Гц), 4,43 (IН, дублет, I=15. Гц), 7,54 (IН, дублеты, Т=2 и 8 Гц), 7,82 (IН, дублет, I=2 Гц), 7,83 (IН, синглет) и

7,83 (IН, дублет, Т=8 Гц).

Пример 4. По методике, аналогичной методике примера 3, было приготовлено следующее соединение: 8хлор-2,4-дигидро-2-пропаргил(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол- 5-оксид. 40

Т.пл, 169-1?1 (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 3140, 2097, 1011 см

ЯМР-спектр CDCl. ) б.м.д °: 2 59 45 (!Н, триплет, Т=2,5 Гц), 4,00 (IН, д, I-14 Гц), (IН, дублет, Т=14 Гц), 4,98 (2Н, дублет, Т=2.,5 Гц), 7,41 (IH, дублеты, Т=2 и 9 Гц), 7,68 (IН, синглет), 7,74 (IH, дублет, I 9 Гц) и ц»

7,93 (IН, дублет,"Т=2 Гц).

Пример 5. 1) По методике, аналогичной методике примера 1 (1), было приготовлено следующее соединение: 2,3-дигидро-Ç-диметиламинометилен-6-метокси-4Н-1-бензотиопиран-4он. Т.пл. 115-.1 18 С.

ИК-спектр (Нуджол): 1632, 1525 см, ЯМР СГ)С1 ) б,м.д,: 3,13 (6H синглет), 3,78 (ÇH, синглет), 3,95 (2H, синглет), 6,83 (1Н, дублеты, Т=2 и

S Гц), 7, 12 (IН, дублет, Т=8 Гц), 7,52-7,67 (2Н, мультиплет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было приготовлено следующее соединение: 8-метокси1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол. Т.пл. !25-127 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и нгексана),.ЯМР-спектр (DMCO-dg) б.м.д.: 3,80 (3H, синглет), 3,98 (2Н, синглет), 6,77 (IH дублеты, Т=З и 9 Гц), 7,26 (IН, публет, Т=9 Гц), 7,41 (IН, дублет, Т=З Гц), 7,60 (IH, шир. синглет)

12,97 и 13,33 (IН, шир, синглеты).

ИК-спектр (Нуджол): 3150, 3060 см .

Пример 6. 1) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (1), было получено следующее соединение: 2,3-дигидро-З-диметиламинометилен- 6-нитро-4Н-1-бензотиопиран-4он. Т,пл. 199-200 С.

ИК-спектр (Нуджол): 1620, 1565, 1330 см ".

ЯМР-спектр (DMCO-d, ): 3, 19. (6Н, синглет), 4,21 (2Н, синглет), 7,57 (lH, дублет, J=S Гц), 7,63 (IН, синглет), 8, 12 (IН, дублеты, J=2,8 Гц), 8,66 (IH» дублет, 7=2 Гц).

2) По методике, аналогичной примеру 1 (2), было получено соединение:

8-нитро-! 4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол. Т.пл. 205-206 С (перекристдллизация из смеси хлороформа и метанола).

ИК-спектр (Нуджол): 3)00, 1502, 1335 см ".

ЯМР-.спектр (DMCO-dg,о ): 4,18 (2Н, синглет), 7,54 (!Н, дублет, T=9 Гц), 7,67 (IH, синглет), 7,96 (IН, дублет, 7=2,9 Гц), 8,50 (IН, дублет, J=2 Гц), 13,22 (IН, шир. дублет).

Пример 7 ° 1) По методике примера 1 (1) было получено следующее соединение: б-ацетамидо-2,3-дигидро3-диметиламинометилен-4Н-1-бензотиопиран-4-он. Т.пл. 202-204 С (перекристаллизация из смеси метанола и тетрагидрофурана).

ИК-спектр (Нуджол): 3300, 1673, !

628 см .

ЯМР-спектр (РМСО-d<), б.м,д.: 2,03 (3H, синглет), 3, 15 (6Н, синглет), 4,05 (2Н, синглет), 7, 18 (IH, дублет, I=S Гц), 7,48 (IН, синглет), 7,70

26454

5 14 (IH, дублеты, I=2 и 8 Гц), 8,02 (IH, дублет, 1=2 Гц), 9,95 (IH шир. синглет).

2) По методике, аналогичной указан ной в примере (2), было получено следующее соединение: 8-ацетамидо 1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол. Т.пл. 203-207 С с разложением (перекристаллизован из водного этанола), !

ИК-спектр (Нуджол): 3160, 1660 см, ЯМР-спектр (DMCO-ds), б.м.д.: 2,05

I(3Н, синглет), 3,97 (2Н, синглет), 7,10-7,75 (ЗН, .мультиплет), 7,88:8,22 (IH, мультиплет), . 9,92 (IН, шир. синглет), 12,88 и 13,45 (IH, шир. синглет).

