Способ получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров

Авторы патента:

C07D513/04 - орто-конденсированные системы

C07D498/04 - орто-конденсированные системы

A61K31/454 - содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина общей -формулы I L - X, где X - группа Т ЗуСН2)п 7 JV L-N(. .f i, В где C-A eAj-Aj«A - формулы -CHsrCH-CH CH-, -N rCH-CH CH-, , -CHT:CH-N CH-, -CH CH-CH N-, которые могут быть моноили дизаиещены галогеном, С -С -алкилом, ОН или С -С -алкоксигруппой-, Z - кислого род или сера, п - О или 1, R - И, С,-С -алкил, ОН или С,-С -алкоксил; R и Rf-H, Cj-C -алкил или арил- ,-С -С -алкил; пунктир - двойная связь между атомами азота и углерода в соответствующем положении при отсутствии RJ или R, и RJ- RJ - Н или (Rj+R) -СН2 - CHj:-; L - -алкил, замещенный-С,-С -алкил, арил- -C -Cg-алкенил,С5 - С -циклоалкил (он может быть замещен), L - группа формул -CH2-CRg(OR,,-)-CH,j-R7. или 6-СН CCRtf (OR,j.) -СН -СН2-В- -СН СН-СН СН % при RS; Нили CJ-C л aлкилкapбoншl;R -Н,или C,-Cg-aлкил,R7-apил, группа Rg-0- или Rg-S-, В - метилен или кислород при Rg - Н, арил, 2,3-дигидро-1Н-инденил; (2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метилj (2Н-1- -бензопиран-2-ил)метил , фенил, замещенный С -Cg-алкенилокси-, килкарбониламиноили С -Cg-алкилфенилкарбонильной группой, и в которой: а) замещенньй С -С -циклоалкил это Сз Cfc-циклоалкил, моноили дизаме- .щенный арилом, CN или арилоксигруппой, б) замещенный С -С -алкил зто С.-Cg-алкил, замещенный Сд-Сб-циклоалкилом, пиридилом, арилом, пиридинилоксигруппой, бензимидазолилом, индолилом, изоксазолилом (он может быть замещен фенилом;, З-оксо-1,2,4- -триазоло 4,5-а пиридин-2-(ЗН)-илом, группами формул -Y-Ar, -0-Rj или О) с ро C/J о-сн-сн,-в-сн сн-сн сн-сн-(;н; при Y -0-, -S-, -NH-, -C(0)NH-, :;CH-CN,

СОЮЗ СОВЕТСИИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (И) --/

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

-СН2 CR (ОК -) -СН -R или

"зусн,) „

L-Õ N 2, 3ъ, 1

МФ В 31!

Â2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ1ТИЙ (21) 3982357/23-04 (22) 12.11.85 (31) 677412 (32) 03. 12. 84 (33) US (46) 30.09.88. Бюл. В 36 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Реймонд Антуан Стокброекс, Марсель Геребернус Мария Льюикс и Франс Эдуард Жанссенс (BE) (53) 547.789.6.07(088.8) (56) Патент США В 4219559, кл. 424-267, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОКСАЗОЛАМИНА ИЛИ БЕНЗОТИАЗОЛАМИНА, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина общей

:формулы I L вЂ” Х, где Х вЂ” группа формулы гДе Г-А,А,-А «жА4) А формулы

-сн сн-сн=сн-, -н=сн-сн=сн-., -сн=и-СН СН-, -СН=СН-Н=СН-, -CH=CH-CH=N-, которые могут быть моно- или дизайещены галогеном, С4-С -алкилом, ОН или С< -С -алкоксигруппой Z " «кисло . род или сера, и вЂ” 0 или 1, R - Н, С4 -С -алкил, ОН или С, -С -алкоксил;

451) 4 С 07 D 498/04, 513/04, А 61 К 31/415

R u R -Н С -С -алкил или арилЙ > f 6 .-С -С -алкил; пунктир вЂ” двойная связь между атомами азота и углерода в соответствующем положении при отсутствии К4 или Н2 и ВЗ 34 вЂ” Н или (Р +К ) = -СН вЂ” СН вЂ ; L вЂ” С -С

2 4 г

-алкил, замещенный С, вЂ” С -алкил, арил-С -С -алкенил,С вЂ” С -циклоалкил (он может быть замещен); L вЂ” группа формул

О-СН (СК, (ORg) -СН ) -СН -В-С =

=C-CH=CH-СН=СН при R<- Hили С4-С 2-алкилкарбонил;Н

-Н,или С -С,-алкнл,R вЂ” арил, группа Rs-О- или Rg-S-, В вЂ” метилен или кислород при R вЂ” Н, арил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил, (2Н-1-бензопиран-2-ил)метил, фенил, замещенный С -С -алкенилокси-, С -С -алкилкарбониламино- или С -С -алкилфенилкарбонильной группой, и в которой: а) замещенный С4-С -циклоалкил это

Сз-с -циклоалкил, моно- или дизаме,щенный арилом, CN или арилоксигруппой, б) замещенный С, -С -алкил это

С -Сб -алкил, замещенный Сз-С -циклоалкилом, пиридилом, арилом, пиридинилоксигруппой, бензимидазолилом, индолилом, изоксазолилом (он может быть замещен Фенилом), З-оксо-1,2,4-триазоло Е4,5-ajпиридин-2-(ЗН)-илом, группами формул -Y-Ar, -О-R> или

О- Н-СН=СН-СН Н; при

Y = -О-, -S-, -NH-, -C (0) NH-, СН-CN, -- СН-ÎR,ð или ) $0, RB-H, арил

-С -Сь алкил, С3 Сд циклоалкил, фенил, замещенный фенилом или С, -С -алкилоксикарбонилом, R„o -Н или

С, -С -алкил, Ar - фенил (он может быть моно-, ди- или тризамещен С, -Сб-алкилом, галогеном, СГ, CN, C(-С -алкилоксигруппой, С -С -алкилкарбонилом, ИО, NH> или аминокарбонилом), или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров,обладающих антианоксической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения вЂ” создание новых более активных веществ указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений общих формул НХ и LW, где

1428203

L и Х указаны; W вЂ” галоген или мезилатная группа, в присутствии карбоната щелочного металла или триэтиламина (при необходимости в присутствии иодида щелочного металла) в среде растворителя -N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, 4-метил-2-пентанона или ацетона, при температуре от 60 С до кипения реакционной смеси. Целевой продукт выделяют в виде основания или фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера.

Новые вещества обладают антианоксической активностью при эффективной дозе ЕД > = 0,63 вЂ” 10 мг/кг (против

> 40 мг/кг для известных соединений) и токсичности ЛЦ „ ) 40 мг/кг. 17 табл.

Изобретение относится к новым производным бензоксазола и бензотиазола, обладающим ценными фармакологией ческими свойствами и которые могут найти применение в медицине. 5

Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных бензоксазола и бензотиазола, обладающих более высокой антианоксической активностью.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез промежуточных и целевых соединений и их биологическую активность.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Смесь 100 ч этилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 42 ч 2-пропанамина, 2 ч раствора тиофена в метаноле (4%-ный раствор) и 400 ч.метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре в присутствии 5 ч, 10%-ного палладия на угле.

После поглощения рассчитанного коли-, чества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 118 ч. (94%) этилового эфира 4вЂ” ((1-метилэтил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (1).

Подобным путем получают также: этиловый эфир 3-(метиламино)-8-азабицикло (3,2, Ц октан-8-карбоновой кислоты (2);

2 этиловый эфир 3-(метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (3); этиловый эфир цис-3-(фенилметокси)-4- ((фенилметил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (4); этиловый эфир 4-(бутиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (5)> монохлоргидрат этилового эфира цис-3-метокси-4-(метиламино)-1-пипеI ридинкарбоновой кислоты; т, пл.

169,1 С (6); монохлоргидрат этилового эфира цис-4- (метил амин о ) -3- (фе нилме то кс и)вЂ”

1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 181,5 С (7); этиловый эфир (цис + транс)-3-метил-4-(метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (8), этиловый эфир 3-(метиламино)-1-пирролидинкарбоновой кислоты (9).

Пример 2. 150 ч. этилового эфира цис-4-(метиламино)-3-(фенилметокси)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 560 ч. метанола гидрируют при нор-. мальном давлении и при 50 С в присутствии 10 ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 101 ч. (95%) этилового эфира цис-3-окси-4-(метиламино)-1-пиридинкарбоновой кислоты (10).

3 14282

Подобным путем получают также этиловый эфир цис-4-амино-3-окси-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 175185 С/0,4 мм рт. ст. (11).

Пример 3. Смесь 8,6 ч гидроокиси натрия и 120 ч. воды перемешивают при температуре ниже 10 С и к смеси последовательно добавляют 17 ч. сероуглерода и 35 ч. этилового эфира

3-амино-1-пирролидинкарбоновой кислоты. Перемешивание продолжают еще в течение 3 ч. Затем к смеси добавляют по каплям 23,5 ч,этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Пос- 15 ле завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 2 ч. при о

60 С. Реакционную смесь экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильт,руют и упаривают, получая 55 ч. 20 (100X) этилового эфира 3-изотиоцианата-1-пирролидинкарбоновой кислоты (12).

Подобным путем получают также этиловый эфир 4-изотиоцианато-i-пиперидинкарбоновой кислоты (13).

Пример 4. Смесь 107 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пилеридинкарбоновой кислоты, 53,5 ч.

N-метиланилина, 1 ч. N,N-диметил-4- 30

-пиридинамина и 450 ч. толуола при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и сушат, получая

68 ч. (423) этилового эфира 4- lC(етилфениламино)тиоксометил) амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 40

95,2 С (14).

Подобным путем получают также: этиловый эфир 4- (фениламино)тиоксометиламино1-1.-пиперидинкарбоновой кислоты (15); 45 этиловый эфир 4 (E(2-оксифенил)аминотиоксометил)амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 130 С (16) .

Пример 5. К перемешиваемо- б0 му раствору 91 ч. этилового эфира

4-(метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 420 ч. диизопропилового эфира по каплям добавляют 75 ч. 1-фтор-3-изотиоцианатобензола. После завершения прибавления перемешивание, продолжают еще в течение 1 ч. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая

150 ч. (902) этилового эфира 4- ff(3-

-фторфенил)аминотиоксометил1метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 175,2 С (17).

Подобным путем получают соедине ния, указанные в табл, 1.

Подобным путем получают также: этиловый эфир 3-(метил (фениламино)тиоксометил)амино)-3-азабицикловЂ” (3,2, 1) октан-8-карбоновой кислоты; т. пл. 143,9 С (35); этиловый эфир 3- метил ((фениламино)тиоксометил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (36); этиловый эфир 3-(метил ((фениламино)тиоксометил)амино1-1-пирролидинкарбоновой кислоты, т.пл. 145,4 С (37).

Пример 6. Смесь 55 ч. этилового эфира 3-изотиоцианато-i-пир° ролидинкарбоновой кислоты, 23,6 ч.

2-аминофенола и 320 ч. ацетонитрила перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем к смеси добавляют 93 ч. окиси ртути (II) и 0,5 ч. серы, энергично перемешивая при этом. Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, После охлаждения смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получая 38 ч. (643) этилового эфира

3- ((2-бензоксазолил)аминоj -1-пирролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (38).

Подобным путем получают также: монобромгидрат этилового эфира 4. вЂ (2-бензоксазолиламино)-1 ïèïåðèäèí-карбоновой кислоты (39), монобромгидрат этилового эфира .4- ((оксазоло(4,5-вjпиридин-2-ил)амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 203,0 С (40) этиловый эфир 4- ((оксазоло(4, 5-d)пиридин-2-ил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (41), Пример 7. К перемешиваемой смеси 196 ч. этилового эфира 4вЂ” (этил ((фениламино)тиоксометил3амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты и

1600 ч. четыреххлористого углерода по каплям добавляют 89 ч. брома при комнатной температуре. После завердекантируют, получая 110 ч. (73%) этилового эфира 4- ((5-бром-6-метокси-2-бензотиазолил)метиламино -1-нинеридинкарбоновой кислоты в виде ос5 татка (64), Пример 10. Смесь 5 1 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 30 ч. 210 -хлор-3-пиридинамина и 240 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч °

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, После добавления

70 ч. диизопропилового эфира продукт реакции, оставляют кристаллизоваться.

Его отфильтровывают и высушивают, получая 40 ч. (50%) монохлоргидрата этилового эфира 4-(тиазоло(5,4-в1 пи2р ридин-2-иламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (65), Пример 11. Смесь 8 5 ч. этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 2,6 ч. 2-(ме25 тилсульфонил)тиазоло L4 5 вЂ” с)пиридина о плавят в течение 1 ч при 120 С, После охлаждения смесь растворяют в хлороформе. Содержимое колбы промывают водой и гидроокисью натрия, вы30 сушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток перемешивают в теплом диизопропиловом эфире, Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 2,8 ч. (76%) этилового эфи40 ра 4- ((тиазоло (4,5-cj пиридин-2-ил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т, пл. 213 С (66) .

Пример 12. Смесь 20 ч. монобромгидрата этилового эфира 4- ((25 142 шения прибавления перемешивание про-, должают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин а в дальУ нейшем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. а

Реакционную смесь охлаждают и четыреххлористый углерод декантируют, получая 194 ч. (100%) этилового эфира 4- ((2-бензотиазолил)этиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде маслянистого остатка (42).