Пример 8. 1) Раствор 8-хлор»

,2,3-дигидро-4Н-l-бензбтиопиран-4-она (10 г) в 125 мл бензола добавляют ! ! по каплям к смеси этилформиата (7,46 г) и метоксида натрия (5,44 г) ,в 40 мл бензола при охлаждении льдом ! и перемешивают в течение 10 мин По;сле перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре в реакционную смесь добавляют 1ОХ хлористоводород" ной кислоты. Водный слой отделяют и ,экстрагируют этилацетатом. Объединен ные органические слои промывают во дой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилаце тата и н-гексана, получая 10,13 г

8-хлор-2,3-дигидро-3-гидроксиметилен,Н4-1-бензотиопирайа. Т.пл. 97-99 С.

ИК-спектр (Нуджол): 1630, 1575 (шир. полоса) см .

ЯМР-спектр (CDClg ), б. м.д.: 3,68 (2Н, синглет), 7,03-7,63 (2Н, мультиплет ), . 7, 93 (I Н, дублеты, I =2 и

8 Гц), 8,43 (IH, синглет), 14,68 (!Н, шир, синглет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: б-хлор-1,4дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол. Т,пл. !67-170 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 3080 (шир. полоса), см ".

ЯМР спектр (DMCO d ), 6,: 4 1? (2Н, синглет),7,03-7,48 (2Н, мультиплет), 7 67 (1Н, синглет), 7 83 (IН, дублеты, I=2 и 7 Гц), 13,08 (шир. синглет).

Пример 9. !) По методике, аналогичной указанной в примере 8 (!) было получено следующее соединение, 7-хлор-2,3-дигидро-3-окси-метилен-4НI-бензотиопиран-4-он. Т,пл. 1ОI 103 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана) .

ИК-спектр (Нуджол): 1580 см .

ЯМР-спектр (CDCI ), б.м.д.. 3,65 (2Н, синглет), 7,12 (IH дублеты, I=

=2 и 8 Гц), 7,42 (IH, дублет, I=2 .Гц)

7,83 (IК, дублет, r=8 Гц), 8,28 (IН, синглет), 1460 (IH, шир. синглет).

2) Ро методике, аналогичной указанной в примере (2), было получено следующее соединение: 7-хлор-J 4« дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол. Т.пл, 198,5-203 С (перекрис таллизован из смеси этилацетата и нгексана), ИК- спектр (Нуджол): 3125 3075 см .

ЯМР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.:

4,08 (2Н, синглет), 7,23 (IH, дубле25 ты, Т=2 и 8 Гц), 7, 40 (IH, дублет, I=2 Гц) (IH, синглет), 7,78 (IН, дублет, I=8 Гц), 13,03 (IH, шир. синглет).

Пример 10. 1) По методике, аналогичной указанной в примере 8 (1) было получено следующее соединение:

2,3-дигидро-3-гидроксиметилен-б-метил-4Н-1-бензотиопиран-4-он. Т.пл.

88-90 С (перекристаллизован из смеси

35 этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол) 1600 (шир. полоса) см

ЯМР-спектр (DC1 ), б.м.д. . 2,35 (ЗН, синглет), 3,63 (2Н, синглет), 40 7,18 (2Н, шир, синглет), 7,80 (IH, синглет), 8,35 (IН, синглет), 14,83 (IН, шир. синглет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере (2), было получе45 но следующее соединение: 8-метил1,4-дигидро())бензотиопирано (4,3-с) пиразол. Т.пл, 171-174 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и нгексана).

50 ИК-спектр (Нуджол): 3200, 3170 см

ЯМР-спектр (РМСО-d ) б.: 2,28 (ЗН, с), 3,88 (2Н, синглет), 6,98 (IН, дублеты,,7=2 и 8 Гц), 7,21 (IH, дублет, J=8 Гц), 7,40-7,74 (2Н, муль55 типлет), 12,87 и 13,27 (IН, шир, синглет).

Пример 11. 1) По методике примера 8 (1) было получено следующее

"10

7 14 соединение: 7-хлор-4-гидроксиметилен-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1- бензотиопин, Т.пл. 118-120ОС (перекристаллизован иэ смеси этилацетата и нгексана).

ИК-спектр (Нуджол): 1620 см

ЯМР-спектр (CDCl»), б.м.д.: 2,38 (2Н, триплет, 1=6 Гц), 3, 18 (2Н, триплет, I 6 Гц), 7 17-7,73 (ЗН, муль типлет), 7,92-8,28 (IН, шир. синглет), 14,42 (1Н, шир. синглет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 9-хлор-4 5- дигидро-!Н (1) бензотиепино(5,4-с) пиразол. Т.пл. 152-153 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и нгексана).

ИК-спектр (Нуджол): 3100 см

ЯМР-спектр (DNCO-dg), б.м.д.:

Э, 10 (4Н, шир. синглет), 7, 13-8,03 (4Н, мультиплет), 13,09 (IН, шир. синглет).

Пример 12. 1) Раствор 6-хлор2,3-дигидро-Ç-днметиламинометилен-4Н1-бенэотиопиран-4-она (34,13 r), 1трет-бутилоксикарбонил-1-метилгидраэина (59,14 г) и уксусной кислоты (23,14 мл) в 2 л метанола и I л тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем выпаривают в вакууме. К остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 3-(2трет-бутоксикарбонил-2-метилгидраэинометилен)-6-хлор-2,3-дигидро-4Н-Iбензотиопиран-4-он (61,65 r). Т.пл.

121-124 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и бензола).

ИК-спектр (Нуджол): 1630, 1617 см

ЯМР-спектр (CDClg), б.м.д.: 1,50 (9Н, синглет), 3,20 (ЗН, синглет), 3,60 (2Н, синглет), 7,02 (IH, дублет, 7=6 Гц),. 7,!2-7,35 (2Н, мультиплет), 7,78-8,02 (IH мультиплет), 11,63 (IН, дублет, 7=6 Гц).

2) Раствор хлористого водорода в метаноле (225 мл)- добавляют к суспензии 54,14 r 3-(2-трет- бутоксикарбонип-2-метилгидразинометилен)-6-хлор2 3-дигидро-4Н-1-бензотиопиран-4-она

4 в 550 мл метанола. После перемешивания при комнатной температуре в тече" ние 8 ч смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют этилацетатом

26454 8 после добавления воды. Экстракт промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и затеи водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 8-хлор-1-метил-1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол (26,63 г).

ЯМР-спектр (CDClq), б,: 3,83 (2Н, синглет), 4,12 (ЗН, синглет), 7,18 (IН, дублеты, I=2 и 8 Гц), 7,36 (IН, синглет), 7,43 (1Н, дублет, I=9 Гц), 7,58 (IH дублет, I=2 Гц).

Пример 13. По методике, аналогичкой указанной в примере 3, были получены следующие соединения.

1) 8-Хлор-2-этоксикарбоннлметил2, 4-дигидро(1 ) бензотиопирано(4, 3-с ) пиразол-5-оксид. Т.пл. 12 L,5-123 С

2р (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 1611, 1035 см

ЯМР-спектр (CDClg), б.м.д.. 1,29 (ЗН, триплет, I 7,5 Гц), 4,04 i !H, 25 дублет, ?=15 Гц), 4,25 (2Н, квартет, 7=7,5 Гц), 4,29 (IН, дублет, l=

=15 Гц), 4,91 (2Н, синглет), 7,42 (IН, дублеты, I 2 и 8 Гц), 7 51 (IH, синглет), 7, 74 (IH дублет, I=8 Гц), 30 7,91 (IН, дублет, I=2 Гц) /

2).8- Хлор-2-изопропил-2,4-дигидро (1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол.

ИК-спектр (в пленке): 1670 см

ЯМР-спектр (CDCl>), б.м.д. . 1,53 (6Н, дублет, I=7 Гц), 3,90 (2Н, синглет), 4,47 (IН, септет, I=7 Гц), 6,87-7,,43 (ЗН, мультиплет), 7,778,03 (!H, мультиплет).

3) 8-Хлор-I-изопропил-1,4-дигидро

40 (1)бензотиопирано (4,,3-с) пиразол..

ИК-спектр (в пленке): 1666 см

ЯИР-спектр (CDC1 }, б.м.д.. 1,60 (6Н, дублет, I=6 Гц), 3,78 (2Н,,синглет), 4,83 (IН, септет, I=6 Гц), 45 6,98-7,70 (4Н, мультиплет).

Пример 14, По методике, описанной в примере 2 были получены следующие соединения

1 ) 8-Хлор-2-изопропил-2,4-дигидро(1)бензотиопирано (4 3-с) пирааол5-оксид. Т.пл, 111-113 С (перекристалЬ лизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 1043 сМ

SIMP-спектр (СРС1з) б ° м д.: 1,53 (6Н, дублет, I=6,5 Гц), 4,02 (iH, дублет,.

Т=15 Гц), 4,26 (IН, дублет, I=15 Гц), 4,51 (IН, септет, ?=6,5 Гц), 7,43 (IН, дублеты, 1=2 и 8 Гц), 7,54 (IН, 9 142 . синглет), 7,71 (1Н, дублет, I=B Гц), 7,93 (IН, дублет, I=2 Гц) .

2) 6-Хлор- I 4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид. T.ïë. о

233-235 С с разложением (перекристаллизован из водного этанола).

ИК-спектр {Нуджол): 3130, 1580, l0l0 cM ".

ЯИР-спектр (DMCO d ), б.м.д. .