Подобным путем получают также соединения, указанные в табл. 2.

Подобным путем получают также: этиловый эфир 3-,(2-бензотиазо лил)метиламиноj-8-азабицикло(3,2, ЦвЂ” октан-8-карбоновой кислоты (59), этиловый эфир 3- ((2-бензотиазолил)метиламино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (60); этиловый эфир 3-((2-бензотиазo-:. лил)метиламино) -1-пирролидинкарбоновой кислоты, монобромгидрат (61), этиловый эфир 4- |(3-метил-2(ЗН)вЂ”

-бензотиазолилиден)амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты (62).

Пример 8. K перемешиваемой смеси 103, 1 ч. этилового эфира 4вЂ” j(((3-хлорфенил)амино1-тиоксометил)вЂ” метиламино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты и 960 ч, четыреххлористого углерода по каплям добавляют 45,4 ч.

/ о, брома при . 20 С. После завершения прибавления перемешивание продолжают сначала при комнатной температуре в течение 45 мин, а в дальнейшем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 35 ч. Реакционную смесь охлаждают и четырех-. хлористый углерод декантируют, получая 126 ч. (100%) монобромгидрата этилового эфира 4- L(7-хлор-2-бензотиазолил)метиламино)-1-пиперидинкарбоковой кислоты в виде остатка (63).

Пример 9. К перемешиваемой смеси 124 ч. этилового эфира 4- (ГГ(4-метоксифенил)амино) тиоксометил)метиламин -1-пиперидинкарбоновой кислоты и 1500 ч. четыреххлористого углерода по каплям медленно прибавляют 112,6 ч. брома при комнатной температуре. После завершения прибавления перемешивание продолжают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а в дальнейшем при температуре кипения с обратным холодигьником в течение 3 ч. После охлаждения четыреххлористый углерод

8203 6

-бензотиазолил)метиламино1 вЂ” 1-пиперидинкарбоновой кислоты и 300 ч.

48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из метанола, получая 17 ч.. (85%) дибромгидрата N-метил-И-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл.

260 С (67).

Раствор 427 ч. моногидрата дибромгидрата N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазолиламина в 1500 частей воды обрабатывают 50%-ным раствором гидроокиси натрия. Продукт реакции экстрагируют дважды хлороформом.

Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают, Остаток кристаллизуют из 490 ч. диизопропилового эфира.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 248 ч (100/) N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиао золамина; т. пл. 86,9 С (68), Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 3.

Подобным путем получают также:

N-(1-метилтиазоло (5,4-в)пиридин- 1g

-2-(1Н)-илиден)-4.-пиперидинамина (92); (Е) вЂ” 2-бутендиоат (1 .1) N-(2-бензотиазолил)-N-метил-8-азабицикло,(3,2, 1)октан-3-амина, т. пл, 236, 1 С 20 (93);

N-метил-N-(3-пиперидинил)-2-бензотиазоламин (94); этандиоат (1:1) N-метил-N-(3-пирролидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл. 25

157,0 С (95);

N-(3-метил-2- (ЗН)-бензотиазолилиден)-4-пиперидинамин; т. пл. 198,5оС (96), N-метил-N-(3-пирролидинил)-2-бен- ЗО зоксазоламин (97);

N-(4-пиперидинил)тиазоло(4,5-c)â€” пиридин-2-амин (98);

N-(4-пиперидинил)оксазоло 4,5-.в пиридин-2-амин (99), Подобным путем получают также N-(4-пиперидинил)оксазоло (4,5-о) пиридин-2-амин (100).

Пример 13. Смесь 100 ч. монобромгидрата этилового эфира (цис + 40

+ транс)-4- (2-бенэотиазолил)метиламино)-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 600 ч. 483-ной бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в 4Б течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта и получают две фракции, Первую фракцию растворяют в воде. Раствор обрабатывают гидроокисью натрия. Продукт реакции экстрагируют хлорофор мом. Органический слой промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получая 30 ч. (487) (цис + транс)- r

-Х-метил-N-(3-метил-4-пиперидинил).вЂ”

-2-бенэотиазоламина (101) в виде маслянистого остатка. Вторуя фракцию растворяют в воде. Раствор обрабаты1428203 8 вают гидроокисью натрия. Продукт реакции экстра гируют хлороформом.

Органический слой промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают.

Остаток превращают в бромистоводородную соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 16,6 ч. дибромгидрата цис-N-метил-N-(3-ме1р тил-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т. пл. 266,7 С (102).

Пример 14. К перемешиваемой смеси 38 ч. этилового эфира 3 I(2-бензоксазолил)амино)-1-пирролидинкарбоновой кислоты, 150 ч. диметилсульфоксида и 135 ч. бензола порциями добавляют 7,25 ч. 50Е-ной дисперсии гидрата натрия в масле при температуре ниже 10 С. После перемешивания по каплям при той же температуре добавляют 21,6 ч. йодистого метила.

После завершения прибавления перемеI шивание продолжают в течение ночи при 50 С. Добавляют 1000 ч. воды и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в изопропиловом спирте, Соль отфильтровывают и сушат, получая

40 ч. (807,) дихлоргидрата этилового эфира 3- (2-бензоксазолил)метиламино -1-пирролидинкарбоновой кислоты (103).

Подобным путем получают также: монобромгидрат этилового эфира

4- ((2-бензоксазолил)метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты; т ° пл.

152,6 С (104); этиловый эфир 4-(1-метилтиазолоj5,4-в)пиридин-2(1Н)-илиденамино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (105); этиловый эфир 4-Гметил(тиазоло$5,4-в)пиридин-2-ил)амино)- 1-пиперидинкарбоновой кислоты (106) .

Пример 15. К перемешиваемой смеси 32, 1 ч. З-фторфенола, 122 ч.

1,6-дибромгексана и 200 ч. воды по каплям добавляют раствор 20 ч. гидроокиси натрия в 100 ч воды при кипячении обратным холодильником.

После завершения прибавления переме.шивание продолжают в течение 24 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом.

Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют, получая 40 ч. (507) 1- ((6!

28203

9 14

-бромгексил)окси)-3-фторбензола; т.пл. 45 вЂ” 90 С/0,05 мм рт.ст. (107).

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 4.

Следуя тем же методикам и исполь:зуя соответствующие исходные соединения, получают также:

1.(б-бром-2-нафталенилокси)метил)вЂ” оксиран (125), (4-метилфенил)(4-(оксиранилметокси)фенил|метанон (126); ((2,6-диметилфенокси)метил)оксиран, т. кип. 85-90 /0,2 мм рт.ст. о (127); ((2-бром-4-фторфенокси) метил) оксиран, т.кип. 105 С при 66,5 Па (128).

Пример 16. К перемешиваемо

О му и охлажцаемому (температура О С) раствору 63 ч. 2-фенилциклопропанметанола в 378 ч. диэтилового эфира по каплям прибавляют 63 ч. трехбромистаго фосфора. Температуру смеси доводят до комнатной т вЂ” ы при постоянном перемешивании и содержимое продолжают перемешивать в течение ЗО мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 90 ч. ледяной воды и слои разделяют. Органический слой промывают последовательно дважды водой и один раз раствором бикарбоната натрия, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют, получая 67 ч. (74,5%) (1 бром-3-бу:тенил)бензола, т. кип. 85-94 С/

/(7,4 мм-рт. ст. (129).

Пример 17. Смешивают 32 ч.

1- ((З-хлорпропил)тио)-4-фторбензола, 50 ч. перекиси водорода и 112,5 ч. ледяной уксусной кислоты, происходит экзотермическая реакция и температура повышается до с 60 С. Содержимое о перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем при перемешивании охлаждают в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разлагают 500 ч. воды. Водяной слой отделяют и экстрагируют один раз диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, получая. после охлаждения до -20 С 18 ч. 1 f(3хлорпропил)сульфонилJ-4-фторбензола (130).

Пример 18. К перемешиваемой

И кипящей с обратным холодильником

55 смеси 56 ч. литийалюминийгидрида и

1000 ч, тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 359 ч. 2-(2,5-диметилфенокси)пропановой кислоты в

1000 ч. тетрагидрофурана. После завершения прибавления перемешивание продолжают при кипячении с обратным холоцильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и разлагают путем последовательного добавления

55 ч. воды, 45 ч. 153-ного раствора гидроокиси натрия и 190 ч. воды и содерх;имое перемешивают в течение

30 мин, После подкисления хлористоводородной кислотой неорганическое вещество отфильтровывают. Фильтрат высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют, получая 73 ч. 2-(2,5-диметилфенокси)-1-пропанола, т. Кип. 150 С/11 мм рт.ст. (131).

Пример 19. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 33,25 ч. 2-(фенилметокси)-1-пропанола и 20 ч. пиридина по каплям добавляют раствор

25,2 ч, метансульфонилхлорида в 8 ч. о пиридина при 0*-5 С. После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на смесь льда и ледяной воды и продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают.

Маслянистый остаток перегоняют, получая 41 ч. метансульфонатного эфира .

2-(фенилметокси)-1-пропанола, т.кип.

151-152 С/0,03 мм рт. ст. (132).

Подобным путем получают также: метансульфонатный. эфир 2-(3-метилфенокси)-1-пропанола, т.кип, 120 С/0,0002 мм рт,ст. (133); метансульфонатный эфир 2-(2,6-диметилфенокси)-1-пропанола, т. кип, 110 С/0,0002 мм рт.ст. (134); метансульфонатный эфир вЂ” (3, 5-диметилфенокси)-1-пропанола, т, кип.

115ОC/0,0004 мм рт,ст. (135); метансульфонатный эфир 2-(2,6-дихлорфенокси)-1-пропанола, т. кип.

120 С/0,002 мм рт.ст. (136); и-толуолсульфонатный эфир 3,4-дигидро-2Н-1-.бензопиран-2-метанола, т. пл. 59,4 С (137).

Пример 20. Смесь 6,72 ч.

4-фторфенола, 8,4 ч. карбоната калия и 200 ч 4-метилпентанона-2 азеотропно перегоняют. Затем добавляют 17,1 ч.

4-(фенилметокси)циклогексилметан14282 сульфоната и содержимое перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение двух дней, используя водоотделитель. После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органи,ческий слой премывают раствором гидроокиси натрия и водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получая 17,7 ч. (98,3 ) 1-фтор-4- ((4-(фенилметокси)циклогексил)окси)бензола в виде остатка (138).

7, 1 ч. 1-фтор-42 f(4-(фенилметокси)циклогексил)окси)бензола и 160 ч. метанола гидрируют при нормальном 1б давлении и при комнатной температуре в присутствии 2 ч ° 10 -ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают с помощью фильтра 20 ифло и фильтрат упаривают, получая

8,9 ч. (74,3 ) 4-(4-фторфенокси)циклогексанола в виде остатка (139).

К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 8,9 ч. 4-(4-фторфенокси)цик- 26 логексанола и 160 ч. ацетона по каплям добавляют 13 ч. раствора: 26,7 ч. трехокиси хрома в 42,3 ч. концентрированнои серной кислоты, разбавленной водой до достижении объема 100 ч. 30 при температуре ниже 5 С. После зао вершения прибавления перемешивание продолжают в течение 3 ч при комнатной температуре. После добавления нескольких частей метанола реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получая 8,4 ч (96, 1 )

4-(4-фторфенокси)циклогексанона в 40 виде остатка (140).

Пример 21. К перемешиваемой и охлаждаемой (баней с ледяной водой) смеси 72 ч. 2-этенил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана, 45 ч. бикарбоната натрия и 2860 ч. хлористого метилена быстро прибавляют 102,4 ч.

3-хлорбензолкарбоновой перкислоты при 10 С. Температуру смеси доводят

3 до комнатной и перемешивание продолжают в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают последовательно водой, насыщенным. раствором сульфита натрия, 5 .-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, исполь03 J 2 зуя смесь хлороформа и петролейного эфира (50:50 по объему) в качестве элюента .

Первую фракцию (непрореагировавшее исходное соединение) собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в 1300 ч. хлористого метилена

Q и при 10 С добавляют 30 ч. 3-хлорбензолкарбоновой перкислоты.После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре добавляют дополнительно 30 ч. 3-хлорбензолкарбоновой перкислоты и перемешивание продолжают в течение 12 ч. Смесь фильтруют и фильтрат промывают последовательно водой, насыщенным раствором сульфита натрия, 5 -ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и петролейного эфира (50:50 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получая 14 ч. сырого продукта. Вторую фракцию (А + В) собирают и элюент ! упаривают, получая 28,0 ч. сырого продукта. !

Объединенные фракции сырого продукта (соответственно 14 и 28,0 ч) разделяют NXBD (НРЬ С) на силикагеле, используя толуол в качестве элюента. Первую фракцию (А вЂ” изомер) собирают, получая 12,5 ч. (А)-3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопирана в виде остатка (141). Вторую фракцию (В-изомер) собирают в элюент упаривают, получая 14 ч. (В)-3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопирана в виде остатка (142).

Пример 22. Из перемешиваемой смеси 82 ч. 30 -ного раствора метоксида натрия и 315 частей N,Nдиметилформамида отгоняют 160 ч. растворителя (температура повышается до 130 С). После охлаждения до

KoMHRTHoH температуры к смеси добавляют сначала 98 ч. триметилсульфоксониййодида, а затем 300 ч. диметилсульфоксида. Содержимое перемешивают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в течение о

1 ч при 50 С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 59 ч. 1-(4-фторфенокси)-2-пропанона в течение 30 мин. После завершения прибавления перемешивание

1428203 14 раствором карбоната натрия и водой, высушивают, фильтруют и упаривают.

Остаток очищают колоночной хроматог5 рафией над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (98: 2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получая 13,5 ч. (67,2 ) (+) -(S) -3)п -{4-фторфенокси)-1,2-пропандиола

0 -4-метилбензолсульфоната, Г)) вЂ” +11,11 (с = 0,5% в хлороформе) (147).

К перемешиваемой смеси 13,4 ч, !

0 -4-метилбензолсульфоната (+)-(S)-3вЂ (4- фторфенокси)-1,2-прспандиола и

45 ч. тетрагидрофурана добавляют

4,9 ч. трет-бутилата калия. Содержимое геремешивают в течение 30 мин при

20 комнатной температуре, Полученную смесь фильтруют с фильтром Гифло, 2- промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают. Остаток перегоняют, получая 3,8 ч. (57,3 .) (-)-(R)- (425 -фторфенокси)метил)оксирана, т, кип.

54 С/66„5 Па. j ). = -4,08 (с

0,5> в хлороформе) (148).

Подобным путем получают также: (+) вЂ (S) â€ )(4-фтсрфенокси)метил)оксиран, т.кип, 52-53 С/66,5 Па, jo(j

= +5,,27 (с = 0,5% B метаноле); .Дэ=

= +9,10 (с = 0,5 в хлористом метилене) (149), Б) Получение целевых соединений. продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при >О С.

После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Продукт реакции экстрагируют диизопропилсвым эфиром. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают, получая 54 ч. (84 ) 2- (4-фторфенокси)метил)-2--метилоксирана в виде остатка {143).

Подобным путем получают также (А) вЂ” 3„4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензапиран (144), П р и «! е р 23. К перемешиваемому раствору 2„7 ч. натрия в 50 ч. 2-метоксиэтанола приоавляют 13,2 ч.

4-фторфенола, Содержимое перемешивают в тс-ление 15 мин. Быстро по каплям добавляют раствор 24,8 ч. метансульфонатного эфира (-) вЂ” (R)-2, -ди;еткл- ),3-"диоксолан-4-метанола в

70 ч, "-метоксиэтанола. Перемешивани= продолжают B течение 1,5 ч. при кипячении с обратным холодильником, После охлаждения смесь выливают в ледяную Boäó. Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фил>-,-руют и упаривают, получа

26 ч, {97 3i) (S)-.4 вЂ ) (44-фторфенокси)метил)-2 .. вЂ ..;;И>>метил-1,3-диоксолан в виде остат>ха (145).

Сме;:B 26 вЂ” (8)-4- p(4.-фторфенокси) ;eтил) --2.2--диметил-1,3-диоксолана, 35 ч, 2 н. хлористоводородной кислоты и 80 -1., ацетона перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратным холод.-ыьн1>ком. Смесь перемешивают B течение ночи при комнатной температуре, разбавляют 240 ч, этанола. и упаривают,. Остаток растворяют в хлороформе. Органический слой промывают дважды водой, высушивают, фильтруюi. и уааривают. Остаток кристаллизуют из хлсрсфopMH, Кристаллический

fipсдy Kт стфильTpoBblBBIÎT и Высушивают, получая 11 ч. (50,4 ) (-)-(R)-3-(4 вЂ .фторфенокси)-1,2-пропандиола, l. .>ä:=-. -!0,08 (с =- 0„5% B метаноле) (146)

K перемешиваемой смеси 11 ч. (-)(К)-3-(4-фторфенокси) вЂ” 1,2-пропандиола, 2">.,3 ч. Лиридина и 240 ч. хлороформа добавляют 12,3 ч. 4-кетилбензслсульфонилхлорида. Смесь перемешивают ь течение ночи при комнатной темт!epaTq-.:е. Смесь промывают последовательно подкисленной водой, 35 I

Приме р 24, Смесь 4,4ч. 1-хлор-3-(4-хлорбутокси)бензола,3,7 ч.

N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, 2, 1 ч. карбоната натрия ,>и и 90 ч. N,N-диметилформамида перемео шивают вЂ” течение 24 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду, Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, 45 высушивают, фильтруют и упаривают.

Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. 0статок превращают в ()-2-бутендиоатную соль в ацетоне. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 4 ч. (49 ) (Z)-2-бутендиоата (1:1) N-(1вЂ” вЂ )4-(3-хлорфенокси)бутил)-4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 138,6 С (1).

Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 5.

1428203

Подобным путем получают также сое- динения, приведенные в табл, 6.

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 7.

Пример 25. Смесь 5,04ч. 1-(3-бромпропокси) -4-метилбензола, 7,54 ч. (Z) 2-бутендиоата (1: I ) N- 45

-этил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч. карбоната натрия, О, 1 ч. йодида калия и 180 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагрео вают в течение ночи при 60 С. Реакци 50 онкую смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом., Экстракт промывают трижды водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют иэ изопропанола, получая 6 ч. (757) N ýòèë-N (1 вЂ (3-(4-метилфенокси)пропил)-4-пиперндинил)-2-бензотиазоламина, т.пл.

101,0 С (123) °

Используя аналогичные методики и соответствующие исходные соедине, ния, получают также: моногидрат дихлоргидрата 1-бутил-N-(1-метилтиазоло (5,4-в) пиридин-2вЂ (1Н)-илиден)-4-пиперидинамина, 1 т. пл. 253,1 С (115); моногидрат дихпоргидрата N-(1-метилтиазоло (5,4-в3пиридин-2-(1Н)-илиден) -1 вЂ” (2-Ае нил этил) -4-пиперидинамина, т. пл. 251,7 С {116); моногидрат (Z) -2-бутендиоата (1: 2)

N-метил-N- f1-{1-фенил-3-бутенил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т. пл. 101,7 С (117), моногидрат дихлоргидрата N- f1- f4â€ (4-Аторфенокси)бутил)-3-пирролидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т.,пл. 152,5 С (118); этандиоат (1:1) И- 1.1-Г4 вЂ” (3-хлорфенок си) бутил) -3-пирр олидинил )-N-ме( о тил-2 -бензотиазоламина, т.пл. 162,7 С (119); этандиоат (1:1) N-метил-N-(1 вЂ” (3- ЗО

-(3-метилфенокси)пропил1 -3-пирролидинил)-2-бензотиазоламина, . т. пл. 108,4 С (120), этандиоат (1:1) N-(1-, 3-(3-фторфенокси)пропил -3-пирролидинил)-N.-метил-2-бензотиазоламина, т.пл.

137,0 С (121); этандиоат (1:1) И-метил-М- Е1-(4-феноксибутил)-3-пирролидинил1-2-бензотиазолиламина, т.пл. 150,2 С 40 (122). !

Аналогично после превращения продукта реакции в целевую кислотно-аддитивную соль получают также соединения, приведенные в табл. 8.

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 9.

Подобным путем получают также: (Z)-2-бутендиоат (1: 1) N-(1 в f3-(4-фторфенокси)-2-метилпропил -4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 143,6 С (168); этандиоат (1:!) 5-метокси-N- f1â€” (4-(4-метоксифенокси)бутил1-4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина; т. пл. 98,2 С (169); (Z)-2-бутендиоат (1:2) И-(3-метил-2-(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(3 -(3-метилфенокси)пропил)-4-пиперидинамина т. пл. 176,0 С (170); (Z)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-метил-2(3H)-бензотиазолилиден)-1 вЂ (4"феноксибутил)-4-пиперидинамина„ т. пл. 187,6 С (171); (Z) -2-бутендиоат (1: 2) 1- (4- (3-хлорфенокси) бутил j -N- (3-метил-2 (ЗН)-бе нзотиазолилиде н) -4-пипе ридинамина, т. пл. 164,6 С (172); (Z)-2-бутендиоат (1:2) 1-(4-(4-фторАенокси)бутил/-N- 3-метил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина, т ° пл. 172,6 С (173); (Z)-2-бутендиоат (1:2) 1- 4-(4-метоксифенокси)бутил -N-(3-метил-2(3H)-бензотиазолилиден)-4-пиперидин-. амина, т. пл. 166,6 С (174), (Z) 2-бутендиоат (1:2) М-(3-метил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(3-фенил-2-пропенил)-4-пиперидинамина; т. пл. 179,4 С (175), 5-бром-N- f1-(4-(4-фторфенокси)бутил)-4-пиперидинил1-6-метокси-N-метил-2-бензотиазоламин; т. пл.

124,6 С (176); (Z)-2-бутендиоат (1:1) N-(1- (3-(3-фторфенокси)пропил)-4-пиперидинил)-5-метокси-N-метил-2-бензотиазоламина, т ° пл. 126,3 С (177).

Пример 26. Смесь 2,3 ч.

f2-(4-метоксифенил)этил1метансульфоната, 4 ч. дибромгидрата N-(4-пипе-ридинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч. карбоната натрия, О, 1 ч йодида калия и 90 ч. N N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 70 С. а

Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Ос18

l 428203 таток кристаллизуют из смеси изопропанола и диизопропилового эфира.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 1,5 ч. (4 1X).

IN-Й-Г2-(4-метоксифенил)этил -4-пи перидинил)-2-бензотиазоламина; т. пл, 142,5 С (178) . . Подобным путем получают также:

N- f1-(2-(4-метоксифенил)этила-4 -пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламин, т. пл. 97,6 С (179);

М- j1-(2-(4-метоксифенил)этила-4-пиперидинил)тиазоло/5,4-в)пиридин-2-амин; т. пл. 158,9 С (180). 15

Пр им е р 27. Смесь 4,3 ч. 1-(4-хлорбутокси)-4-метоксибензола, 6,6 ч. (Z)-2-бутендиоата N-(фенилметил)-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч, карбоната натрия, 0,1 ч.20 йодида калия и 90 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи о при 90 G. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом, экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая

5,6 ч. (60Х) (Е)-2-бутендиоата (1:1) 30

И-Е1 (4-(4-метоксифенокси)бутилj-4-пиперидинил7-N-(фенилметил)-2-бензотиазоламина, т.пл. 178,2 С (181).

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 10.

Подобным путем получают также сое: динения, приведенные в табл. 11.

Подобным путем получают также.

{Е)-2-бутендиоат (1:2) 1- 3-(3-фтор-

4О фенокси)пропил1-N-(3-метил-2-(ЗН)-бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина; т. пл. 173,4 С (204).

Пример 28. Смесь 5,5 ч. этандиоата (1:1) цис-N-(3-метокси-445

-пиперидинил)-И-метил-2-бензотиазол-. амина, 10,6 ч. карбоната натрия, 1

0 1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метилпентанона-2 перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до

60 С добавляют 4,4 ч. 1-хлор-4-(4о

-хлорбутокси)бензола. Содержимое перемешивают с обратным холодильником в течение "ночи. После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и. метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6 ч. (73K) этандиоата (1:1) цис-N- (1 вЂ” (4-(4-хлорфенокси)6y- . тил) -3-метокси-4-пиперидинил) -N-мео тил-2-бензотиазоламина, т.пл. 210,4 С (205) .

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 12, Подобным путем получают также: (7)-2-бутендиоат (1:1) N-метил-N.-L2-(2-(фенилметокси}пропил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т. пл.

150,5 С (272); (Z)-2-бутендиоат {1:1) N-метил-N- (1 â€(2-метил-3-феноксипропил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл.

177,0 С (273); (Z)-2-бутендиоат (1: 1) N-метил-NвЂ” (1-(2-(3-метилфенокси)пропил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл.

168,6 С (274); (Z)-2-бутендиоат (1:1) N-(1-(2вЂ (2,6-диметилфенокси)IIponHII)-4-пиперидинил)-N:-метил-2-бензотиазоламина т. пл. 130,4 С (275), N- 11- 2-(2,6-дихлорфенокси)про ил)-4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 106,0 С (276), 0 (Z) -2-бутендиоат (1: 1) N- (1 вЂ” (2-(3,5-диметнлфенокси)пропил -4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина; т. пл. 172 С (277); (Е)-2-бутендиоат (1:1) N-(2-бензотиазолил}-8-(3-(3-фторфенокси)пропил)-N-метил-8-азабицикло (3,2, 1)октан-3-амина, т. пл. 171,3 С (278); этандиоат (1:1) {Е)-И-метил-NвЂ” (8-(3-фенил-2-пропенил}-8-азабицикло (3,2, 1 -окт-3-ил)-2-бензотиазоламина, т. пл. 216,0 С (279); (Е}-2-бутендиоат (1: 1) N-(2-бензотиазолил)-И-метил-8-(4-феноксибутил}-8-азабицикло (3,2, 1) октан-3-амина, т. пл. 158,0 С (280); (Z)-2-бутендиоат (1:1) цис-N-метил-N- (3-метил-1-(3-фенил-2-пропевЂ” нил)-4-пиперидинил -2-бензотиазол амина, т. пл. 173,7 С (281), этандиоат (1:1} цис-И-(3-метокси- . -1-(3-фенил-2-пропенил)-4-пипериди; нил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 230,2 С (282);

1 428203

35 этандиоат (1:!) N-(2-бензотиазолил)-N-метил-8-(3-метилфенокси)пропил)-8-азабицикло(3,2, 1(îêòàí-3-амина, т. пл, 183,3 С (283); этандиоат (1:1) N-метил-N- j1-(4-феноксибутил)-3-пиперидинил7-2-бензотиазоламина, т. пл. 152,5 С (284); этандиоат (1:1) N- (1-(3-(3-фторфенокси)пропил)-3-пиперидинил1-И-метил-2-бензотиазоламина; т. пл.