4 ° 03 (1Н, дублет, I= !6 Гц ), 4,58 ((IH, дублет, I=16 Гц), 7,35-8,27 (4Н, мультиплет ), 13, 30 (IН, шир. син глет).

3) 7-Хлор- l, 4-дигидро(1) бензотио. пирано (4,3-с) пнразол-5-оксид. Т.пл, 214-215 С с разложением (перекристаллизован из водного зтанола) .

ИК-спектр (Нуджол): 3120 (шир. полоса), 1026 см, ЯИР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.: 4,33 (2Н, синглет), 7,50-8,08 (4H, ; мультиплет), 13,22 (IН, шир. синглет)

4) 8-Метил-1,4-дигидро(1)бензотио : пирано (4,3-с) пиразол-5-оксид. Т,пл.

222-223 С с разложением (перекристаллизован иэ этанола).

ИК-спектр (Нуджол): 3080, 1582, 990 см

ЯМР-спектр (DMCO-d ), б.м.д.:

2,42 {ЗН, синглет), 4,06 (IH дублет, 1=15 Гц), 4,36 (IН, дублет, Х=15 Гц), 7,20-7,48 (IН, мультиплет), 7,607,95 {3H, мультиплет), 13,13 (IH, шир. синглет).

5} 8-Метил-1,4-дигидро(1}бензотиопирано (4,3-с)опираэол-5,5-диоксид, Т,пл, 240-242 С (перекристаллизован из метанола).

ИК-спектр (Нуджол): 3200, 1598, 1297, 1150 см

ЯМР"спектр (DMCO-dg), б.м.д.:

2,47 (8H -синглет), 4,67 (2Н, синглет), 7,25-7,50 (IН,.мультиплет), 7,65-7,98 (ЗН, мультиплет), 13,32 (IН, шир..синглет).

6) 8-Иетокси-1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид. Т.пл, 217-218 С (перекристаллизован иэ смеси метанола и тетрагидрофурана}.

20 дублеты, I=2 и 9 Гц), 8,51 (IН, дублет, I=2 Гц)., 13,40 и 13,94 (IH, шир. синглет).

9) 9-Хлор-4,5-дигидро-lН(1)бензоЗО тиопиро(5,4-с)пиразол-б-оксид. Т.пл.

176-178 С (перекристаллизован из этанола), ИК-спектр (Нуджол): 3150, )010 см., ЯИР-спектр (DMCO-dg), б м.д. .

35 2,80-3,83 (4Н, мультиплет), 7,64 (IН, дублещ, I=2 и 8 Гц), 7 76 (IH, синглет), 7, 80 (I Н, дублет, ?=8 Гц), 7,94 (IН, дублет, I 2 Гц),. 13,27 (IН, шир. синглет).

10) 9-Хлор-4,5-дигидро-lН(1)бенэотиепино(5,4-с)пиразол-б,б-диоксид.

T.пл, 168-169 С (перекристаллизован из этанола) .

ИК-спектр (Нуджол): 3170, 1280, 45 1 1 20 см

ЯИР (DMCO йа), б.м.д.: 3,00-3,50 (2Н, мультиплет), 3,60-4,03 (2Н, мультиплет), 7,59 (IH дублеты, I

=2 и 9 Гц), 7,80 (IН, синглет), 8,06 °

5g (IH, дублет, 1=9 Гц), 8,43 (IН, шир, синглет), 13,50 (IН, шир. синглет) .

Пример 15. Смесь 8-хлор -2этоксикарбонилметил-2 4-дигидро(I) бензотиопирано (4,3-с пиразол-5-ок55 сида (3 r) и 1 н. водного раствора гидроксида натрия (9,25 л) в 90 мл метанола перемешивают при окружающей температуре в течение 30 мин и затем выпаривают в вакууме. К остатку доИК-спектр (Нуджол): 3100 (шир. полоса), 1010 см

ЯИР-спектр (DMCO d6) б.м.д.:

3,86 (ЗН, синглет), 4,03 (IН, дублет, I=16 I } » 36 (IН, дублет,,I= =16 Гц), 7,06 (IН, дубдеты, ?=2 и

8 Гц), 7,49 (IН, дублет, 1=2 Гц), 6454 IO

7,78 (IН, дублет, I=8 Гц), 7,83 (IН, синглет), 13,17 (IН, шир, синглет).

7) 8-Гидрокси-1,4-дигидро(1)бензотиопирано(4,3-с) пиразол-5-оксид.

Т.пл. 217 С с разложением (перекристаллизован из водного этанопа).

ИК-спектр (Нуджол}: 3225, 3090 ° !

030 см ЯМР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.:

3,94 (IH, дублет, I=.15 Гц), 4 34 (IH, дублет, I=15 Гц), 6,85 (IН, дублеты

I 2 и 8 Гц), 7,35 { IН, дублет, I=

=2 Гц), 7,63 (IН, д., I=8 Гц), 7,78

{IH, синглет), 10,27 (IН, шир. синглет), 13,07 (IН, шир. синглет), 8) 8"Нитро-1,4-дигидро(1)бензотио0 пирано (4,3-с) пиразол-5-оксид. Т.пл.