164,5 С (285);

Этандиоат (1: 1) N-метил-N-(1-(3-фенил-2-пропенил)-3-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т. пл. 202,8 С (286); этандиоат (1:1) N-метил-N-(1-13-(3-метилфенокси)пропил)-3-пиперидинил)-2-бензотиазоламина; т. пл.

151, 3 С (287); 20 этандиоат (1:1) И- (1- Г4-(4"метоксифенокси)бутил)-3-пиперидинил)-N-метил-2.-бензотиазоламина, т. пл.

152,3 С (288); этандиоат (1:1) N- Ci вЂ” (4-(4-фтор- 25 фенилфенокси)бутил1-3-пиперидинил7-М-метил-2-бензотиазоламина; т. пл.

163,2 С (289), N- (1 в (3-(4-фторфенокси)-1-метил пропил)-4-пиперидинил)-N-метил-2о

-бензотиазоламина; т. пл. 115 0 С (290); (Е)-2-бутендиоат (1:1) N-(1-(4-(3-хлорфенокси)бутил)-3-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 138,6 С (291);

4-метилбензолсульфонат (1:2) N-метил-N- (1-(3-фенил-2-пропенил)-3-пирролидинил)-2-бензотиазоламина, т. пл. 198,8 С (292); цис-4-(2-бензотиазоламина)-1-(3фенил-2-пропенил)-3-пиперидинол, т. пл. 198,3 С (293).

Пр имер 29. Смесь Зч. 1-бром-З-метилбутана, 3,7 ч. N-метил-. 45

-N-(4-пиперидинил)-1-бензотиазоламина, 4,2 ч. карбоната калия и 80 ч. ацетона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом; Экстракт высушивают, фильт руют и упаривают. Остаток превращают в (Z)-2-бутендиоатную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5 ч. (77X) (Z)-2-бутендиоата (!:1) N-метил-N- (1-(3-метилбутил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т,, пл. 197,2 С (294).

Пример 30. Смесь Зч. (3-хлор-1-пропенил)бензола,.2,6 ч. 2вЂ” (метил (4-пиперидинил) амино1-5-бен-. зотиазолола, 3,5 ч. триэтиламина и

90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 24 ч при о

60 С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом, Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоатную соль в этаноле.

Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1 ч. (20X) (E)-2-бутендиоат (1:1) 2-(метил (1-(3-фенил-2-пропенил)-4-пиперидинил)амино)-5-бензотиазолола, т. пл. 228,4 С (295) .

Пример 3!. К перемешиваемой смеси 1, 1 ч, 507.-ной дисперсии гидрида натрия и 45 ч. N,N-метилформамида добавляют 3, 1 ч. 3- (4-(?-бензотиазолил)метиламино)-1-пиперидинпропанола и содержимое перемешивают и о нагревают в течение 2 ч при - 60 С. о

После охлаждения до 15 С добавляют

1,65 ч. хлоргидрата 4-хлорпиридина и перемешивание продолжают в течение

o„ ночи при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают.

Остаток растворяют в воде и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ди изопропилового эфира, получая после высушивания 1,5 ч. (387) моногидрата

N-метил-N-(1-(3-(4-пиридинилокси)пропил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазол- амина, т. пл. 96,3 С (296).

Пример 32. Смесь 4,75 ч. циклопентанона, 4, 1 ч. N-(1-метилэтил)-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина в 200 ч. метанола гидрируют при обычном давлении и при комнатной температуре в присутствии 2 ч.

107-ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывавЂ” ют с помощью фильтра Гифло и фильтрат упаривают. Остаток очищают коло! 428203

22 ночной хроматографией с силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (98,5 : 1,5 по объему) в качест- ве элюента,. Чистые фракции собирают и элюент упаривают„ Остаток превращают в (Е)-2-бутенциоатную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 3,9 ч. (56,6%) (Z) 2-бутендиоата (1:1) N-(1-цикла- 10 пентил-4-пиперидинил)-N-(1-метилэтил)-2 вЂ” бензотиазоламина," т. пл. !78,5 С (297), Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 14.

Подобным пугем получают также: пис-4-!4-- (2-бензотиазолил)метиламино )-1-пиперидинил!- вЂ” {4-фторфенил)циклогексанкарбонитрил; т, пл.

184 7 С (316) 20 (цис + транс)-N- (! вЂ” |4-(4-фторфенокси)циклогексил)-.4-пиперидинил)-N-метил--2-бензотиазоламин т. пл.

198 4 С (3 I7)., цис-4- (4- ((2-бензотиазолил)метил- 25 амино)-1-пиперидинил)-1 вЂ (4-фтсрфенил)циклогексанкарбонитрил, т, пл, 199,6 С (318), N- !1-{1H-индол-3-илметил)-4-пиперидинил) вЂ” N-метил вЂ -бензотиазоламин, 30 т, пл. 178, 3 "С (319) .

Пример 33. Смесь 2,5 ч.

E(4 фторфенокси)метилJоксирана,3,7 ч„

N-метил-N-. (4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, 45 ч,. толуола и 40 ч. метанола перемешивают ч кипятят с обратным холодильником в течение

24 ч. !. еакционную смесь упаривают.

Остаток превращают в хлористоводородную соль в изопропаноле. Соль отфилыровывают и высушивают, получая

6 ч. {95%) монохлоргидрата 4- ((2-бензотиазолил)метиламино) !-N- !(4-фторфенокси)метил)- 1-пиперидинэтанола, т. пл. 168,4 вЂ” 178,3 С (320).

Следуя ",ой же методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают также соединения, приведенные в табл. !4.

Подобным путем получают также сое динетт, приведенные в табл. 16.

Подоб.-ьм путем получают также:

4- Г(2-бензо гиазолил)метиламино j- -(4-фторфенил)=1-пиперидинэтанол, т. Пл. 178,5 С (395)

g °, Х

4- ((2-бензотиазолил) метиламино)-о(- (4-меток с ифенил) -1--пиперидинэтанол, т, пл. i 68 1 С (394); этандиоат (1: 1) 3- ((2-бензотиазолил)метиламино)-4-(феноксиметил)-8-азабицикло!3,2, 1) октан-8-этанола, т. пл, 188,6 С (396), этандиоат (1:1) 3- ((2-бензотиазолил)метиламино)-(((4-фторфенокси)метилj-1 -пиперидинэтанола; т пл 182 7оС (397). этандиоат (1:1) 3- Г(2-беызотиазолил)-метиламино)-w- Г(3-хлорфенокси)метил!-1-пиперидинэтанола, т, пл. !

72, 9 С (398), этандиоат (1:1) 3- ((2-бензотиазо-, лил)метиламино) -g-(феноксиметил)-1о

-пиперидинэтанола, т. пл. 180, 2 С (399); этандиоат (1:1) 3-t(2-бензотиазолил)метиламино) - - (3-хлорфенокси)вЂ” метил)-1-пирролидинэтанола; т, пл.

158,5 С (400);

4, вЂ” ((3-хлорфенпкси)метил)-4-(тиазоло (5,4-вjпиридин-2-иламино)-1-пиперидинэтанол; т, пл. 127,4 С (401); дихлоргидрат (А) вЂ” 4- (2-бензоксаз олиламино) -d,â€” (2, 3-ди гидр о-1, 4-бензодиоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола," т. пл. 229,8 С (402), полугидрат дихлоргидрата (B)-4-(2-бенэоксазолиламино)-4.-(2,3-дигидро-1 4-бензодиоксин-2-ил)-1-пипериУ о динэтанола, т. пл. 245,3 С (403); дихлоргидрат 4- (2-бензоксазолил)метиламино) - {-(4-метоксифенил)0

-1-пиперидинэтанола, т. пл. 231, 1 С (404);

4-метилбензолсульфонат (1: 2) 3вЂ” ((2-бензотиазолил)метиламино -4вЂ” ((4-фторфенокси)метил!-1-пирроливЂ” динэтанола, т. пл. 199,8 С (405), < вЂ” ((4-Aторфенокси)метил)-4- ((1, -MevHxTHasc no )5, 4-a ) vs-2-ил иден) амино)-1-пиперидинэтанол; Y пл.

150,2 С (406); (Е) -2-бутендиоат (1: 2) 4- Г(3-метил-2 (3H)-бензотиазолиден)амино)-4-(феноксиметил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 152,8 С (407); этандиоат (1:1) 4- L(2-бензотиазолил)метиламино)-C-LE(2,4-дихлорфенил)метокси метил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 158, 1 С (408), (Е)-2-бутендиоат (1:1) o(â€ !.(4-фторфенокси)метил)-4-((оксазоло 4,5-в)пиридин-2-ил)аминоj -1-пиперидинэтанола, т. пл. 195,4 С (409), дихлоргидрат (+)-(R) 4- ((2-бензотиаз олил) метиламино) - (- (4-фторфе24

1428203 нокси)метил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 179,2 С, Го ) = +12,49 (с =

= 0,5 . в метаноле) (410); дихлоргидрат (-)-(S)-N- f(2-бензо5 тиазолил)метиламино)-

= 0,5 в метаноле) (411) .

Подобным путем получают также 10 о1. вЂ” Г(4-фторфенил)метился-4- ((оксазоло (4,5-сЦ пиридин-2-ил) амико)-1-пиперидинэтанол (412).

Пример 34. Смесь 2,7 ч.

2,3-дигидро-З-оксиранил-1,4-бензодиоксина, 3,5 ч. N-метил-N-(4-пинеридинил)-2-бензоксазоламина, 45 ч. толуола и 40 ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь 2р упаривают и остаток разделяют колоночной хроматографией на носителе типа Li Chroprep. RP 18, используя смесь воды, ацетата аммония и метанола (30, 0,5 : 7 по объему) в ка- . 25 честве элюента. Первую фракцию (A-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в воде и раствор обрабатывают гидроокисью натрия. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 0,3 ч. (5 ) (А)-4- ((2-бензоксазолил)метиламино1(-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола, т. пл.

160,4 С (413) .

Вторую фракцию (В-из омер) собирают и элюент упаривают. Остаток 4р растворяют в воде и раствор обрабатывают гидроокисью натрия. Продукт реакции экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток 45 кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира и метанола, получая 1,3 ч. (21 ) (В)-4-Г(2-бензооксазолил) метиламино)(-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола, а

50 т. пл. 120, 9 С (414) .

Подобным путем получают также: (А) -4- f (2-бензотиазолил) метиламино|- (-(2 3-дигидро-1 4-бензодиоксинУ У

-2-ил)-1-пиперидинэтанол т. пл.

142, 0 С (415) . (В) -4- 1. (2-бензотиазолил) метиламино) -1-(2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -1-пиперидинэтанол; т. пл.

134,2 С (4 16).

Пример 35, Смесь из 3,6 ч, ((3-хлорфенокси)метил)оксирана, 3,3 ч. N-метил-N-(3-пирролидинил)-2-бензоксазоламина и 90 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, испольуя смесь хлороформа и метанола (99:1 па объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в 4 вЂ метилбензолсульфонатную соль в изопропаноле . Соль отфильтровывают и высушивают, получая

5 ч, (58%) 4-метилбензолсульфоната (1:1) 3- 2-бензоксазолил)метиламино)-1- ((3-хлорфенокси)метил7-2-пирр олидинэтанола, т. пл. 96, 8 С (417) .

Подобным путем получают также: дихлоргидрат 4- Г(2-бензотиазолил)метиламино -1- ((3-фторфенокси)мео тил7 -1-пиридинэтанола, т. пл. 205, 2 С (418) (Е)-2-бутендиоат (2: 1) 4- I.(2-бензотиаз слил) (фенилметил) амино7 -o(- R4-фторфенокси)метил7-1-пиперидинэтанола, т. пл. 163,5 С (419);

4- метил(6-метил-2-бензотиазолил)амино)-1-(феноксиметил)-1-пипео ридинэтанол; т. пл. 140,6 С (420), 4 вЂ” tt(4-фторфенокси)метил)-4- метил(б-метил-2-бензотиазолил)амино7-1-пиперидинэтанол; т. пл. 105,5 С (421) . (3-фторфенокси}метил7-4- мег тил(6-метил-2-бензотиазолил)амино)о

-1-пиперидинэтанол," т. пл. 109, б С (422); (Е)-2-бутендиоат (2:1) 4- l(2-бензотиазолил)(фенилметиламино)- (4-хлорфенокси)метил, -1-пиперидинэтанола, т. пл. 172,0 С (423);

4-метилбензолсульфонат (1:2) 4вЂ” f(2-бензотиазолил)метиламино7-с(-(4-фторфенокси)метил)-Ы-метил-1-пиперидинэтанола; т. пл. 207,3 С (4241 цис-4- E(2-бенз отиазолил) метиламиIo)-3-окси-4.вЂ” (феноксиметил) -1-пипео ридинэтанол; т. пл. 152,2 С (425); (Е) -2-бутендиоат (1: 2) цис-4- (2-бензотиазолил) амино7-Ы- 1(4-фторфенокси)метил)-3-окси-1-пиперединэтанола) т. пл. 156,7 С (426);

1428203

25 (Е) -2-бутеидиоат (1: 1) 4- Г(2-бен-. зотиазолил) метиламино1-4.вЂ” Г(2-> 3 ди гидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метокси)метился-1-пиперидинэтанола," т. пл.