206-208 С с разложением (перекристаллизован из водного зтанола).

HK-спектр (Нуджол}: 3070, 1508, 1360, 1008 см, 5NP-спектр (DMCO-dg}, б.м.д.: 4,43 (2Н, синглет), 7, 96 (I Н,синглет ), 25" 8,05 (IН, дублет, I=9 Гц), 8,35 (1Н, 1426454

12 бавляют Iн. соляную кислоту и этилацетат, нерастворенный материал отделяют путем отсасывания раствора и промывают материал водой. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают иэ смеси зтанола и н-гексана, получая 2-карбоксиметил-8хлор-2,4-дигидро(1)бенэотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид (0,78 г).

T.пл. 221,5-224,5 С (разлагается) °

ИК-спектр (Нуджол) 1700 см ".

ЯМР-спектр (DMCO-d@), б.м.д.:

4, 19 (IНю д, I= 15 Гц), 4,41 (IН, дублет, I=15 Гц), 5, 04 (2Н, синглет), 7,40 (IН, дублеты, I=2 и 8 Гц), 7,80 (IН, дублет, I=2 Гц), 7,83 (IH, дублет, I=S Гц), 7,88 (IН, синглет).

Пример 16. К перемешиваемой смеси порошка железа {8,53 r) и хлорида аммония (0,85 г) в 22 мл воды и

66 мл этанола по частям добавляют

6,7 r 8-нитро-1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-c) пираэола (6,6 r) при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. После перемешивания в течение 30 мин при кипячении смесь фильтруют и. фильтрат выпа" .ривают s вакууме. К остатку добавляют водный бикарбонат натрия и зтилацетат и смесь перемешивают при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирают посредством фильтрации, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и метанола, получая 3,79 г 8-амино-1,4дигидро(1)бенэотиопирано (4,3-с)пиразола (3,79 г). Т.пл. 197-199 С.

ИК-спектр (Нуджол): 3370, 3200, 3080, 1600 см".

ЯМР-спектр (DMCO), б.м.д.: 3,87 (2Н, синглет), 5,07 (2Н, шир, синглет), 6,43 (IН, дублеты, I=2 и

9 Гц), 6,83-7,27 (2Н, мультиплет), 7,33-7,67 (IН, мультиплет), 12,0313,47 (IН, шир. синглет).

Пример 17. Смесь 8-метокси1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразола (6,75 г) и 47Х бромистоводородной кислоты (?0,2 мп) кипятят с обратным холодильником в течение

3 ч при перемешивании и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и перекристаллизо.вывают из воды, получая соль, которую обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия. Получают 4,73 г

З-гидрокси-1,4-дигидро(1)бенэотиопирано (4, 3-с) пиразола. T. пл, 224226 С.

ИК-спектр (Нуджол): 3240 см

ЯМР-спектр (DMCA-й ) б.м. д. . 3, 93 (2Н, синглет), 6,67 (IH, дублеты, I=2 и 8 Гц), 7,17 (IН, дублет, I=

=8 Гц), 7, 28 (I Н, дублет, I=2 Гц), 7,53 (IH, синглет), 9,43 (IH, син10 глет), 12,90 (IH, шир. синглет) .

Пример 18. По методике, указанной аналогично в примере 1 (2), были получены следующие соединения.

1) 8-Хлор-1,4-дигидро-I-метил(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид.

ЯМР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.:

4,14 (ЗН, синглет), 4,27 (2Н, синглет), 7,60 (IH, синглет)., 7,69 (IН, 20 дублеты,"I=1,5 и 8 Гц), 7,85 (IН, дублет, I=8 Гц) и 7,93 (IH, дублет, I=1,5 Гц).

2) 8-Хлор-2,4-дигидро-2-метил(1) бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-ок25 снд.

SIMP-спектр (DMCO-dy), б.м.д. . 3,91 (ЗН, синглет), 4, 14 (IH, дублет, I=

=15 Гц), 4,43 (IН, дублет, I=15 Гц), 7,54 (IН, дублеты, I=2 и 8 Гц), 7,82

30 (IН, дублет, I=2 Гц), 7,83 (IН, синглет) и 7,83 (IН, дублет, I"-8 Гц)

3) 8-Хлор-2,4-дигидро-2-пропаргил (1)бензотиопирано (4,3-с) пираэол-5оксид.