146,5 С (427).

H p и м е р 36. Смесь 2,77 ч.

ЯЗ-хлорфенокси) метил оксирана,4,92 ч. моно бромгидр ата N- (3-метил-2 (ÇH)-6e нз отиаз олилиден) -4-пиперидинамина, 10

2, 12 ч„ карбоната натрия, 60 ч. метанола и 58 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают.

:Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток 20 превращают в (Z)-2-бутендиоатную соль в смеси изопропанола и метанола. .Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5,5 ч. (557) (Е)-2-бутендиоат (1:2) d. â€” L(3-хлорфенокси)метил1-4- 25

j(3-метил-?-(ЗН)-бензотиазолилиден)аминоj-1-пиперидинэтанола, т. пл. 157,7 С (428).

Подобным путем получают также: (Z)-2-бутендиоат (1:2) 4 вЂ” (4-фтор-30 фенокси)метилj-4- f(3-метил-2-(ЗН)вЂ”

-бензотиазолилиден)амино -1-пиперидинэтанола, т. пл. 140,2 С (429);

4-метнлбензолсульфонат (1:2) 3вЂ” (2-бензотиазолил)метиламино -4-(фе35 : ноксиметил)- i-пирролидинэтанола, т. пл. 196, 3 С (430) .

Пример 37. Смесь 2,5 ч. j(4-фторфенокси) метил) оксирана, 4,3.ч.

N-бутил-И- (4-пипер идинил) -2-бензо- 40 тиазоламина, 45 ч. бензола и 40 ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение но-, чи. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматогра- 45 фией на силикагеле, используя. смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоат- 50 ную соль в эт аноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5,6 ч. (72X) (Е)-2-бутендиоат (2:1) 4-(2-бензотиазолил)бутиламино)- - Г(4-фторфенокси)метил1-1-пиперидинэтанола, т. пл. 196,8 С (431).

Подобным путем был получен также (Е)-2-бутендиоат (2: 1) 4- (2-бензотиазолил)бутиламино)- (- ((4-хлорфенокси)метил)- 1-пиперидинэтанола, . т. пл. 192,2 С (432).

Пример 38. Смесь 1,8 ч. (В) -3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопирана, 2,3 ч. N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензоксазоламина и 40 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение но,чи. Реакционную смесь упаривают. Мас лянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Маслянистый остаток превращают в этандиоатную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают (медленно), промывают изопропанолом и циизопропиловым эфиром и высушивают, получая 3,82 ч. (77,6X) этандиоата (1:1) (В)-4- Г(2-бензоксазолил)метиламино)-д. вЂ (3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидинэтанола, т.пл.

192,5 С (433).

Следуя той же методике и исполь.зуя эквивалентные количества сооrветствующих исходных соединений, получают также: этандиоат (1; 1) (А)-4- Г(2-бензотиазолил)метиламино)-4. вЂ (3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидин" этанола; т. пл. 195,0 С (434); (В)-4- Г(2-бензотиазолил)метилами но - -(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран -2-ил)-1-пиперидинэтанол, т. пл.

133,4 С (435), этандиоат (1:1) (А)-4-f(2-бензоксазолил)метиламино -d, â€ (3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 206,0 С (436), этандиоат (2:5) А -4-f(2-бензотиазолил)метиламино -с(-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидинэтанола, т, пл. 159,0 С (437); (А )-4- (2-бензотиазолил)метиламино1 -(-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидинэтанол, т. пл.

186 3 С, () = -4,61 (с = 1X в метаноле) (438); (A+ )-4- L(2-бензотиазолил) метиламино j-d-(3,4-дигидро-ZH-1-бензопиран,-2-ил) -1-пиперидинэтанол, т. пл ..

138,5 C ld) = 47,60 (с = 1X в метаноле) (439) .

H p и м е р 39. Смесь 3,7 ч. (фенилтио)метил1оксирана, 5,0 ч. N--метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазолиламина и 120 ч.изопропанола пере27

1428203 мешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривают ° Остаток превращают в (Z)-2-бутендиоатную соль в

5 изопропаноле и днизопропиловом эфире (5:1 по объему). Соль отфильтровывают и высушивают, получая 8,3 ч. (78,3Ж) (Z)-2-бутендиоата (1:1) 4вЂ” C(2-бензотиазолил)метиламино7-oLg(ge-10 нилтио)метил -1-пиперидинэтанола, т. пл. 160,2- С (440).

Подобным путем получают также:

4- (2-бензотиазолил)метиламино -(- (2-бром-4-фторфенокси)метил -1-пиперидинэтанол т. пл. 124,6 C (441); (Z) -2-бутендиоат (1: 1) 4- L(2-бензотиазолил)метиламино)-g- (4-фторфенил)тио)метил)-1-пиперидинэтанола, 20 т. пл. 140,6 С (442); (Z)-2-бутендиоат (1:1) 4-L(2-бензотиазолил)метиламино)-4- Е(4-хлорфенил)тио)метил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 174,1 С (443); 25 (Z)-2-бутендиоат (1: 1) 4- C(2-бензоксазолил) метиламино -4- Г(4-фторфе-, нил) тио метил -1-пиперидинэтанола, т, пл. 141,7 С (444), (Z)-2-бутендиоат (1: 1) 4- (2-бенз" 30 оксазолил) метиламино -< Е(4-хлорфениол) тио метил -1-пиперидинэтанола; т, пл. 168,8 С (445); (Е)-2-бутендиоат (2:1) 4- f(2-бензоксазолил)метиламино1-(-f(Àåíèëòèo)35 метил) -1-пиперидинэтанола, т. пл.

180,2 С (446); этандиоат (1: 2) < вЂ” (4-фторфенокси) метил -4- (тиазоло 4, 5-с) пиридин-2-ил)амино) -1-пиперидинэтанол; 40 т. пл. 195,9 С (447).

Пример 40. Смесь 1,65 ч.

1-(4-фторбензолил)азиридина (1,2 M раствор в бензоле), 2, 1 ч. N-(4-пиперидинил)-2-бензоксазоламина и 90 ч.,45 толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из изопропанола. Продукт реакции от ильтровыва 50 ют и перекристаллизовывают из ацетона, получая 1,3 ч. (34X) N- 2-Г4вЂ” H2-бензоксазолил)амико)-1-пипери.динил)этил)-4"фторбензамида, т. пл.

173,3 С (448).

Подобным путем получают также

N- 2- 4-1.(2-бензоксазолил)метиламино)-1-пиперидинил)этил)-4-фторбензамид, т. пл. 162,9 С (449).

Приме р 41. Смесь 3,2 ч. 4-(1-этенил)пиридина, 2, 1 ч.. N-(4-пипер щинил)-2-бензоксазоламина и

80 ч. бутанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему), насыщенную аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают.

Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 2 ч. (623)

N- (1 в Г2-(4-пиридинил)-тиоj-4-пиперидинил)-2-бензоксазоламина, т. пл.

146, 9 С .(450) .

Подобным путем получают также:

N- (1 вЂ” 2-(2-пиридинил)этилJ-4-пиперидинил)-2-бензоксазоламин; т.пл.

130 С (451);

N-метил-N- f1 f2-(2-пиридинил)этил)-4-пиперицинил -2-бензоксазоламин, т. пл. 102,3.С (452) °

Пример 42. Смесь 4,2 ч. 4- (2-бензотиазолил)метиламино)-a{- ((4-фторфенокси)метил -1-пиперидинэтанола, 4, 1 ч. ангидрида уксусной кислоты, О, 1 ч. 4-метилбензолсульфоновой кислоты и 135 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывают 5Хным раствором гидроокиси натрия и водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 3,5 ч. (777) ацетата (эфир) 4вЂ” Г(2-бензотиазолил)метиламиноf-(- (4)

-фторфенокси) метил)-1-пиперидинэтанола; т. пл. 100, 0 С (453) . .а

Пример 43. К перемешиваемому нагретому до - 40 С раствору из

4,2 ч. 4- (2-бензотиазолил)метиламино7-2- Г(4-фторфенокси)метил)-1-пиперидинэтанола в 90 ч. N,N-диметилформамида по каплям добавляют 2,3 ч. деканоилхлорида. После завершения прибавления перемешивание продолжают о в течение 24 ч при 60 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и содержимое обрабатывают гидроокисью натрия. Водную фазу декантируют и остающийся продукт реакции промыва30

1428203

29 ют трижды водой и растворяют в хлороформе. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве.элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток .превращают в (Z)-2-бутендиоатную соль в смеси ацетона и диизопропилового эфира. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1,1 ч. (16X) .(Z)-2-бутендиоат (1:1) Р2-Р4- ((2-бензотиазолил)метиламино -1-пипери« динил)-1- (4-фторфенокси)метил этил)деканоата; т. пл. 134,2 С (454).

Пример 44. 3,4 ч. (цис+ транс)-N- (1 вЂ” 4-(4 фторфенокси) цикло- 20 гексил)-4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина разделяют колоночной хроматографией (ЖХВП) на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве 25 элюента.

Первую фракцию (А-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получая

0,34 ч. (А)-N- E1- 4-(4-фторфенокси)циклогексил)-4-пиперидинил)-N-метило

-2-бензотиазоламина; т. пл. 155,5 С (455) °

Вторую фракцию (В-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получая

0,34 ч>(В)-N-{1-Г4-(4-фторфенокси)вЂ” циклогексил)-4-пиперидинил)-М-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 116,5 C .(456).

Пример 45. K перемешиваемому раствору 5 ч. 4- (2-бензотиазолил)метиламино1-А- ((4-фторфенокси)метил)-1-пиперидинэтанола в 80 ч. этанола добавляют 1,8 ч. (+) вЂ” L(R-(К

R ) -2,3-диоксибутандионовой кислоты при кипячении. Продукт реакции выдерживают и дают возможность кристаллизоваться. Его отфильтровывавают и . высушивают, получая 5,5 ч. (94 )

L(R-(R,R )3 -2,3-диоксибутандиоата (2:1) (+)-4- L(2-бензотиазолил)метиламино) -(- (4-фторфенокси)метил)-1о

-пиперидинэтанола, т. пл. 189,1 С (457).

Подобным путем получают также:

2-окси-1,2,3-пропантрикарбокси- лат (1: 1) 4-Г(2-бензотиазолил)метиламино)-4- Г(4-фторфенокси)метил)-1-пиперидинэтанола, т, пл, 146,7 C (458); (Z)-2-бутендиоат (1:1) 4- ((2-бензотиаэолил)метиламино -o(- ((4-фторфенокси метил -1-пиперидинэтанола, т. пл. 127,6 С (459), Фармакологические испытания.

Пример 46. Гистотоксичная аноксия создается быстрой внутривенной инъекцией цианистого калия (КСП) крысам.

Цианистый калий у контрольных крыс вызывает брюшинные сокращения и судорожные припадки и является смертельным в пределах 2 мин. Защи:та от летальности, вызываемой КС, является простым методом количественной оценки антианоксических свойств испытуемых соединений. Самцов крыс

Вистара весом +200 r обрабатывают подкожно испытуемым соединением.

Спустя 1 ч после обработки им внутривенно инъекцируется раствор KCN при дозе 5 мг/кг живого веса. Оценивают выживание после 2 мин и определяют величины ЕД, .

Указанные величины ЕД О являются теми .величинами (мг/кг живого веса), которые способны защитить SOX испытуемых животных от смертности, вызываемой KCN.

Величины ЕД для предлагаемых соединений следующие:

Соединение Величина ЕД мг/кг

103

107

108

118

121

123

133

146

2,5

1,25

0,63

2,5

1,25

2,5

2 5

2,5

1428203

31 вЂ” СЦ=СН-СН=СН-; вЂ” N=CH-CH=CHCH=N-CH=CHСН=СН-N-CH-, -СН=СН-СН=N-

Данные, приведенные в табл. 17, свидетельствуют о более высокой антианоксической активности по сравнению с известными структурными аналогами.

Токсичность соединений.

Соединения примеров . 1, 9 вЂ” 11

15, 18, 14, 31, 32, 42, 48, 50, 75, 103, 107, 108, 118, 120, 121, 123, 133, 146, 148, 151, 184, 191, 195, будучи введены крысам в дозе 40мг/кг, не дали летального исхода ни в одном из случаев. Это показывает, что

LDg из соединений, получаемых по предлагаемому способу, выше 40 мг/кг. формула изобретения

Способ получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина общей формулы

ЬСН2 Il

N+ ЬА g

1 (R N А

Н2

О вЂ” R

В вЂ” СН2 вЂ” С- ÑÊ27

Нб

55 где-А -А -А -А вЂ” двухвалентный радикал, имеющий формулы

148

151

184

191

309

322

323

324

357

411

413

438

442

443

446

45„2

2,5

1,25

1,8

1,25

2 5

0,63

2,5

10 t0

10 где один или два атома водорода в радикале каждый независимо друг от друга может быть эамещен галогеном, С>-С -алкилом,гидроксилом или -С, -С вЂ”

-алкоксигруппой, 15 Z - 0èëè S п вЂ” О или 1;

R вЂ” заместитель, выбираемый из группы, состоящей из водорода, С -С -алкила, гидроксила и

С -С -алкоксигруппы, Rq или

R вЂ” водород, С -С -алкил или арил-C -С,-алкил, пунктирная линия между атомом

25 азота, связанным с RE, промежуточным атомом углерода и атомом азота, связанным с R<, показывает, что существует двойная связь между атомом азота, связанным с R,, и указанным про30:межуточным атомом углерода, в случае, когда R< отсутствует или существует двойная связь между промежуточным атомом углерода и атомом азота, связанным с R> в случае, когда R отсутствует и укаэанный промежуточный атом углерода расположен между атомом азота, связанным с R, и атомом азота, связанным с К

R или R вЂ” оба являются водоро40 дами или вместе могут образовывать двухвалентный радикал фор2 с мулы -СН -CH„.--

L вЂ” заместитель, выбирае45 мый из группы, содержащей С, -С -алкил, замещенный С -C>-аларил-С -С -алкевЂ” нил, С -С6-циклоал50. кил, замещенный Сэ-Сб-циклоалкил, радикал общей формулы а.

1 4 28203

Ъ и радикал общей формуль1 в

R вЂ” водород или С --С -алкилкар5 (g

10 бонил;

R6 вЂ” водород или С -С6-алкил;

R7 вЂ” арил, радикал Rg - 0 или радикал Rg " S, В вЂ” двухвалентный радикал форму- лы -СБ, вЂ” или --0=-;

R вЂ” водород, арил, 2 „3-дигидро-1Н-инденил,, (2,3 -дигидро-1,4-бензоциоксин-2-ил)метил, (2Н-1-бензопиран-2-ил)метил, 20 или фенил, замещеннь|й С -С6алкенилОкси С1 С6 алкил карбониламино- или С(вЂ” С6вЂ”

-алкилфених карбонилгруппой, и в которой указанный замещенный

С, -С -пиклоалкил является С>-С, -цик3 6 лОалкилОм., замещенным Одним или дВумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы„состоящей из арила. арилокси или цианоРуппы 9 указанный замещенный С вЂ” С6 -алкил является С -С6-алкилом, замещенным заместителем, выбирае ьж из группы, состоящей из С -С6-циклоалкила, пиридинила, пиридинилокси-, арила, 35 бензоимидазолила., индолила, изоксазолила, необязательно замещенного фенилом, З-оксо-1,2,4-триазоло(4,5-а)пиридин-2-(ЗЯ)-ила. Радикала фор40 мулы АхУ- радикала формуи Р вЂ” 0 и радикала формулы

rge Y вЂ” ... О, S, NH, -C0NH, -CHCN, I

СНОБЫ иха4 10

R вЂ” водород, арил-С (-Сб-алкил, СЗ -Сб-циклоалкил, фенил, который замещен фенилом, или фенил, который замещен С -С,вЂ”

-алкилоксикарбонилом;

К(д ВодОРОд или С(С6 алкилр и в которой арилом является фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, причем каждый независимо выбирается из группы, состоящей из С, -Сб-алкила, С -С6-алкилокси-, галогена, трифторметила, циано-, С(-С6-алкилкарбонила, нитро-,, амино- и аминокарбонила, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров, о твЂ” л и ч а ю шийся тем, что пиперидин общей формулы

+ (2 tl ни АА, 1 2

1ф Я А л3 где R вЂ” R, A вЂ” АА, Z и пунктир имеют указанные значения, N-алкилируют соединением общей формулы где L имеет указанные значения, M вЂ” галоид или мезилатгруппа, в инертном растворителе, таком, как

>1-Дим етилфор мамиД, N, N-Диме тилаце т амиц, 4-метил-2-пентанон или ацетон в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла или триэтиламина, при необходимрсти в присутствии иодида щелочного металла при температуре от 60 С до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или фармацевтически приемлемой соли, или в виде стереоизомера.

1428203 основание

Т. пл. С

Изомер

С оеди0Н г

19 сян го

-с,н

21 сн с н сн

178,6

166, О

24 снэ н

0СН

25 сн

3-ОН

26 сн снз цис+ тра н с изо-Сэн

29 снэ зо

200,0

193,!

31 сн

4-с1

32 снэ

33 сн, 34

ОН сн, 8

lI R2

N- С-NH

1 1

4-сн н н снз н н

3-Снэ 0 Н

3-сl н

4-Он н

4-сн,о н

Та блица 1

191, 1

166,0

Масло

l 428203

Соеди- R ! нение

HBr

HBr Масло сн, 46 сн

Основание

ОСН

Основание

СНЗ

Осно- Масло ванне

HBr

ОН

СН, HBr

Н сн цис+ транс

HBr

ОСН, Н

Основание

Нвг

СН

Снз

НВг сн, 56

HBr

0Н

СН

Основание цис

ОН

Основание

Н Н

СН, Н н-С Н Н

С,Н,СН, Н снэ

Н изо-СН Н

СН3 Н

Та блица 2

Изомер соль/основани .Т.пл., OC

1428203

Таблица 3

1! !

Изо- !! Соль/основание мер

Соеди нение

Т. пл., ОС

S вЂ” 2HBr

СН=СН-СН=СН

260

СН=СН-СН=СН

0Н

S цис 2HBr Н О

S вЂ” 3НВг гсн-СН=СН

=СН-СН=CH

S вЂ” Основание

144

О вЂ” 2HBr

СН=СН-СН=СН

263

О вЂ” 2HBr. 1/2

Н О

СНЗ

СНСН-СН=СН

261,2

СН=СН-СН=СН

Основание

СН=СН-СН=СН

S вЂ” к

СН=СН-СН=СН S вЂ” хн

С4Н

S вЂ” Основание

СН3

СН=С-СН=CH !

СН3

74,3

79 с,н,сн, СН=СН-СН=СН

S вЂ” к

S цис (СООН)

Я вЂ” 2НС1 Н20

ОСН 3 СН3

СН=СН-СН=СН

СН

СН=СН-СН=СН

Основание

СН=СН-С=СН

ОН

СНЗ

$ вЂ” 2HBr изо-СЗН7

СН=СН-СН=СН

181

СН=СН-С=СН

ОСН

Основание

СН=СН-С=СН

С1

S цис к

1158

R н zл

АА

% Ч

А -А2-АЗ -А4 Е

268-300

286,9

130,3

191,7

160,0

206,4

266,4

1428203

Продолжение табл. 3

1 1

S " Основание

С= СН-СН=CH !

СН3

Снтс-СН=СН Б - 2HBr

ОН

СНЗ

2HCl Н О

237,8

S „

СН.

СН=С-СВг=сН

ОСНз основа -.. 137, 0

СН, 90

СН=--СН-СНСН

S цис " но.ва7-" Р

СН3

ОН

91 яблица4

Ar вЂ” Y вЂ” (СН ) вЂ” И

2 п и

Фырк-;."ские константы

4 5

108 4-Сь Н -Сь Н т.пл: 61,5-63 С

0 т кнп 30-147 С/

0,2 мм рт. ст.

109 2-СНз СО, 4F-Сь Н 0

110 4-СН ОСО-.сь Н 8

Cl т.кип. 110-112 С/

0,6 мм рт. ст.

112 4-С Н -Сь Н

О т.кип. -7750-154 С/ о

0,4 мм р .ст.

113 3-СНЗ 0-Cь Н

114 1-Нафталенил т,кип. 165-170 С/

0,6 мм рт. ст.

Соеди кение (Z}-2"бутендиоат (1:1) (Z}-2-бутендиоат (2:3) СН=С-СН=СН

) 5) 6 т.кип.

0,4 мм т.кип.

0,2 мм

7 8

157 С/ рт, ст.

128-134 С/ рт, ст.

1 4 28203

П о олжение табл. 4

j 4 ) 5 6

115 3-С1-Сд Н у

116 3 СН СО-Се Н4

Br т.пл, 108 С

4-F-С Н е 4

1!9

Br т,кип. 118-123 С/

Br 0,3 мм рт.ст.

120

1-Br-2 нафтале- 0

121

122

Т, блица соль

3 Н

123,2

Н О

СН Основание

C,Н

Н СНЗ О СН Основание 95, 1 сен5

126

СН 1, 5 НИ О

CCHHç

CНН Н О СН Основание 132

С,Н, Н СН S СН Основание 111 9

4-Cl C Н, (г с

117 3, 4, 5- (С1) -Се Н 0

1 i 8 2-NH СО„

4- -С,Н, 2, 6-- (Br)ã

4-СНЗ--(е 92 нил

3-F-С е- 4

12 3 3-F-- „., 124 4-СН СО-Се Н,, Соеди Ar нение т

Z А т. кип. 135-137 С/ о

0,7 мм рт. ст. о т,кип. 120 С/

0,55 мм рт. ст. т. кип. 78-80 С/

0,2 мм рт. ст. о т.кип. 120 С/

0,1-0,30 мм рт. ст, 65-170 C/

О, Г «и рт. ст, Р

Основание, Т.пл., С

1428203

Продолжение табл, 5

3 4 5 6 7 8 9

1 2

СН Основание 97,6

СН Основание 87,5

С Н, 4-Сl-Сб Н4 3

3-F-С Н 3 б

СН Основание 92,6

154,4

СН

С,Н, СН Основание 71, О

4-F-С Н

4-Cl-С Н б 4

142,7

174,5

СН

Сбнб.

СН Основание 90,0

СН Основание 96,4

4-СН -Сб Н4 3

4-Cl-c H4 4

4-F-С Н ь

СН Основание 88,4

4-Сl-С Н 2

2-Г-СбН4 3

Н Сн S

CH Основание 89,2

129, 3

СН Основание

СН Основ ание

4-СН> О-С Н4 3

4-СН -Сб Н4 3

4-изо-C ну-Сб Н43

79,3

200,2

СН А

СН

22 2,4- (С1) -Сб Н4 3

СН

4-Br-С Н4 б

4-СН О-С6 Н4 3

СН Основание

СН

1-Нафталенил 3

4-СН О-СбН4 3

4-СН -Сб НУ 2

4-С1 -СН,-с Н

Я б

СН Основание

СН

СН Основание

Н СН S

СН Основание

2-С1-Сб Н4

89,4

СН Основание

4-СН О-с Н4 4 б 4

Н СН S

Н Снз S

Н СН S

143,5

126,6

СН.5

4-F-СьН4

СН Основание

4-С Нб--Сб Н4 3

Н СН О

Н СН S

ССНН

СН3

ССНН3

Н СН S

СНЗ

Н СН О

Н СН, Н СН S

Н СН

Н СНЗ S

Н СН S

СН3

СНЗ

Н СН Б

180,4

179,3

167,2

146,5

154,9

156,0

172,3

155,5

106,8

111,4

1428203

Продолжение табл. 5

116,9

181,3

127,6

146,4

34 2,6 С12 С6Н3 3 Н

35, 3,4,5-С1з-сьн2 3 Н

СН З S СН Основание

СН S СН Ф

СНЗ S СН

СН g S СН Основание

СН О СН Основание

СН3 S CH .

СН S СН Основание

СН g В СН Основание

СН S СН

НЗ

6 Н

36 Сь Нь37 2-NH СО-4-F-С Н

4 Н

71,8

38 С,Н;

39 2,6-(снз) С Н 3 H

175,6

40 3-СН -С Н4 41 2-СНЗ-С Н4

42 4-Br-Сь Н4

86,3

3 Н

4 Н

5 Н

93,2

120,5

150,7

164,2

43 4-СН О-Сь Н4

44 2,4,5-Вг -С6Н2 3 Н

СНЗ О СН Основание

4 Н

45 4-Сна-Сьн4

85,4

46 2,4-С1 -Сьн4 3 Н

СН 3 О СН Основание 100, 9

4-Снз О-Сь Ну

4 Н

3 Н

5 Н

СН О СН Основание

СН О СН Основание сн s cH

СН $ СН Основание

СН S СН сн s сн

69,5

48 3-сн -сь н4

49 1-Нафталенил

83,3

176,5

50 2-Сн О-Сь Н4

77,4

128,8

144, 3

51 3-CH CO-C H4

3 Н

52 4-Сн СО-Сь Н4 4 Н

53 2-Br,4-СН>-Сь Н> 3 Н

CH> S СН Основание 116, 3

54 1-Br-2-нафталенил

55 С Hg

3 Н

4 Н

СН S СН

196, 1

Н S СН Основание 1! 5, 3

4-СН -C H) 3 Н Н S

3 Н Н S

4 Н Сн О

4 Н нс4 Н В

СН Основание 118 5

СН Основание 92,5

СН Основание 98,2

СН Основание 90, 1

СН +++ 158,5

57 3 F-СьH4

58 3-С1-С Н4

59 2-СН -С Н4

6 4

60 4-С1-С6Н4

1 2 ° 3 4 5 6 7 8 9

1 428203

1 1

) 9

3 4 5 6 7 8

СН ««99

СН Основание н-С Н 1

СН3

СН н-С Н

-С Н9 н-С9 н>

СН

СН %«. Ф

СН

СН Основание

3 Н

5 Н

91,6

СН Н О

СН 4Ф

71 3 CH0C Í

72 3-F-С Н

73 3-СН -С Н

74 4-СНЗ О-Сь Н,1

3 Н

133,0

104 4

3 СНз СНЗ S сн, сн3 s

СН

Основание цис-изомер

СН

79,5

Основание цис-изомер

СН

73,4

75 сн4 снз сн3 s

СН Основание

95,7 цис-изомер

N Основание

4 Н

N Основание

Н Основание

N Основание

164,3

144,9

148, 3 (Z) -2-Бутендиоат (1: 1), «,Ф (Z)-2-Бутендиоат (1:2), 9« Ф (Е)-2-Бутендиоат (1: 1) .