35 ЯМР-спектр (CDC1 ), б,м.д.: 2,59 (IН, триплет, I=2 5 Гц), 4,00 (IH дублет, I=14 Гц), 4,30 (IН, дублет, I=14 Гц), 4,98 (2Н, дублет, I=2,5 Гц), 7,41 (IН, дублеты, I=2 и 9 Гц), 7,68

4р (IН, синглет), 7, 74 (IН, дублет, I=

=9 Гц) и 7,93 (IH дублет, I=2 Гц), 4) 8-Хлор-2-зтоксикарбонилметнл2,4-дигидро(1)бенэотиопирано (4, 3-с) пиразол-5-оксид.

45 ЯМР-спектр (CDClg), б.м.д,. 1,29 (ЗН, триплет, I 7,5 Гц), 4,04 (IH дублет,. I=15 Гц), 4,25 (2Н, квартет, I=7,5 Гц), 4,29 (IH, дублет, I=15 Гц), 4,91 (2Н, синглет), 7,42 (IН, дубле50 ты, I=2 и 8 Гц), 7,51 (IH, синглет), 7,74 (!Н, дублет, I=8 Гц), 7,91 (IН, дублет, I=2 Гц).

5) 8-Хлор-2-изопропил-2,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол.

SIMP-спектр (CDC1 ), б.м.д.: 1,53 (6Н, дублет, I=7 Гц), 3,90 (2Н, синглет), 4,47 (IН, септет, I=7 Гц), 6,87-7,43 (ЗН, мультиплет), 7,778,03 (IН, мультиплет) .

1426454 . 14 (IН, дублет, 1=8 Гц), 7,93 {!H, дублет, Х=2 Гц).

13) б-Хлор-1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид.

ЯМР-спектр DNCL-de), б.м.д.: 4,03 (IН, дублет, Е=lб Гц)» 4,58 (IН, дублет, Х=lб Гц)» 7,35-8,27 (4Н, мультиплет), 13,30 (IН, широкий синглет).

14) 7-Хлор-1„4-дигидро(1}бенэотиопирано (4,3-с) пираэол-5-оксид.

ЯМР-спектр {DMCG-d.q) б,м.д., 4,33 (2Н, синглет), 7,50-8,08 (4Н, мульти" плет), .13,22 (IН, шир. синглет).

15) 8-Метил-1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пираэол-5-оксид.

ЯМР-спектр (ЭМСО-йь), б.м.д.. 2,42 (ЗН, синглет), 4,06 (IН, дублет, I

=15 Гц), 4,36 (IН, дублет,,Х15 Гц), 20 7,20-7,48 (1Н» мультиплет), 7,60-7,95 (ЗН, мультиплет), 13,13 (IH, шир. синглет}.

16) 8-Метил-1,4-дигидро(1)бензо" тиопирано (4,3-с) пиразол-5,5-диок сид.

ЯМР-спектр (DMCO-de) б.м.д.:

2,47 (3Н» синглет), 4,67 (2Н, син-.

3 глет), 7,25-7,50 (IН, мультиплет), 7,65-7,98 (ЗН, мультиплет), 13,32

{IН, шир. синглет).

17) 8-Метокси-1,4-дигидро(1)бенэотиопирано (4,3-с) пираэол-5-оксид.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид): 3,86 (ЗН, синглет), 4,03 (IН, 35 дублет, 1=16 Гц) ° 4,36 (IН, дублет, 3 Х16 Гц}, 7,06 (IН, дублеты, .Х=2.и

8 Гц), 7,49 (IH» дублет, Х=2 Гц), 7,78 (IН, дублет, I 8 Гц), 7,83 (IН, синглет), 13,17 (1Н, шир, синглет).

40 18) 8-Гидрокси-l,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид.

ЯИР-спектр (DECO-de),.б.м,д,. 3,94 (1H, дублет, I-15 Гц), 4,34 (IН,.дублет, I=15 Гц),.6,85 (1Н, дублеты, 4б Х=-2 и 8 Гц), 7,35 { IH » дублет, I=.

=2 Гц), 7,63 (IН, дублет, 18. Гц), 7,78 (IН, синглет), 10,27 (IН, шир. синглет), 13,07 {1Н, шир, синглет).

6) 8-Хлор-l-изопропил-1,4-дигидро(1) бензотиопирано { 4, 3-с) пиразол.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), б.м„д.: 1,60 (6Н, дублет, Е=б Гц}, 3,78 (2Н, синглет)„ 4,83 (IН, септет

Х=б Гц), 6,98-7,70 {4Н, мультиплет)..

7) 2-Карбоксиметил-8-хлор-2,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пираэол-5-оксид.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок снд), б.м.д.. 4„19 (IН, дублет, r=

=5 Гц), 4»41 (IН, дублет, 1=15 Гц), 5,04 (2Н, синглет), 7,40 (IН, дублетьi, Х=2 и 8 Гц)., 7, 80 (IН, дублет, I=2 Гц), 7,83 (IH, дублет, I=8 Гц), 7,88 (1Н, синглет).