61 4-СН О-С Н.9

62 4-Вг-Сь Н4

63 4-СН3-СбНФ

64 СьН

65 4-F-С Н

6 бб З-F-сьН,1

67 2-CH -C. Н1

68 4- трет-С H

69 4-С1-Сь Н,1

70 4-СН CO-C Н

76 4-F-С Н

77 3-F CÔH

78 Сь Н

79 4-CQО-С Н,1

80 З-С1-сь Н 4

81 3-СН -С Н

3 6 1

83 3-F-C H)

84 3-С1-Сьн

4 Н

3 Н

4 Н

3 Н

5 Н

3 Н

4 Н

3 Н

4 Н

3 Н

4 Н н-C сн s

ССНН3

Снэ S сн, s

Снэ S

Н S

СНЗ сн, s сн s

11родолжение табл. 5

136,4

101,2

141 2

147,6

144,0 .

143,0

157,3

197,0

111,8

146,5

155,8

137,6

104, 2

110 7

163,9

1428203

Та блица 6!

АРО вЂ” (СН2) N N АМ2

I сн, Т. пл., С

Основание/ соль

А =А -А- =А

2 3

Аг

Соединение

3 СН=СН-С=СН

ОН

85 3-F-С Н

135,5

3 СН=СН-С-СН

ОН

86 3-СНЗ-Сб Н

Ос нов ание

2 (COGH)2

176,3

3 СН=С-СН=СН

87 3-F-С Н

212,2

3 СН=С-СНСН (ОН

88 3-СН -С Н

89,8

3 СН=СС1-СН СН

4 СН=СС1-СН=СН

Основание

84,7

Основание

4 СН=CC1-CH CH

94,5

Основание

3 СН=СС1-СН=СН

123,2

Основание.фГ (E)-2-Бутендиоат (2: 1) Г

Та блица 7

L NQ- N А, Основание/соль(Т

Соеди нение.пл., 93 н-Бутил

N Основание

170,5

157,9

N Основание

95 н-Бутил

96 н-Гексил

139,2

СН Основание.S

152

N Основание

89 3-СН -С Н

90 С6Н 91 4-СН О-С Н .

92 3-Г-С Н

Основание 151,8! 428203

Продолжение табл.7

273,6 (разл. ) Ы NC1

СН3 н-Бутил

130,5

144,6

54,8

113, 1

247,2

230,9

192,8

СН 2НВг

147,6

141,5

СНЗ

СН

89,2

171,1

130,4

98 с н (сн ) 2

99 (СН2)I

100 н-Гексил

101 4-СН О-С Н {СН )вЂ”

102 С Н СН СН-СН

103 н-Бутил

105 4- СНЗО-С Н - (Сн )

106 н- Ге к сил

107 . С Н снтсн-CHg108 С н -(CHg) - .

109 н Ундецил

110 С Н СНг-О-(Сн ) вЂ”

111 СьйБ.СН(осн5)

H0 {CHg)g

113 (4-Р-С н ) -СН-О-(СН )

114 4-Р-С Н -SÎ -(СН ) ь4 г g (Z) -2-Бутендиоат (1: 1) 3

СН3

СНЭ О

GH3 сн s сн s

СНЗ сн s

СН Основание

СН 2HBr

СН Основание

СН 2HNO

СН Основание

СН (СООН)

СН Основание

123,4

152,5

163,5

135,2 t50,3

1 428203

Таблица 8

S R

Т.пл., С

Основание/ соль

Соединение

3 4.124

2 н

2 0Н сн140, 1

125

С,Н,Н S

Основание-(цис-изомер) 126

Основание

127

НС1

Основание

128

2,3-Дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил 1

129

154,7

158,0

Н S

Основание

130

131

87,5

Основание

132

173,4

101,3

133

Основание

1Н-БензимидазолвЂ” 1-ил 3

t34

4-F-С6Н1-CH(CN)- 3 носн -сн(он)z

СН3 S (СООН) 1.35

Н сн s

136

2НС1 Н 0

137

С Н6=ИН

Н (С Н-) СН-О 2

Сьн СН (СН 3) -О 2

Н . СНЗ S (СООН) ° 1/2Н О 190,4

138

139

165,0

165,3

СН3 S снз

140

10 Н

5-Фенил-3-изоксазолил

141

Н СН3 S

2 Н . СН S

183,0

175 0

142

НО2, З-Дигидро-1, 4-бензодиоксин-2-ил

4-г-с н -sь

4-F-С Н -S6

4-F-С Н -Sб

С Н -СН=СНь к

Н S Основание

Н СНЭ S

Н Н S

СНЭ S

СН О

ССНН3

СНэ S

СНЭ $3НС1 -2Н О

123,6

232,6

116,8

168, 7

190, 1

218,4

204,7

1428203

Продолжение табл.8

143

180,5

Н СН

4-P-C@Hq CH (ОН)вЂ”,1 44

145,5

199,6

С Н -СнтСН

6 5

145

T. пл,, С

Основание/ соль

Соеди нение

97,7

СН $ Основание

СН О Основание

СН S Основание

СН3

СН3 $ Основание

ФФ (Е)-2-Бутендиоат (1:1) (Е)-2-Бутендиоат (1:2) 146 4-F-С6Н4

147 4-P-С((Н4

148 2-Нафталенил

149 2,6-Вг,4-СНэ-С Н(150 4-С Н -С Н q

151 4-NO -С Н4

152 2-Нафталенил

153 З-CF,-С,Н

154 3-СН О-С6 Н4 !

55 2-. F-С Н

156 4-С Н.-C Н4

157 3-СН30-С Н4

2,5-C1 C683

159 2-СНЗСО-4-Р-С6Н3

160 3 F-С Н

6 4

3 Н СН3 S

1 Н СЯН5 $ (СООН) СН3 S

СН s

3 сн3 s

СНЗ снз s

3 сн s сн s

Таблица 9

113,1

113,7

169,7

163, I

138,9

193,9

149,4

125,8 1 65,8 1 76,6

157,3

171,7

144,7

186,7

1428203

Продолжение табл.9.

161

Н S

Основание

4-F-с н б

162

S Основание

163

4-С1-С, Н,1 н

S Основание

4-С1-С, Н

164

4-CH@0 С Hq

4-F-с н б

166 (C00H)R

167

3-F-с,н, Та блица 10 о

Т. пл., С

Основание/ соль

S Z °

Соединение

161,4

12 S

t82

183

3 S

184

2 О

185

186

НО

S 2,5 (СООН)

187

С Н -NHб 5

2 0

188

152,6

2 О

189 с н -инб

190

2 $

168,6 (Е)-2-Бутендиоат (1:1)

Ф 1 +: (Е)-2-Бутендиоат (1:1) 3-Оксо-1,2,4-триазолоL4,5-а1пиридин»2-ил

4-F-сбн сн(си)(с,н ), сн-о2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил

2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил ф (Z) -2-Бутендиоат (t: 1) с2нк $ с н $ сдн,- s

3 1,5(соон) 125,8

149,8

t36,5

125,1

163,9

155,9

185,0

139,5

175,3

172,6

177,1

182, t

1428203

Основание/ соль

R(T. пл., ОС

СНЗ

178,1 с,н сн я

3-F-с н б

201

202

4-F-С НвЂ” б

Соеди- Аг не ние

191 3-С1-С НвЂ” б

192 4-СН -С НвЂ”

3 б ! 93 2-F-С Н4б

1 94 3, 5-.C1 -C Н З

195 3-F-Сбн 196 3-F-Сб Н вЂ”

197 3-F-С НвЂ”

198 Сбнб=

199 4-СН -С НвЂ”

3 б 4 200 4-С1-С Н

203 4-NO -С Н4вЂ”

2 б (Z)-2-бутендиоат (1: 1)

++ (Е) -2-бутендиоат (1: 1) 3

СН3

СН3 О

СН3

СН3 О

С Н СН S

С Н.СН S

3 C H CH В

С Нб-СН2 S

4 CHз

Таблица .11

177,7

165, 1

208,0

180,6

143,8

158,8

129,9

198,4

149,5

145,1

153,6

169,7

1428203

Таблица 12

11 (СН2)ь NQ Хс 1! 2

1 4 А

Â1 Ф

Основание/ Т,пл., соль ОС

Ая А, Соединение

2НС1 х х0,5 Н О

3-Оксо-1,2,4-три- 3 азоло-Е4, 3-aj пиридин-2-ил

Циклогексилоксил 3

206

235,5

207 160,2

145,0

212, 1

4-F-С Н -СНСН ь 4

208

3, 4-Ди гидро-2-Н-1-бензопиран-2-ил (соон) 209

210

3,4-Дигидро-2Н-!- 1

-бензопиран-2-ил

Основание 129, 8

211

177,8

165,4

139,5

177,3

С Н -СН=СНб 5

С Н -СН-..CHб

2-Пиридинил$ СН=СН-Снтсн

1 н-С Н S СН=СН-СН=СН

Э 7

2t2

213

2 СН

1 снз

S СН=CH-СН=СН

214

С Н -СН=СНб 5

S СН=С-СН=СН

I сн, S СН-СН-CH-СН

3-Фенил-5изоксазолил

215

178,8

2 Снз

150,3

165,2

174,6

201,7 (СООН) CH=CH-СН=СН

4 сн s

9 СН S

СН=СН-СН=СН

1 СН S

СН=СН-CF=CH

212,6

1 СН CHg S СН-.СН-СНСН (сн )сн s

СНСН-СН=СН !

170,5

130,0

189,8

213,5

1 СНЗ S СН=СС1-СНОН Основание

СНз S СН=СН-СС1=СН

1 СН $ СС1=СН-СН=СН

+ (Z)-2-бутендиоат (1:i) ф+ (Z) -2-бутендиоат (1: 2)

+Ъ+ (F ) -2-бутендиоат (1: 1) 216 4-F-С НвЂ”

217 Н

218 С Н -СН СН б

219 С Н -CH CH

Ь 5

220 С Н -СН=СН ь

221 С Нб--СН=СН

222 С Н -СН=СН

223 С Нб=сн СН б

224 С Нб--СН СН б

СН S N-CH-СН=СН

СН3 $ СН СН СНСН

СН S СН=СН-СН=СН

CH О СН=СН-CH-ÑÍ

СН5 S СН СН-СН=СН

1428203 со ю л Il

Я) е

Ю - О о (1 а О л

ЧР т л л л л л ч вЂ” сч л

Ch ° о о а и л

Ю Ch л -Ф лж

Ф + ж

О!

«+ Щ о Ф

Ж О

Ю и

1 ! ! !

l 1 1

1 1

I I

М»

) И

<4 1

1 I . 1 и х х х

1! v о х х

v « u

Рч 1 Х I

u v-o uâ€”

1! II (1 х

o o оэ х о

ll х о о х

v-u

1 т1 х х

o u v,р, сс, м в х х и м х

o v х х ю х х о v

I 1

Ю с о х

Ю ю Ъ о о

Х Ь о 1 х

1 I о 1 сч -- o сч х Q о чх с, о

Х I o о

1 1 о м о

1 х ф

Х 1 О

v о

1 м сч 3 х о

1. м

Ф 1

6! о х л о r oo cn сч сч сч сч сч сч сч сч сч сч сч сч сч м сч м м сч а о м с1 м сч сч сч с1!

-1

Ol а

J 5u ю ,I

1 ,1 1 с6 А

oo o

1 Р, со

1 вЂ” - х

o v u o

Il 1(ll 1! х

v v o o

I I I х о

1 х о

l х о

I х о х о

1 х о

I м х х

1! !! х

u o

1 1.(т 1т

o u!

I х х

o o х

II х

1 о ф о

1428203

00 л

Р ) сч

СО л Сц л

Ch с 1. о а

О1 л сч с сц л л л л

СО О с((О0 О о л л л л л

CO (° СО

CO - и

% ч (! ч л о и о

Г 1

1,1

00 I

) l 1 х и

v х х о

v х х о о !!,(1 и х о

o u х х о х и (! и (1 1-i (I х v x

o o o ! 1 х х х

o o o

1l (1 11 х х х

o o v х

o o (!

Ф-4, х

o, o

v х х o

v . !! (l л и

o o х х х

o o!! 1(tt х х х

u v v

1 1 1 х

v o o (! х х х

v v o

И И л х сс

v о сс(сс> <с х х х х

o v o u к б ( х х

o u х и х х

o v o с с с х х х х х х х х х х х

M W с Ъ с Ъ W M w с") с 1

1! !

Ъ о х

1 а

v Ф» х 1(с(х и и с

cT) сс ) х

o o

I 1

< 1 х Фх и о I о

1 Х о

I 1

Ф м» х х Ф о

o u 1

1 4 о

I 1 I сс (1 сч

I I

1 1

1 I

I - I с0 cr O

Р1 M -б с(сч (oo о О

% л л с (с 3

CV CV с ) Щ О

3 сч сч cv сч,:! о л с((I ,(- вЂ” х о х

1 Х

u-u (! х о х и

1 с

Фс) х и

Ф л л х х ю . лЪ

v v

1 1 о о

0) сс( ж ж х

I о

0) х х

1 о

g) ж о о

1 (( о

Х I и (*.