8) 8-Амино-1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-С)пиразол„

ЯМР-спектр{1)МСО-de), б-.м.д.. 3,87 (2H, сннглет), 5,07 (2Н, шир. син глет)» 6,43 (1Н, дублеты, l=2,9 Гц), .,6,83-7,27 (2Н, мультиплет), 7.337,67 (IH, мультиплет), 12,03-13,47 (1H шир. синглет).

9) 8-Гидрокси-1.,4-дигидро(1)бензотиопирано (4„3-с) пиразол.

ЯшР-спектр (DNCO-de ), б.м.д.: 3,9 (2Н, синглет),„ 6,67 (IН, дубпеты, I 2 и 8 Гц). 7„17 (IH, дублет,.I=

=8 Гц), 7,28 (IН, дублет, 1=2 Гц), 7»53 (1Н,, синглет)» 8,43 (1Н» син глет), 1? 90 (!Н, шир . синглет) .

10) З--Хлор-l,4-днгидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5"оксид.

ЯМР-спектр.(DNCO-йе)» б.м.д.. "4,3 (2Н, синглет), 7,58 (IН, дублеты, Х

=8,5 и 2Гц), ?»83 (IH, дублет, Х=

8»5 Гц)» 7» 90 (1Н» синглет}, 7,92 (IН, дублет, 1=-2 Гц).

I 1) 8 "Хлор-.l, 4-дигидро(1 ) o ензогиопирано (4, 3-с) пиразоп-5 „5-диоксид а

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок сид), б.м.д,: 4»72 (2Н, синглет), 7,58 {1Н, дублеты, Х=-8„5 и 2,0 Гц), 7, 85 (1Н, синглет), 7,93,(I Н, дублет

Х=8,5 Гц)» 7,95 (IН, дублет„Х=

=2, 0 Гц). !

2) 8-Хлор-2-изопропил-2,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,З-С) пиразол5-оксид, ЯМР-спектр { дейтеррхлороформ)» б.м.д, . 1,53 {бН, дублет, I= 6„5 Гц), 4,02 (IH, дублет, I=I,5 Гц), 4,26 (IН. дублет, Х=-15 Гц), 4,51 (IH, септет, I=6,5 Гц)» 7,43 (!H, дублет, Х=

=2 и 8 Гц) „7, 54 (I Н, синглет), 7, 71

19) 8-Нитро-l,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с) пиразол-5-оксид.

ЯМР спектр (DMCO-dе), б.м.д.. 4,43, (2Н, синглет), 7,96 (IH, синглет), 8,05 (IН, дублет, I=9 Гц), 8,35 (IH, 55 дублеты, Х=.2 и 9 Гц), 8,51 (IH, дублет, Х=2 Гц)Ä13,40 и 13,94 (IH, шир. сигнал).

20) 9-Хлор-4,5-дигидро- IН (1) бенз отиопирано (5, 4-с ) пираз оп-б-оксид.

I ) 1426454 1б

ЯИР-спектр (1 " С()-ale ), б.и. д.: силикагеле (380 r), 2, 80-3,83 (4Н, мультиплет), 7, 64 честве элюента тол (1Н, дублеты, I=2 и 8 Гц), 7,76 (IH Первый элюат вы синглет), 7,80 (IH, дублет, I=S Гц), получая 3,4 г 8-хл

7,94 (1Н, дублет, I=2 Гц), 13,27 (IН, гидро(1)бензотиопи шир, сигнал). зол.

21) 9-Хлор-4,5-дигидро-lН (1) бен- ЯИР-спектр дей эотиопирано (5,4-с) пиразол-б,б-ди- б,м.д. . 3,90 (5H, оксид, 10 (IН дублеты I 2

ЯИР-спектр (ТИСО-йь), б.м.д.. 3,00- синглет), 7,28 (IН

3,50 (2Н, мультиплет), 7 59 (IH, дуб- 7,91 (1Н, дублет, леты, I=2 Гц), 3,60-4,03 (2Н, муль- Второй элюат вь типлет), 7,80 (IН, синглет), 8,06 получая 8-хлор-1-м (IН, дублет, I=9 Гц), 8,43 (IН, шир. 15 бензотиопирано (4, сиМглет), 13,30 (IН, шир. синглет). (1,0 -г).

Пример 19. По методике, ана- ЯМР-спектр (дей логичной указанной в примере 3 (1), б.м.д.: 3,83 2Н, были получены следующие вещества, (ЗН, синглет), 7,1

1) 8-Хлор-l-метил-1,.4-дигидро(1) 2р =2 и 8 Гц), 7,36 ( бензотиопирано (4,3-с) пиразил. 7,43 (IH дублет, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) дублет, I=2 Гц) . б.м.д.:,83 (2Н, синглет), 4,12 (ЗН, Пример21. синглет), 7,18 (IН, дублеты, ?=2 и нул или небольших

9 Гц), 7, 36 () Н, синглет), 7,43 (IН, дублет, I=9 Гц), 7,58 (!Н, дублет, 8-Хлор-.1,4-диг

I=2 Гц) (1)бензотиопира

2) 8-Хлор-2-метил-2,4-дигидро(1) (4,3-с) пиразол бензотиопирано (4,3-с) пиразол. оксид

ЯИР-спектр (СРС1 ), б.м.д. . 3,90 30 Сахароза (5H, синглет ), 7, 12 (IН, дублеты, Гидроксипропилц

I=2 и 9 Гц), 7,19 (IН, синглет), 7,28 люлоза (IН, дублет, I=9 Гц), 7, 91 (IН, дуб- Крахмал лет, I=2 Гц) . Указанные компо

3) 2-Карбоксиметил-8-хлор-2,4-ди- З5 и гранулируются ил гидро(1) бензотиопирано (4, 3-с) пира- традиционным образ зол-5-оксиц небольшие гранулы.

ЯМР-спектр дейтеродиметилсульфоксид, б.м.д.: 4,19 (IH дублет, 1=15 Гц), 4,41 (IН, дублет, I=15 Гц), 5,04 (2Н, синглет), 7,40 (IН, дублеты, I=2 и 8 Гц), 7,80 (IH дублет, 1=2 Гц), 7,83 (IН, дублет, I=8 Гц), 7,88 (IН, синглет).

Пример 20. Смесь 6-хлор-2,3дигидро-3-диметипаминометилен-4Н-1бензотиопиран-4-она (8 r), метилгидразина (2,5 мл) и уксусной кислоты (2,7 мп) в 160 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривают в вакууме. Остаток нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом

1 магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток хроматографируют на используя в кауол. паривают в вакууме, ор-2-метил-2,4-дирано (4,3-с) пиратерохлороформ синглет,у, 7, 12 и 9 Гц), 7,19 (IH, дублет, I=9 Гп, ?=2 Гц). пчаривают в вакууме, етил-1,4-дигидро 1

3-с) пиразол терохлороформ), синглет, 4,12

8 (IН, дублеты, I

I Н, синглет), 1=9 Гц), 7,58 (2Н, Приготовление грагранул из компоненидро но

-55000

50 ненты смешиваются и раздробляются ом на гранулы или

Некоторые фармакологические данные соединения по предложенному спо4р co6y °

Самцы крысы линии IcI ÁD возраста.

6 нед. использовались после лишения их пищи голоданием в течение 18 ч.

Испытуемым крысам перорально задава4r, лось испытуемое соединение (дозировка 320 мг/кг).. Сразу же после дозировки перорально давали 20 мг/кг физиологического раствора и животных помещали в метаболические клетки, причем мочу собирают в течение 6 ч с интервалами в 3 ч. Эксперименты проводили в трех группах (по 3 крысы в группе) на испытуемое соединение.

Объем мочи измеряли мерным цилиндром, 55 электролиты мочи (ионы натрия и калия) — системой Стат/Айрон, а мочевую кислоту мочи определяли модифицированным методом Макино с использованием набора приборов (определителя

1426454

Пример

Объем мочи, Х

Радикал

Выделение мочевой кислоты, Х

100

100 100

Контроль

R — галоген 2(1) . 206

480 206

206 252

В,! - нитро 14(8) 127

R> — низший алкокси . 14(6) 126 215

110 .

188 189

276 480

R„ — низший алкил 14(43) Մ— -$- 2(1)

О

206

2(2) 113 !63

1 .21

Х„- -$l о

 — водород 2(1) 276 480

206

R — низший алкил

165

14(1) 206 311

2(1) 276 480

14(10) 139 148

206

n=!

Н

17 мочевой кислоты). Все параметры выражены в виде величин выделения (Х

1 кг веса тела в сравнении с таковыми дпя контрольных кРыс). Мочегонная активность полученных соединений

Данные острой токсичности представителей соединений по предложенному способу.

Испытуемое соединение

pi (снг) л

S приведена в таблице.

Выделение иона Na

Методика испытаний. Самцы мыши вида ICR (вес 29 г, одна группа: десять животных) получали орально О, 5Х-ную суспензию метилцеллюлозы, включающую испытуемое соединение, Мыши наблюдались в течение недели. Результат:

LD so >1000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения бензоконденсированного гетероциклического соединения общей формулы

1426454

10 2

N — Ю

15: или где R, и и А имеют указанные значения..

Составитель Г.З(укова

Редактор В.Данко Техред М.Ходанич Корректор Э,Лончакова

Заказ 4786/58 Тираж 370 Подписное.ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Вд

) 2П

Х1 где В, — галоид, нитро, низшая алкоксигруппа или низший алкил;

Х„- Б или SO п - целое число

Ф

1или2;

А — группа, общей формулы. где R> - водород или низший алкил, отличающийся тем, что осуществляют окисление соединения обшей формулы

R) СНг л

Х1