I I б с" 1 х о сс)

I о

2 х и х о

v-- o

1 х о (1 х и х

o o (t х х

u o

I х х

o o (I (1 х х

v o и

t о х и ч> I о с1

tI и

1 х о (I х и х ио

1 х о

1 с 1

1428203

С0 (Ч CO л « О л- О м

° вЂ” (Ч 4Ч О м <ч л л

° Î л О1 м

СЧ СЧ СЧ л л л

° вЂ” м

N (V

Оi л л

e O СЧ

00 л л

4- М

К) сО л

<Ч

C) а !

„"

ttj

I- r

Х О с 4

1 (О Ч

Х сЧ к к

И О

Х с4 (Ч к

4 4 Л

v o o

Х Х

« 4 3 4

СЧ

I 1 I .1

1 1

Х Х О

v o

Il !!

Р» 1*ч 0

0 0 0

I 1 1

Х Х Х

О 0 О

1 11

Рч

v v

, I

Д Х

«(,

U U

Х!! о

1 О

Х I

1! U

U О

Х Х Х

1 1 1

Х Х Х

U О 0

Х Х Х

O О О

Ir II I t

Х Х

U 0 .0 ! 1 1

Х Х Х

О О

lt 1! 1(Х Х Х

О О И

О О Y)

Х Х

U О л ъ щ

Х Х

ГГ1

0 Х! 1

I 1.

1 I

Ь !

1 I

1 ЧХ„О

О (о

О .- 1

Х (р Х

О о

I O

О 1 Ч )

Х Х

О О

1 I

Ф м

О л ) Х

-1O+

1 и г> т-(О U

I м м

Х о

U o

1 Х (и О

1 1 и

l 1

1) Х

1 (ь

Х О э I

O 4

Х !и ь I о м

I (т м

Ф О л о

СЧ СЧ м - о.(о

М:> О О О (4 СЧ СЧ

C) Г! (Г1

<Ч м а л

СЧ СЧ

@1 I

Ж 1

61 О I (1 1 о!

О!

Х! I

I 1

1 вЂ” вЂ” 1 сО 1

1 1

1 I

1 1!

1 и

Х и

1 !1

I вЂ” -4

I 1

1 а ж

1 вЂ” вЂ” 4

1 1

I I 1 1 1 I I !

nfl О О О О О О О Q

Х Х Х Х Х Х Х

1428203

« (Ch л л

СО О а (ф «(1

Ф 1«l о о ж ж

v u с с ( о

О(1 (1

-1

I (I

1 х х

o o ! (!( х х

o o

I I х

u o

gl 1(u u х

o u ! (I( х х

o o

I х

o u

II !( х

v o ( г

I ( (! (х х х х с с х х с с х ч о

v л ( х л

u o

«»(-Ф о

1 (т

«» ) «» х о

» л «о л л ф1 «Г л о

Э Ф

L ж (d ««1

Р((Ц о о

Ж Ж

U О с с а а а . и

I х х 5 С 1 -; M аэ о о а о (л

СМ СЧ CV СЧ

cd а у

° е Ц о

ЪГ л «»

° °

Е»»- »

«(( о

Ж ЕД «((C Ж

& tf Е &

° » Ж С6

meoo ! & Ж Ж

««(ф

M 1г(Е Е»

«Т) «И« »!"4К щ.

»(E *

1428203

Таблица.14

II Й

Основание/ Т.пл. С, соль

Со"

А1А -А А

Rg Z ние

2НС1 ° 1/2 Н О 283 1

S СН СН-СН.=СН

В МСН-СН СН

Основание

2НС1

S N--CH-СН=СН

СН

О СН=СН-СН=СН

301 Циклогексил Н

СНЗ

Основание

132,1

О СН=CH-СН=СН

Основание

0 СН=СН-СН=СН зоз с,н;

3О4 СН

О СН=СН-СН=СН

S СН=СН-СН=СН

2НС1

S СН=СН-СН СН

S СН=СН-СН=СН

2НС1

276,2

280,8 (разл.) 2НС1 2Н20

2Н О

О СН=СН-СН=СН

300

2НС1 Н 0

О СН-"-СН-СН=СН

309 Циклогексил СН

2НС1

Б СН=СН-СН=СН

S СН=СН-СН=СН

Основание

S СН=-СН-СН=СН

184,9

О СН=СН-СН=СН

298 СН

299 СН зоо сн

305 изо-Go H @ CH>

306 Циклогексил СНо

307 Циклопентил СН

308 Циклопентил СНq

310 Циклопро" пилме тип CH

311 Циклопентил Н

312 Циклопентил С Н

313 Циклопентил н-С Н S СН==СН-СН=СН

314 Циклопентил С Н СН S СН=СН"СН=СН

315 Циклопро-.. пилметил СН (Z)-2-Бутендиоат (1:1) (К)-2-Бутендиоат (l:1) 2НВг Н О

2НЯО

2НС1 Н О

170,6

266,5

137,4

240,9

142,9

265,9

278,8

268,8

236,4

172,7

145, 1

181,6

202,1

1428203

ОН

Al -О-СН2-СН-СН2 Ы, Х-

Т.., C

Основание/соль

Соединение

321 С Н

322 " CsHs

323 4-F-С Н ь

О Основание

СН О HBr

НС1

СН О НС1

СНЗ О НС1

СН3 О 2НС1

СН

180 9-182,8

S (СООН)

О (СООН}

СН

339 2-СМ-Сбн4

Снд

340 2-CN-С Н4

341 3-С1-С. Н4

СН3

S Основание сн3 о

324 4-С1-С Н4 б

325 2-С Н -О-С Н4

326 2-Пропенилоксифенил г

327 4-СН -CONH-С Н

328 4-CH CONH-С Н

329 1-Нафталенил

330 2-Пропенилоксифенил

331 4-С1-С Н б

332 1-Нафталенил

333 2-Ацетилфенил

334 2-Ацетилфенил

335 2-CgH О вЂ” С Н5336 2-С1-Сь Н4

337 2-С1-Сб Н

338 Сб Нб342 2, 4-С1 -Сб H с

CH> S 2НС1

СНЗ Б (СООН)

Снд S (СООН) 2НС1

СН О (СООН)

СН у О (СООН) g

СН 5 (СООН)8 (СООН) 2 Н О

СНЗ 8 (СООН)Z 1/2 Н„

СН3 О (C00H) 1/2H g

СН3 S Ф

Таблица 15

119,8

231,6

233,5

237,5

203,3

144,6

236,0

169,6-182,2

198, 1-199, 9

120,3-129,5

206,0-225,6

232,1-233,1

203,2-203,6

222,8-223,1

112,9-118,6

i 72,6-182, 1

166, 0-169,6

173,9-175,6

150,5

129,0

187,7

1428203

3 4

167,8

220,9

СН

95,9

Основание

СН S снз s

СН Э

СН S

167,0

192,9

131, 7

Основание

348

174, 2

349

Основание

350

Основание

351

3-СН О-С Н

352 (СООН) 353

2-С1-С Н б

4-С1-С Н б

354

355

4-F-С Н

356

4-Cl-С Н б

357

205,7

СН S

Основание

115,5

100,4

108, 7

169,5

Основание

98,9

Основание

161,8

101, 7

169,8

122, 1

Основание

1 2

343 2,4-С1 -сб Н

344 3-CF> Сб Н

345 2, 3-Ли гидро-1Н-индек-5-ил

346 2- Вг-С6 !!q

347 6- Br-2-нафталенил

4-С1-3,5-(СНз 2

Сб Н

4- (4-Метилбензол)фенил

2,4,6-(С!2)3 Сбнг

2,6-(СН ) -Сбн

2-н С Н -СО-С Н

3 7 6

358 4-F-С Н б

359 4- С1, 2-СНЗ

СЬНЗ

360 2-F-Сб Н

361 2-СН -СО,4-Г-Сб Н

362 4-F-Сб Н

363 4-СН СО- Сбн! . 364 4-F-С Н

6 ф

365 4-Г-С Н б

366 4-Cl- С- . Н д

367 4-CN-С Н4

СН S 2НС1

СНЗ S Основание

СНЭ S сн s

СНЗ S сн s

СНЗ

S Основание

Н S Основание

С Н S Основание

СН S

СН9

СНЗ сн s

СН3 S изо-СЗН 7 S

СН изо-СЗН S

СН S

Продолжение табл. I 5 (6

126,4

146,8

118,5

159,0

123,7

164,8

162,8

103, !

79! 428203

3 4

Продолжение табл. 15

СН3 . S 2HC l

CH3 S Основание

О 2НС1

О 2HCi

373 3,4,5-(CH30), -С,Н

СН3

176,9

129,6

145,2

374 4-СН О-С Н4

375 3,5-(СНБО)я С Н>

СН S Основание

СН

181,7

СН S

+ (Z) -2-Буте ндиоат (1: 1 ), + + (Z) -2- Буте ндно а т (1: 2);

+++(E) -2-Бутендиоат (2: 1) .

Та блица 16

Д -О-СН -С-Сн -М N " 1- 4

2 2 я N ФАЗ

Ас, о

Т. пл., С

R(Соеди нение

J 7.......!

377 С H

СН СН-СН-СН=СН

3 цис

163,6

СН,0

378 4-F-С Н

СН3 CH CF CHCH

СН3 СН=СР-СН=СН сн сн=сн-сн сн

Основание

СН,О

СН3 СН=СН-СН=СН

СН,. СНСН-СНСН

9 сн сн сн-сгсн

СН СС1=СН-СН СН

Основание

368 Сб Н 369 4-F -С6 Н,!

370 4-NO -С Н

371 4-F-С Н

372 4-С1-С, Н1

376 1,3-Бензодиоксол-5-ил

379 С Н 380 4-F-С Н,!

381 4-F-Сб Н

382 С, Н 383 4-F-С Н1 б

384 4-F-С Н б

А -А -А =А4 цис- Основание/ транс соль

135,6

209,4

140, 1

227,9

213,2

101,5

130, 6

178,9 !

50,0

165,!

118, 1

154,0

1 4 28203

1 ГТ

3 4

Н СН СН=СН-СС1-СН

Основание

144,6

168,2

Н Н N=- СН- СН=СН

Н сн сн-сс1-сн сн

177,4

Основание

Н СН3 СН СС1 СН СН

Основание

172,7

СН3 Сн» Сн С СН

ОСН э

176, 1

390 Сбн 391 С Н СН СС 1=СН- СН СН

СН СН=СН-СС1=СН

СН3 И «СН СН СН

СН И=СН-ИН=СН

392 4-F-С Н

6 4

Основание

393 З-С1-С Н б Ф

Основание (Z)-2-Бутендиоат (1:1), (E)-2-Бутендиоат (1: 1), Таблица 17

Соединения

Соль/основание

ЕД мг/кг

Т.,пл., ос

2НС1 H„О 197,6 Более 40

Н Н-Си -С Н б 5

Извест- Сбн --О-(СН2)2вЂ” ные

Н N-СН -Сбн - Основание 210,2 Более 40

208,8 Более 40

2НС1 х х1/2 Н О

С 6 Н -О- (СН2 ) Н =N-СН -С НОснование 146,6 Более 40

Основание 174,6 Более 40

С Н вЂ”.О-СН -СН(ОН)-СНвЂ” б S" 2 2

Н N-CH -С Н,2. 6

Н N-CH-С Н -4-F б 4

2-СН -С Н -О-СН -СН-СН

3 64 2 1 2.

ОН

"Редла- С Н -СН=СН-СНвЂ” гаемы

Н Н» СН2 СН3 гаемые

320 4-Р-С Н -О-СН -СНОН-СН СН S е 2 2

2HN0 2Н О 136 Более 40

Основание 168,4- 1,8

178,8

385 4-F-С Н в 1

386 4-F-С Н

387 С Н 388 4-Р-С Н

389 4-Р-СЬН

174,8

171,1

103,6

119, 9

) 428203

5 ь 7

Н О

С Н -СНСН-СНвЂ” б 5 й

107

2-СН О-С Н -О-(СН ) вЂ” СН S

9 6 г

1 /2 Навоз 126 20

С Н -О-(СН )ьб 23

Составитель В.Волкова

Техред М.Дидык Корректор С. Шекмар

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 5978

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 а

188 СН2 вЂ” СН - СН О

Продолжение табл ° 17

1 3

Основание 141,5 2,5

Основание 77,4 2 5 ()-2-бу- 182, 1 5 тендиоат (1: 1)

Способ получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-1,2-ти- aзoлa формулы M-Y, где М - соединение формулы r -SOax кл кл iJkpX N Угде кил формулы -OHjCHjCOOF, R - атом водорода или низший али фрагмент Х Т означает группу qx которые обладают фармакологическими свойствами

5н-5-оксоимидазо(2,1-в)-1,3-бензотиазины и способ их получения // 1414849

Способ получения транс-(+)-рацемата, или транс(-) или транс(+)-энантиомерапроизводных хинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддативных солей // 1414318

Способ получения карбапенемов // 1395142

Изобретение относится к способу получения карбапенемов формулы ОН Щг + .СН

Способ получения производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5, 4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей // 1364240

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5 4-с)-придинов общей формулы (I) .(CH)-№ {-CHa , где К R.R,jN-(CH2)n-; (Х)-ШЕз ; п О или 1; R HRj- каждый независиили CHj, либо , К;,-группа: Rj-NH-CH NRт, где каждый из радикалов Rfc и RT Н, или циклогексильная ; группа: X 0 ;; S ; NR ( ; R С, алкил; Сз-С- -циклоалкил, фенил, бензил или паратолуолсульфонил, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих антиязвенное, антисекреторное и антигистаминное действие